Testosteron, Fasgwlaidd Wrethrol, A Chlefyd Rheilffyrdd Wrethral: Adolygiad

Haniaethol

Mae clefyd caethiwed wrethrol yn un o'r patholegau wrolegol hynaf a ddisgrifir ac mae urethroplasti yn gysylltiedig â chyfraddau llwyddiant uchel. Credir bod llawer o gyfyngiadau wrethrol yn deillio o anaf iatrogenig neu therapi ymbelydredd a all greu sarhad isgemig i'r wrethra. Mewn gwledydd datblygedig, mae'r rhan fwyaf o gyfyngiadau wrethrol yn idiopathig; felly, mae llawer yn anhysbys o hyd am etioleg a phathogenesis y clefyd hwn. Mae'n hysbys bod testosterone yn cyfryngu vasculogenesis trwy ffactorau twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) a ffactorau hypocsia-anwythol-1 (HIF{{{}}) ) mewn organau amrywiol.

Cliciwch i cistanche herba ar gyfer clefyd yr arennau

Yn ddiweddar, dangoswyd bod testosteron yn cyfryngu vasculogenesis urethral. Wrth osod diffyg testosteron, gall ychwanegiad androgen wella fasgwlaidd wrethrol. Ymhellach, mae'n ymddangos bod nifer fawr o achosion o ddiffyg testosteron mewn dynion â chyfyngiadau wrethrol. Er gwaethaf llawer o ddatblygiadau yn ein dealltwriaeth o gysylltiad testosterone â'r wrethra dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf, mae llawer i'w ddysgu o hyd am fecanwaith testosteron ar etioleg caethiwed wrethrol ac a yw diffyg testosterone ac ychwanegiad yn effeithio ar ganlyniadau adlunio wrethra.

1 Rhagymadrodd

Disgrifiwyd clefyd caethiwed wrethrol mor gynnar â'r chweched ganrif CC yn India hynafol a chafodd ei drin ag ymlediad o gathetr cyrs bryd hynny [1] . Er ei fod yn un o'r patholegau hynaf a ddisgrifir mewn wroleg a meddygaeth, nid yw nifer sylweddol o gleifion yn deall yr etioleg yn dda o hyd. Yr etiolegau mwyaf cyffredin ar gyfer cyfyngau wrethrol blaenorol yw clefyd iatrogenig, heintus, trawmatig a sglerosis cen (LS) (a elwid gynt yn balanitis xerotica obliterans). Mewn gwledydd datblygedig, mae etioleg idiopathig neu anhysbys yn cyfrif am 34 y cant -41 y cant o'r cyfyngiadau wrethrol blaenorol [2-5].

Gall rhai cyfyngiadau idiopathig fod yn ganlyniad i drawma perinaidd nas cydnabyddir; fodd bynnag, mae llawer yn parhau i fod yn ddiffygiol o ran dealltwriaeth am etioleg llawer o gyfyngiadau. Mae cyfyngiadau iatrogenaidd yn nodweddiadol o ganlyniad i offeryniaeth / cathetreiddio trawswrethrol, llawdriniaeth hypospadias, neu driniaeth canser y prostad. Mae'r sarhad hwn fel arfer yn arwain at anaf isgemig i'r wrethra sy'n arwain at ffurfio caethiwed. Mae angiogenesis yn cyfryngu iachau clwyfau yn dilyn sarhad isgemig. Mae modelau lluosog wedi dangos rôl androgenau wrth reoleiddio angiogenesis a achosir gan isgemia [6,7]. Dangoswyd bod androgenau'n modiwleiddio angiogenesis trwy lwybrau ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) a ffactor anwythol hypocsia-1 (HIF-1) [7].

Mewn modelau anifeiliaid, mae diffyg testosteron (TD) yn amharu ar fynegiant cytocin a chartref y bôn-gelloedd sy'n cymell neofasgwlaiddiad o fewn meinwe cardiaidd yn dilyn difrod isgemig oherwydd cnawdnychiant myocardaidd [8]. Ymhellach, awgrymwyd y gallai amnewid testosterone adfer neovascularization mewn llygod TD [8]. Mae hormonau rhyw wedi cael eu hystyried ers amser maith yn y pathogenesis a thrin anhwylderau wrethrol, sef hypospadias. Dangoswyd bod dod i gysylltiad ag estrogens yn arwain at ddatblygiad wrethrol a arestiwyd.

Fel arall, arweiniodd amlygiad testosterone i lygod gwrywaidd mewn utero at feinwe sbyngiosis peri-wrethrol mwy cadarn [9]. Defnyddiwyd ysgogiad androgen cyn llawdriniaeth hypospadias gyntaf yn 1971 [10]. Mae gan testosterone cyn-llawdriniaethol nifer o fanteision damcaniaethol gan gynnwys mwy o faint penile a chwarennol yn ogystal â chynnydd mewn fasgwlarity preputial [11–15]. Yn ddamcaniaethol, byddai gwell ansawdd meinwe a fasgwlaidd yn arwain at wella clwyfau a chanlyniadau gwell.

Mae canlyniadau ysgogiad hormonaidd ar ganlyniadau hypospadias yn gwrthdaro [16,17] ac mae'r defnydd o testosteron cyn llawdriniaeth yn parhau i fod yn ddadleuol. Wrth i ddealltwriaeth o rôl testosteron mewn datblygiad wrethrol ac angiogenesis dyfu, mae wedi ysgogi diddordeb y tu hwnt i hypospadias ac i batholegau wrethrol eraill gan gynnwys clefyd caethiwed wrethrol.

Amcanion yr adolygiad hwn yw trafod rolau (1) testosterone mewn fasgwlaidd wrethrol, (2) TD a chlefyd caethiwed wrethrol, (3) ychwanegiad testosteron ar fasgwlaidd wrethrol, a (4) cyfeiriadau testosteron a chlefyd caethiwed yn y dyfodol.

2. Testosterone ac AUS Erydiad Urethral

Dros y blynyddoedd diwethaf bu diddordeb cynyddol mewn testosteron a phatholegau wrethrol oedolion. Roedd y gyfres gyntaf a sbardunodd y diddordeb hwn yn gwerthuso testosteron ac erydiad wrethrol yn dilyn lleoliad sffincter wrinol artiffisial (AUS) [18]. Roedd yr awduron wedi sylwi ar gynnydd mewn erydiadau AUS mewn dynion â TD. Yn y papur hwn, mae Hofer et al. [18] gwerthuso lefelau testosteron serwm mewn 53 o gleifion yn olynol a gyflwynodd ar gyfer dilyniant ar ôl lleoliad AUS.

Roeddent yn diffinio TD fel<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

Fe wnaethant nodi 161 o ddynion a gafodd AUS ac a oedd â lefel testosteron serwm amlawdriniaethol. Roedd lefelau testosteron serwm isel yn fwy cyffredin yn y cleifion hynny a gafodd erydiad wrethrol. Roedd dynion â TD yn fwy tebygol o gael erydiad wrethrol (NEU 2.519, t=0.021). Unwaith eto, ar eu dadansoddiad aml-amrywedd, TD oedd yr unig ffactor sy'n gysylltiedig ag erydiad wrethrol [19].

Mae therapi ymbelydredd pelfig blaenorol, llawdriniaeth AUS, ac adluniad wrethrol blaenorol yn ffactorau risg hysbys ar gyfer erydiad wrethrol AUS [20-22], ac mae pob un yn effeithio ar fasgwlaidd periwrethrol. Mae therapi ymbelydredd yn creu endarteritis obterative, ac mae dyraniad wrethra blaenorol yn gosod yr wrethra mewn perygl o ddadfasgwlareiddio rhannol ac atroffi [18]. Mae'n ymddangos bod perygl i fasgwlaidd wrethrol yn achosi risg o atroffi is-gyff wrethrol ac erydiad.

Gan ei bod yn hysbys bod testosteron yn cyfryngu angiogenesis, ysgogodd y gwaith hwn ymchwiliadau pellach ynghylch effaith testosteron ar fasgwlaidd wrethrol [18].

3. Testosterone a Wrethral Vascularity

Yn dilyn canfyddiadau Hofer et al. [18] yn 2016, archwiliodd yr un grŵp fasgwlaredd wedi'i gyfryngu gan androgen mewn dynion â lefelau testosteron serwm arferol ac isel. Roeddent yn cymharu mynegiant derbynnydd androgen (AR), ei darged i lawr yr afon y derbynnydd angiopoietin-1 (TIE-2), a'r fasgwlaidd cyffredinol neu'r cyfrif llestr ym meinwe caethiwed wrethrol dynion a gafodd urethroplasti. Roedd y garfan yn cynnwys 11 o ddynion a gafodd lefel testosteron serwm o fewn 2 flynedd i urethroplasti.

Canfuwyd mynegiant gostyngol o AR (maes pŵer uchel 1.11 y cant [HPF] yn erbyn 1.62, p=0.016), TIE-2 (1.84 y cant HPF yn erbyn 3.08, p=0.006) , a chyfrif cwch cyffredinol (44.47 llestr/HPF yn erbyn 98.33, p=0.004) mewn dynion â testosteron serwm llai na 280 ng/dL. Fe wnaethant hefyd nodi cydberthynas anarwyddocaol rhwng cyfrif llestr a serwm testosterone [23].

Roedd yr astudiaeth hon yn cynnwys carfan ddethol iawn o gleifion. Yn ystod cyfnod yr astudiaeth, cafodd tua 1200 o gleifion urethroplasti yn y sefydliad hwn, ond dim ond 11 oedd yn bodloni'r meini prawf cynhwysiant o gael lefel testosteron serwm amlawdriniaethol sy'n sicr yn cyflwyno rhywfaint o duedd dethol. Er gwaethaf cyfyngiadau'r erthygl hon, mae'r awduron yn awgrymu model mecanistig o destosteron serwm isel ar vasculogenesis wrethrol a spongiosum gostyngol a reoleiddir trwy'r derbynyddion AR a TIE-2 [23].

Mae vasculogenesis wedi’i gyfryngu gan AR yn gymhleth ac mae’n debygol y bydd ffactorau ychwanegol yn gysylltiedig â’r broses hon o fewn y meinwe wrethrol ac periurethral fel VEGF neu HIF1; fodd bynnag, nid oes unrhyw bapurau hyd yma wedi archwilio rôl y mecanwaith hwn. Lefi et al. [24] archwilio marcwyr patholegol ym meinwe caethiwed wrethrol cleifion LS a chleifion nad ydynt yn LS.

Amcan yr awduron oedd gwerthuso pathoffisioleg caethion LS trwy ddadansoddi mynegiant protein yn ymwneud â llid, tarfu ar gylchred celloedd, straen ocsideiddiol, statws derbynnydd hormonau, a haint. Rhaid cyfaddef, nid nod y papur hwn oedd archwilio effeithiau penodol i androgen ar gyfyngiad wrethrol. Archwiliwyd meinwe o 81 o gyfyngiad wrethrol a chanfod colled AR mewn 43 y cant o'r holl gyfyngiadau.

Nid oedd unrhyw wahaniaeth rhwng cyfyngiadau LS a chyfyngiadau nad ydynt yn rhai LS. Yn ddiddorol, canfuwyd hefyd fod bron i ddwy ran o dair o gyfyngiadau yn mynegi lefelau uchel o VEGF [24]. Ni asesodd y gyfres hon y lefelau testosteron serwm ac felly ni ellir dod i gasgliadau ynghylch effaith testosteron serwm ar AR a VEGF o'r gyfres hon. Fodd bynnag, mae’r canlyniadau’n ddiddorol ac yn ychwanegu at waith Hofer et al. [23] yn dangos newidiadau yn y mynegiant o'r AR mewn clefyd caethiwed wrethrol.

4. Diffyg Testosterone a Chlefyd Strwythur Urethral

Dywedodd Spencer et al. [25] perfformio adolygiad ôl-weithredol o gleifion sy'n cael urethroplasti gan ddau lawfeddyg mewn dau sefydliad. Roedd asesiad testosteron cyn llawdriniaeth yn rhan o arfer safonol y ddau lawfeddyg. Roeddent yn eithrio cleifion â hanes o ymbelydredd pelfig, prostadectomi, neu anaf wrethrol toriad pelfig.

Yn gyffredinol, roedd 157/202 yn bodloni meini prawf cynhwysiant ac roedd gan 115 o'r rhain testosteron cyn llawdriniaeth. Canfu'r awduron hyn fod gan 56.5 y cant o ddynion a oedd yn cael urethroplasti TD fel y'i diffinnir gan serwm testosteron<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >Cafodd 18 mlynedd eu cynnwys fel grŵp cymharu.

Mae gan grŵp NHANES 2575 o ddynion i'w dadansoddi, ac roedd gan 28 y cant testosterone serwm<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Er gwaethaf y cyfyngiadau amlwg o ddefnyddio cronfa ddata genedlaethol fel y grŵp cymhariaeth a'r duedd ddethol sy'n gysylltiedig â'r dyluniad ôl-weithredol, mae'r astudiaeth hon yn awgrymu bod gan ddynion â chlefyd caethiwed wrethrol fwy o achosion o serwm testosteron isel. Ymhellach, mae'r gwaith hwn yn cwestiynu a oes gan TD rôl yn y pathogenesis o gyfyngiad wrethrol sy'n arwain at afiechyd mwy difrifol gan fod TD yn gysylltiedig â hyd caethiant. Mae Bonilla et al. [26] yn ddiweddar cyhoeddodd grynodeb o astudiaeth rheoli achos traws-adrannol o ddynion yn cyflwyno i un sefydliad yn gwerthuso TD mewn dynion â chlefyd caethiwed wrethrol. Roeddent yn cymharu lefelau testosteron serwm mewn dynion a oedd yn cyflwyno ar gyfer gwerthusiad llymder wrethrol â dynion a oedd yn cyflwyno ar gyfer cwynion nad ydynt yn ymwneud â gwagio.

Roedd ganddyn nhw 120 o ddynion gyda chyfyngiad wrethrol a 41 o reolaethau. Nid oedd unrhyw wahaniaethau mewn demograffeg na chyd-forbidrwydd rhwng grwpiau. Roedd lefelau testosteron serwm cymedrig yn sylweddol is (391 ng/dL o gymharu â 495 ng/dL, p <0.01) mewn dynion â chyfyngiadau wrethrol er bod y cymedr yn uwch na 300 ng/dL yn y ddau grŵp.

Roedd gan ddynion â chlefyd caethiwed wrethrol hefyd lefelau uwch o hormon ysgogi ffoligl (10.7 mIU/mL o gymharu â 5.01 mIU/mL, p < 0.01) a hormon lwteineiddio (6.2 mIU/ mL vs 4.2 mIU/mL, p < 0.01). Serum testosterone oedd<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Atodiad Testosterone a Vascularity Urethral

Wrth i'r dystiolaeth sy'n cefnogi cysylltiad rhwng testosteron serwm isel a fasgwlaiddedd wrethrol dyfu, symudodd ymdrechion tuag at benderfynu a ellid gwella fasgwlaidd wrethrol trwy ychwanegu hormonau. Gwerthusodd Yura a chydweithwyr hyn [27] gyntaf mewn model llygod mawr. Fe wnaethant rannu 24 o lygod mawr Sprague Dawley yn bedwar grŵp: rheoli di-sbaddu, ysbaddu, ysbaddu ag ychwanegiad testosteron, a sbaddu ag ychwanegiad estrogen. Cymharwyd mynegiant AR, TIE-2, a CD31 rhwng grwpiau. Mae CD31 yn farciwr sensitif ar gyfer meinwe fasgwlaidd. Gostyngwyd CD31 mewn llygod mawr wedi'u sbaddu o'i gymharu â rheolyddion.

Ni chanfuwyd AR a TIE-2 yn y grŵp ysbaddu. Yn dilyn ychwanegiad gyda testosterone, cynyddodd y cyfrif llestr cyffredinol, AR, a mynegiant TIE-2 yn sylweddol. Adferodd testosterone fynegiant CD31 ac AR i lefelau uwch na'r grŵp rheoli nad yw'n ysbaddu [27]. Gwellodd ychwanegiad estrogen mynegiant CD31 ond nid mynegiant AR neu TIE-2 [27]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod ychwanegiad testosteron yn adfer fasgwlaidd periwrethrol mewn model anifail.

Yna asesodd yr un grŵp effaith ychwanegiad hormonau ar feinwe wrethrol yn dilyn urethroplasti mewn model llygod mawr [28]. Dyrannwyd 48 o lygod mawr i'r un grwpiau (rheoli heb ysbaddu, ysbaddu, ysbaddu ag ychwanegiad testosteron, a sbaddu ag ychwanegiad estrogen). Ym mhob grŵp cafodd hanner y llygod mawr urethroplasti yn null Heineke Mikulicz. Defnyddiwyd mynegiant CD31 i asesu fasgwlaidd meinwe ac fe'i cynyddwyd ar ôl llawdriniaeth yn y grŵp rheoli yn ogystal â'r breichiau testosteron ac estrogen o'i gymharu â'r fraich ysbaddu. Roedd mynegiant AR ychydig yn llai yn y rhai a gafodd lawdriniaeth o'i gymharu â dim llawdriniaeth yn y fraich atodol testosterone (5.21 y cant yn erbyn 4.24 y cant , p=0.042).

Cynyddwyd mynegiant TIE{{0}} yn y rheolydd (0.43 y cant yn erbyn 0.85 y cant , p=0.0{{ 11}}1) a charfan atodol testosterone (0.20 y cant yn erbyn 0.70 y cant , p < 0.001) yn dilyn urethroplasti. Yna canfuwyd bod CD31 ar ôl y llawdriniaeth yn cydberthyn â mynegiant TIE-2 (r = 0.454, p < 0.001) ac AR (r=0.561, p < 0.001) yn awgrymu perthynas fecanistig [ 28]. Mae gwaith hynod ddiddorol y grŵp hwn yn dangos nid yn unig bod ychwanegiad testosteron yn gwella fasgwlaidd wrethrol ond ei fod hefyd yn wir mewn amgylchedd amlawdriniaethol.

Maent hefyd yn awgrymu bod angiogenesis ôl-lawdriniaethol yn broses sy'n cael ei gyrru gan androgen. Nid oedd gan y llygod mawr a gafodd lawdriniaeth glefyd caethiwed wrethrol ac mae'n parhau i fod yn aneglur sut y byddai patholeg wrethrol yn effeithio ar y canlyniadau hyn. Mae gwaith blaenorol wedi dangos bod meinwe caethiwed wrethrol wedi lleihau fasgwlaidd [23]; felly, mae'n rhesymol credu y byddai angiogenesis ar ôl llawdriniaeth yn dal i gael ei wella gydag ychwanegiad androgen. Yn ogystal, nid TD yn unig oedd y grŵp cymhariaeth, ond ysbaddu ac mae'n bosibl na fydd y canlyniadau hyn yn allosod i bynciau â llai o radd TD.

6. Cyfeiriadau'r Dyfodol

Dros y 5-6 mlynedd diwethaf, mae llawer wedi'i ddysgu am effaith testosteron ar fasgwlaidd wrethrol a chlefyd caethiwed (Tabl 1, Cyf [18,19,23-28]). Fodd bynnag, mae mwy o waith i'w wneud o hyd wrth i'r maes hwn sy'n dod i'r amlwg droi'n ymarfer clinigol. Yn gyntaf, mae rôl testosteron mewn etioleg caethiwed wrethrol yn parhau i fod yn aneglur.

A oes pathogenesis uniongyrchol lle mae testosteron serwm isel yn creu amgylchedd isgemig sy'n arwain at gyfyngiad wrethrol mewn dynion? Os felly, pa ran o gyfyngiadau wrethrol idiopathig sy'n eilradd i TD? A yw TD a fasgwlaidd wrethrol gwael yn atal iachau clwyfau yn dilyn sarhad rhag trawma iatrogenig neu drawst? Os yw hyn yn wir, yna a yw ychwanegiad testosteron yn amddiffyn rhag clefyd caethiwed wrethrol? Yn ail, mae'n bwysig deall a yw TD yn effeithio ar ganlyniadau llawfeddygol. Mae'n gredadwy y gellid lleihau'r achosion o gyfyngiad wrethrol sy'n digwydd eto ar ôl llawdriniaeth drwy wella fasgwlaidd wrethrol ac o ganlyniad gwella clwyfau.

Ymhellach, mae sgîl-effeithiau rhywiol yn dilyn urethroplasti wedi cael sylw sylweddol yn y llenyddiaeth a chredir eu bod o ganlyniad i sarhad fasgwlaidd yn ystod llawdriniaeth. Mae rôl trawslunio yn erbyn urethroplasti anastomotig nad yw'n draws-drawiadol yn bwnc dadleuol iawn mewn wroleg adluniol. Mae'r ddadl hon yn canolbwyntio ar fanteision cadw'r cyflenwad gwaed antegrade i'r corpws spongiosum.

Canfu treial rheoledig ar hap diweddar yn cymharu toriad ac anastomosis sylfaenol (EPA) ac urethroplasti impiad mwcosa buccal gyfradd uwch o lans llai o lenwi yn y grŵp EPA [29]. Wrth i ni ddysgu mwy am effaith testosteron ar ganlyniadau urethroplasti, bydd yn ddiddorol gweld a yw testosteron nid yn unig yn newid canlyniadau ond hefyd yn ymagweddau at ailadeiladu wrethrol.

7. Casgliadau

Mae fasgwlaredd yn yr wrethra a'r corpws spongiosum yn cael ei gyfryngu trwy lwybrau androgen. Ymhellach, mae'n ymddangos bod gan nifer fawr o ddynion â chlefyd caethiwed wrethrol TD. Mae'n ymddangos bod ychwanegu testosteron yn gwella fasgwlaidd wrethrol o fewn modelau anifeiliaid. Wrth i'r maes astudio hwn barhau i ddod i'r amlwg, y gobaith yw y byddwn yn dysgu mwy am etiolegau caethiwed wrethrol ac effaith testosteron ar ganlyniadau llawfeddygol.

Cyfeiriadau

[1] Attwater HL. Hanes Strwythur Wrethral. British Journal of Wroleg. 1943; 15:39–51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et al. Nodweddion Strwythurau Wrethrol Idiopathig: Cysylltiad â Thrawma Perineal Anghysbell? Wroleg. 2017; 110:228–233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Aviles R, Garcia CR. Cyfyngiadau wrethrol blaenorol: etioleg a nodweddion. Wroleg. 2005; 65: 1055–1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiology o Glefyd Stricture Wrethral yn yr 21ain Ganrif. Journal of Wroleg. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC, et al. Strwythur Wrethral Gwryw: Canllaw Cymdeithas Rhesymegol Wro America. Journal of Wroleg. 2017; 197: 182–190.

[6] Marwolaeth AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, et al. Mae Dihydrotestosterone yn hyrwyddo mynegiant moleciwl adlyniad celloedd fasgwlaidd-1 mewn celloedd endothelaidd dynol gwrywaidd trwy lwybr dibynnol ar ffactor niwclear- kappaB. Endocrinoleg. 2004; 145: 1889–1897.

[7] Hidlo DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC, et al. Rôl rhyw-benodol ar gyfer androgenau mewn angiogenesis. Cylchgrawn Meddygaeth Arbrofol. 2010; 207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sul J, Xie R, et al. Mae therapi amnewid testosterone yn hyrwyddo angiogenesis ar ôl cnawdnychiant myocardaidd acíwt trwy wella mynegiant cytocinau HIF-1a, SDF-1a, a VEGF. Cylchgrawn Ewropeaidd Ffarmacoleg. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. Effaith estrogen a testosteron ar wythïen wrethrol y twbercwl gwenerol llygod gwrywaidd sy'n datblygu. BJU Rhyngwladol. 2003; 92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Heidiau R. Cymhwysiad Lleol Hufen Testosterone i'r Phallus Prepubertal. Journal of Wroleg. 1971; 105:905–906.

[11] Husmann DA. Hypospadias microseffalig - y defnydd o gonadotropin corionig dynol a testosteron cyn atgyweirio llawfeddygol. Cylchgrawn Wroleg. 1999; 162: 1440–1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. Effeithiolrwydd gel transdermal dihydrotestosterone cyn llawdriniaeth hypospadias cynradd: astudiaeth arfaethedig, rheoledig, ar hap. Cylchgrawn Wroleg. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. Cymhariaeth o testosterone amserol yn erbyn parenteral mewn plant â hypospadias microcephalic. Llawfeddygaeth Pediatrig Rhyngwladol. 2009; 25:57–59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. Astudiaeth strwythurol o prepuce mewn hypospadias - a yw triniaeth argroenol â testosterone yn cynhyrchu newidiadau mewn fasgwleiddio prepuce? Cylchgrawn Wroleg. 2011; 185: 2474–2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. Lefelau derbynnydd androgen a 5 gweithgaredd alffa-reductase mewn croen preputial a meinwe chordee bechgyn â hypospadias ynysig. Cylchgrawn Wroleg. 1988; 140: 1243–1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. Wrethroplasti ail-lawdriniaethol ar ôl methiant i atgyweirio hypospadias: sut mae llawdriniaeth flaenorol yn effeithio ar risg cymhlethdodau ychwanegol. Cylchgrawn Wroleg Pediatrig. 2017; 13:289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. Testosterone cyn atgyweirio hypospadias: Cyfraddau cymhlethdod ar ôl llawdriniaeth a chanlyniadau cosmetig hirdymor, hyd penile ac uchder y corff. Cylchgrawn Wroleg Pediatrig. 2018; 14:31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH, et al. Lefel Testosterone Serwm Isel Yn Rhagdueddu i Erydiad Cyff Sffincter Wrinol Artiffisial. Wroleg. 2016; 97:245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, Gorllewin ML, Dropkin BM, et al. Mae gan y rhan fwyaf o ddynion ag erydiad cyff sffincter wrinol artiffisial lefelau testosteron serwm isel. Niwrwroleg ac Wrodynameg. 2021; 40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. Deilliannau Sffincter Wrinol Artiffisial yn yr "Wrethra Bregus". Wroleg. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. Canlyniadau yn dilyn diwygiadau a mewnblannu eilaidd o'r sffincter wrinol artiffisial. Journal of Wroleg. 2005; 173: 1242–1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. Mewnblannu sffincter wrinol artiffisial yn y claf arbelydredig: diogelwch, effeithiolrwydd a boddhad. BJU rhyngwladol. 2002; 89:364–368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM, et al. Llai o Fasgwlaidd Periwrethrol trwy Broses wedi'i Chyfryngu gan Dderbynnydd Androgen: Astudiaeth Beilot mewn Meinwe Strwythur Wrethrol. Wroleg. 2017; 105: 175–180.

[24] Ardoll A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T, et al. Cipolwg ar y Pathoffisioleg o Glefyd Lledr Wrethrol oherwydd Sclerosws Cennau: Cymhariaeth o Farcwyr Patholegol mewn Strwythurau a Achosir gan Sclerosws Cen yn erbyn Strwythur a Achosir gan Sclerosws Cennau. Cylchgrawn Wroleg. 2019; 201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, et al. Mae Hypoandrogenedd yn Gyffredin ymhlith Gwrywod â Chlefyd Ymlediad Wrethrol ac mae'n Gysylltiedig â Strwythurau Hwy. Wroleg. 2018; 114:218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. Mae Testosterone Serwm Isel yn Arwyddocaol Amlach mewn Cleifion sy'n cael Diagnosis â Strwythur Wrethrol Blaenorol. Astudiaeth Rheoli Achos. Journal of Wroleg. 2021; 206: E23–E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Gwrthdroi Gorbwysedd Wrethrol trwy Testosteron ac Atchwanegiad Estrogen. Wroleg. 2020; 146:242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Mae Atgyflenwi Testosteron ac Estrogen mewn Amgylchedd Hypogonadal yn Gwella Angiogenesis Ôl-lawdriniaethol. Wroleg. 2021; 152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen OJ, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B, et al. I Drosglwyddo neu Beidio â Throsglwyddo: Canlyniadau o'r Astudiaeth Urethroplasti Llychlyn, Astudiaeth Hap Aml-ganolfan o Wrethroplasti Bylbaidd sy'n Cymharu Toriad ac Anastomosis Sylfaenol yn erbyn Impio Mwcosaidd Buccal. Wroleg Ewropeaidd. 2022. (yn y wasg)