Statws Presennol Niwroamddiffyniad mewn Clefyd Cynhenid ​​y Galon Rhan 2

3. Neuroprotection Mamolaeth-Astudiaethau Rhag-glinigol ar gyfer Cyfieithu yn y Dyfodol

Tetrahydrobiopterin

Mae tetrahydrobiopterin (BH4) yn elfen allweddol o swyddogaeth niwronaidd NO synthase. Yn ystod hypocsia cerebral, mae lefelau BH4 yn cael eu disbyddu, gan arwain at ddadgyplu NO synthase niwronaidd a symudiad dilynol mewn cynhyrchu o NO i perocsynitrit [59,60].

Mae tetrahydrobiopterin yn gyffur gwrthcholinesterase pwysig y gellir ei ddefnyddio i drin clefydau fel clefyd Alzheimer yn yr henoed. Yn ogystal â thrin afiechyd, gall tetrahydrobiopterin hefyd wella cof.

Mae ymchwil yn dangos y gall tetrahydrobiopterin wella cof trwy gynyddu lefelau acetylcholine yn yr ymennydd. Mae acetylcholine yn niwrodrosglwyddydd sy'n chwarae rhan bwysig yn swyddogaeth arferol yr ymennydd a chynnal cof. Wrth i ni heneiddio, mae lefelau acetylcholine yn y corff yn gostwng yn raddol, gan arwain at gof gwan. Gall tetrahydrobiopterin helpu i ailgyflenwi a chynnal lefelau acetylcholine yn yr ymennydd, a thrwy hynny wella cof.

Yn ogystal, gall tetrahydrobiopterin hefyd leddfu symptomau fel pryder ac iselder, gwneud i bobl deimlo'n fwy sefydlog, a helpu i wella cof.

Felly, mae tetrahydrobiopterin yn ddewis ardderchog i'r rhai sydd angen gwella eu cof. Fodd bynnag, dylid defnyddio unrhyw gyffur yn ofalus o dan arweiniad meddyg a'i gymryd yn unol â'r cyfarwyddyd. Ar yr un pryd, mae cynnal ffordd iach o fyw hefyd yn ffordd bwysig o wella cof, megis diet cytbwys, ymarfer corff cymedrol, a chynnal cwsg da. Dim ond trwy gymryd mesurau cynhwysfawr y gallwch chi fwynhau bywyd iach a hapus. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Mae'r difrod dilynol a gynhyrchir gan ryngweithio perocsinitrit â DNA a chynhyrchiad cynyddol rhywogaethau ocsigen adweithiol yn cynyddu marwolaeth celloedd apoptotig a necrotig, gan arwain yn y pen draw at anaf niwrolegol [61].

O'r herwydd, gallai mynd i'r afael â gorludded BH4 fod yn fanteisiol o ran amddiffyn rhag anafiadau WMI yng nghyd-destun hypocsia. Mae astudiaeth ddiweddar gan Romanowicz et al. profi'r ddamcaniaeth hon mewn model llygod mawr hypocsig yn dynwared datblygiad dynol 3rdtrimester [62].

Yn eu harbrawf, fe wnaethant ddatgelu bod triniaeth BH4 wedi atal myelination hirgul cronig sy'n gysylltiedig â hypocsia a lleihau poblogaethau oligodendrocyte aeddfed tra'n lleihau apoptosis yn fras, er nad yn benodol inoligodendrocytes. Yn hollbwysig, roedd llygod a gafodd eu trin gan BH4-yn dangos cydlyniad modur-synhwyraidd wedi’i ddiogelu o gymharu â llygod rheoli. Mae'r data hyn yn addawol, gan awgrymu defnydd ategol posibl o asiant a gymeradwywyd gan FDA ar gyfer therapi niwro-amddiffynnol cyn-geni.

4. Neuroprotection Peri-Operative-Astudiaethau Clinigol

4.1. Corticosteroidau

Mae corticosteroidau wedi cael eu defnyddio mewn llawdriniaeth gardiaidd ers dros 60 mlynedd. Mae mecanweithiau gweithredu yn cynnwys modiwleiddio ymateb llidiol systemig sy'n gysylltiedig â CPB [63] a gwrthweithio posibl o annigonolrwydd adrenal cymharol sy'n gysylltiedig â llawdriniaeth [64].

Mae astudiaethau rheoledig ar hap wedi dangos bod steroidau amlawdriniaethol yn lleihau marcwyr llidiol ar ôl CPB [65-67] Fodd bynnag, mae'r defnydd o corticosteroidau mewnlawdriniaethol mewn llawdriniaeth gardiaidd gynhenid ​​gywirol yn bwnc dadleuol iawn [68]. Er gwaethaf y treialon niferus a gynhaliwyd, mae effeithiau niwrolegol hirdymor corticosteroidau wedi'u hastudio eto [69,70]. Yn ddiweddar, mae dadansoddiad eilaidd o dreial dwy-ganolfan, dwbl-ddall, ar hap, a reolir gan blasebo gan Zyblewski et al. yn olaf, cynigiodd gipolwg ar effeithiau niwro-amddiffynnol methylprednisolone [71].

Canfuwyd nad oedd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn bresennol mewn 12-mis sgorau Datblygiadol Bayley-III a lefelau biomarcwyr anafiadau ar ôl llawdriniaeth i’r ymennydd rhwng cleifion a gafodd methylprednisolone neu blasebo mewn llawdriniaeth. Ar hyn o bryd, mae treial cam 3 sy'n ymchwilio i ddiogelwch ac effeithiolrwydd methylprednisolone mewn babanod sy'n cael llawdriniaeth ar y galon gyda CPB yn mynd rhagddo.

Bydd y treial, pan fydd wedi’i gwblhau, yn un o’r treialon mwyaf erioed a’r gobaith yw y bydd yn darparu rhai atebion clir ynghylch y defnydd o corticosteroidau ar gyfer llawdriniaeth gynhenid ​​ar y galon.( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021) .

4.2. Rhag-gyflyru Isgemig o Bell

Mae rhag-gyflyru isgemig yn strategaeth amddiffynnol yn erbyn anaf i'r ymennydd isgemia-atlifiad ac fe'i diffinnir fel cyflwyno cyfnodau dros dro o isgemia cyn cyfnod hir o isgemia fel ataliad cylchrediad hypothermig [72]. Mae'r cysyniad o rag-gyflyru isgemig o bell (RIPC) yn debyg ond mae'n cael ei wahaniaethu gan ei allu i amddiffyn organau ar wahân rhag bod yr organ yn agored i isgemia dros dro [72].

Mae nifer o astudiaethau anifeiliaid wedi dangos effeithiau RIPC wrth amddiffyn anaf i'r ymennydd rhag strôc ac arestiad cylchrediad hypothermig [72-74]. O ganlyniad, mae nifer o dreialon clinigol wedi'u lansio i drosi'r canlyniadau hyn i'r lleoliad clinigol. Roedd Gaynor et al. treial rheoli arandomaidd a gyhoeddwyd yn ddiweddar yn gwerthuso ymyriadau RIPC a ffug mewn babanod newydd-anedig cyn cychwyn CPB [75].

Ni welsant unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn nifer yr achosion o WMI na newid yn y newid maint WMI rhwng grwpiau. Nododd treial arall ddiffyg tebyg o wahaniaeth mewn canlyniadau niwroddatblygiadol wrth fesur lefelau enolase (NSE) niwron-benodol ar ôl llawdriniaeth a S100B [76]. Fodd bynnag, fe wnaethant arsylwi effeithiau cardioprotective gyda gostyngiad yn lefelau Troponin1 ar ôl llawdriniaeth a Creatine Kinase-MB mewn cleifion a dderbyniodd RIPC.

Er bod yr astudiaethau hyn yn darparu gwell dealltwriaeth o effeithiau uniongyrchol ar ôl llawdriniaeth RIPC, bydd treial clinigol sydd ar y gweill yn yr Unol Daleithiau yn ymhelaethu ar RIPC mewn lleoliad tymor hwy trwy fod y treial cyntaf i adrodd 12-mis Bayley Developmental Scores in cleifion â CHD ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021).

4.3. Celloedd Strwm Mesenchymal

Mae celloedd stromal mesenchymal (MSC) yn asiant therapiwtig posibl ar gyfer anaf ymennydd hypocsig oherwydd eu priodweddau imiwnofodiwlaidd ac adfywiol [77]. Mae astudiaethau amrywiol wedi dangos bod MSCs yn cyflymu ail-fyeliad mater gwyn trwy actifadu progenitors oligodendrocyte mewndarddol, yn hyrwyddo niwrogenesis o epilyddion niwral subventricularzone, ac yn rheoleiddio actifadu microglia ar ôl sarhad ymennydd hypocsig-isgemig [78,79].

Dangosodd astudiaeth labordy ddiweddar fod gan gyflenwi MSC trwy CPB y potensial i liniaru effeithiau CPB ar gelloedd bonyn niwral / epilydd ac i hyrwyddo mudo niwroblastau yn y parth is-fentriglaidd [79]. Yn yr astudiaeth honno, rhoddwyd MSCs yn ystod llawdriniaeth yn hytrach na chyn llawdriniaeth oherwydd bod defnydd llawdriniaeth gardiaidd o CPB yn darparu mynediad prifwythiennol sy'n atal colli MSCs yn yr ysgyfaint a welwyd yn ystod pigiad gwythiennol.

Canfu'r astudiaeth nad yw cyflwyno MSC yn ymyrryd â swyddogaeth ocsigenydd ac nad yw'n ennyn ymateb imiwnogenig yn y gwesteiwr [80]. Gyda'i gilydd mae'r canfyddiadau hyn wedi arwain at gychwyn astudiaeth un-ganolfan arfaethedig, label agored cam 1 a fydd yn pennu diogelwch ac ymarferoldeb cyflwyno MSCs mewn cleifion â CHD yn ogystal ag unrhyw wahaniaethau ymfflamychol niwroddatblygiadol, niwroddelweddu ac ar ôl llawdriniaeth ( https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04236479, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021).

4.4. Erythropoietin

Ymchwiliwyd i erythropoietin (EPO) fel ymyriad ffarmacolegol niwro-amddiffynnol posibl mewn babanod newydd-anedig [81]. Er bod meta-ddadansoddiad blaenorol o bedwar hap-dreial gan Hendrik et al. dangosodd EPO leihau'r risg o nam niwroddatblygiadol fel y'i mesurwyd gan sgôr y Mynegai Datblygiadol Meddyliol yn 18 i 24 mis oed [82], hap-dreial diweddar gan Juul et al. dangos nad oedd gweinyddu EPO dos uchel i fabanod cynamserol iawn yn arwain at risg is o nam niwroddatblygiadol difrifol neu farwolaeth yn 2 flwydd oed [83].

Yn ogystal, methodd treial clinigol a oedd yn canolbwyntio'n benodol ar effeithiau mewnlawdriniaethol ac amlawdriniaethol gweinyddu EPO ddangos gwelliant sylweddol mewn canlyniad niwroddatblygiad ar 1 flwyddyn o fywyd mewn babanod newydd-anedig a gafodd lawdriniaeth ar gyfer trawsosod D o'r pibellau mawr, syndrom calon chwith hypoplastig, neu adluniad bwa aortig, er gyda maint sampl bach [84].

Serch hynny, dangosodd yr astudiaeth hon fod y dosau o EPO a astudiwyd yn ddiogel yn y newydd-anedig a bydd angen astudiaethau wedi'u pweru'n briodol yn y dyfodol i egluro gwir effeithiau EPO ar niwroddatblygiad mewn cleifion CHD yn dilyn llawdriniaeth gywirol newyddenedigol.

4.5. Dexmedetomidine
Mae defnydd hir ac ailadroddus o anaestheteg yn arwain at risg bwysig o niwrowenwyndra datblygiadol mewn cleifion â CHD [85,86]. Mae Dexmedetomidine, agonist 2 adrenergicreceptor, wedi cael ei archwilio mewn sawl astudiaeth i brofi ei briodweddau niwro-amddiffynnol mewn poblogaeth CHD [87-89].

Mae canlyniadau wedi dangos cysylltiad rhwng gweinyddiaeth Dexmedetomidine a lefelau is o fiofarcwyr anaf niwrolegol, NES ac S-100B, ac wedi arwain at gychwyn treialon clinigol parhaus mewn poblogaethau cleifion CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021).

Yn ogystal, mae ymchwiliadau eraill i'r defnydd o Sevoflurane a strategaethau anesthetig penodol wedi ymuno â Dexmedetomidine yn y cyfnod treial clinigol a gallant gynhyrchu mewnwelediad gwerthfawr ar sut i hyrwyddo'n well cadwraeth swyddogaeth niwrolegol mewn cleifion CHD sy'n cael llawdriniaeth gardiaidd (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, cyrchwyd ar 3 Tachwedd, 2021 ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021).

Er gwaethaf diogelwch ac effeithiolrwydd dexmedetomidine, mae'n hysbys bod ganddo wenwyndra cardiaidd gan gynnwys bradycardia a hypotension. Dylid ystyried addasiadau dos yn arbennig gyda babanod newydd-anedig sydd wedi lleihau clirio [90]

4.6. Rheolaeth Glycemig dynn

Mae niwroddatblygiad wedi'i asesu yng nghyd-destun rheolaeth glycemig amlawdriniaethol.

Mae hyn wedi arwain at y syniad y gallai fod rôl i reolaeth glycemig dynn wrth ofalu am fabanod newydd-anedig â CHD. Yn 2016, Sadhwani et al. adroddodd ganlyniadau hap-dreial dwy ganolfan, arfaethedig, yn asesu niwroddatblygiad babanod mewn cleifion CHD ar hap i reolaeth glycemig dynn neu ofal safonol ar ôl llawdriniaeth, gan ganfod yn y pen draw unrhyw wahaniaethau mewn sgorau niwroddatblygiadol yn 1 mlwydd oed rhwng grwpiau [93].

At hynny, mae astudiaeth a'i dadansoddiad post hoc gan Agus et al. Datgelodd, er bod heintiau'n cael eu lleihau mewn babanod dros 60 diwrnod oed o fewn y grŵp rheoli glycemig tynn, nad oedd rheolaeth glycemig dynn yn arwain at wahaniaeth mewn cyfraddau marwolaethau, hyd arhosiad, na chyfraddau heintiau cyffredinol [94].

4.7. Allopurinol

Mae Xanthine oxidase yn ffynhonnell gref o radicalau rhydd ocsigen, yn enwedig superoxide.Allopurinol yn atalydd xanthine oxidase, sy'n lleihau cynhyrchu radicalau ocsigen [95]. Mewn model cnofilod o anaf i'r ymennydd hypocsia-isgemig acíwt, dangoswyd bod allopurinol yn lleihau anaf i'r ymennydd trwy ei briodweddau gwrthocsidiol yn seiliedig ar ei allu i gelu haearn heb ei rwymo a chwilota radicalau hydrocsyl rhydd [96].

Dangosodd nifer o astudiaethau clinigol effaith niwro-amddiffynnol bosibl mewn babanod newydd-anedig gyda HIE. Canfu Gunes et al.later mewn hap-dreial clinigol bach o fabanod newydd-anedig gyda HIE fod triniaeth allopurinol yn gysylltiedig â chanlyniadau datblygiadol gwell o gymharu â placeboat blwydd oed [97]. Yn gyffredinol, ni ddangosodd apwyntiadau dilynol pedair i bum mlynedd o dreial ar wahân o gleifion a gafodd fygu unrhyw wahaniaeth mewn marwolaethau neu ganlyniadau datblygiadol andwyol [98].

Fodd bynnag, datgelodd dadansoddiad yr is-grŵp ostyngiad mewn canlyniadau andwyol difrifol a ddiffinnir fel marwolaethau neu anabledd difrifol mewn babanod newydd-anedig â HIE cymedrol a gafodd allopurinol. Er nad yw effeithiau allopurinol yng nghyd-destun CHD yn hysbys, mae'r astudiaethau hyn wedi dangos manteision posibl mewn modelau anifeiliaid a babanod newydd-anedig ag enseffalopathi.

Mae hap-dreial cam 3 arfaethedig sy’n cael ei gynnal ar hyn o bryd yn yr Iseldiroedd yn astudio gweinyddiaeth amlawdriniaethol ac ôl-enedigol o allopurinol mewn cleifion CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, cyrchwyd ar 3 Tachwedd 2021).

5. Neuroprotection Peri-Operative-Astudiaethau Rhag-glinigol ar gyfer Cyfieithu yn y Dyfodol

5.1. Anadlu H2

Mae nwy H2 yn asiant posibl sy'n gallu mynd i'r afael ag anaf niwrolegol sy'n gysylltiedig â CPB. Mae'n hysbys bod cynhyrchu anionau superocsid a chynhyrchu radicalau gwenwynighydrocsyl wedi hynny yn digwydd mewn anhwylderau niwroddirywiol a niwrolidiol [99].Heb fecanwaith dadwenwyno mewndarddol i niwtraleiddio'r radicalau hydrocsyl hyn , mae pobl yn agored i anaf cellog a mwy o apoptosis sy'n digwydd pan fydd rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn rhyngweithio â chydrannau cellog [100]. Efallai y bydd nwy H2 yn gallu llenwi'r diffyg hwn trwy ei rôl fel asiant lleihau [101].

Yn wir, mae sgorau niwrolegol gwell, swyddogaeth myocardaidd, a goroesiad wedi'u cysylltu â thriniaeth nwy H2 mewn astudiaeth sy'n cymharu cnofilod wedi'u trin â H i lygod sy'n cael eu trin â hypothermia therapiwtig yn unig ar ôl 5 munud o ataliad ar y galon a achosir gan asffycsia [102]. Mae'r canlyniadau hyn, ynghyd â chysylltiad CPB â hypocsia'r ymennydd, wedi arwain at astudiaeth bellach mewn modelau CPB. Yn ddiweddarCole et al. astudio gweinyddiad parhaus cyn ac ar ôl llawdriniaeth o nwy H2 2.4% mewn model moch anenedig o anaf hypocsig-isgemig cerebral a achosir gan CPB [103].

Canfuwyd bod gweinyddu nwy H2 wedi arwain at gyfraddau uwch o oroesiad niwrolegol gyflawn, gwell sgorau diffyg niwrolegol, a chyfeintiau llai o WMI trwy MRI a dadansoddiad histolegol. Mae canlyniadau cadarnhaol yr astudiaeth hon wedi arwain yr awduron i awgrymu cymwysiadau posibl o lawdriniaeth galon H2in CHD fel yn ogystal ag yn y lleoliadau o ocsigeniad bilen allgorfforol, cnawdnychiant myocardaidd, a strôc.

5.2. Ocsid nitrig wedi'i fewnanadlu

Yn ogystal â CPB, mae ataliad cylchrediad gwaed hypothermig dwfn (DHCA) yn cryfhau datblygiad anaf niwrolegol mewn cleifion CHD. Un o'r achosion yw tarfu ar brosesau a reoleiddir gan ocsid nitrig (NO) gan gynnwys isgemia/atlifiad, awtoreoleiddio llif gwaed yr ymennydd, ac actifadu microglial [104]. Mae defnydd wedi'i fewnanadlu NO (iNO) yn ystod CPB pediatrig wedi dod yn boblogaidd ac adroddwyd sawl treial [105,106].

Mae'r astudiaethau hyn yn dangos gwelliant mewn canlyniadau ar ôl llawdriniaeth a bennir gan effeithiau gwrthlidiol NO ond nid ydynt yn benodol i amddiffyniad niwronau. Mae'r defnydd o iNO yn gofyn am astudiaethau pellach. Mae iNO yn cyflawni ei effeithiau niwro-amddiffynnol trwy gadw awtoreoleiddio yr ymennydd, ffactor pwysig wrth gadw cyflenwad ocsigen i'r ymennydd. Diffiniwyd y mecanwaith hwn yn well mewn model mochyn o TBI a ddangosodd y gellir priodoli amddiffyniad awtoreoleiddio yr ymennydd a gostyngiad dilynol mewn anaf hipocampal i ataliad o Endothelin1 (ET-1) a Chinase Allgellog-Rheoledig Signal (ERK)/Mitogen- Protein Kinase Actifadedig (MAPK) a upregulation IL-6 cydamserol [107].

Mae trosi'r canfyddiadau hyn i fodelau llawdriniaeth gardiaidd yn rhesymol gan fod TBI a llawfeddygaeth gardiaidd yn rhannu dilyniant o awtoreoleiddio yr ymennydd â nam a niwed niwronaidd. Roedd Kajimoto et al. ymchwilio yn ddiweddar i effeithiau gwrthlidiol Ocsid Nitrig wedi'i fewnanadlu mewn modelau mochyn yn benodol wrth osod llawdriniaeth ar y galon gyda DHCA [104]. Dangosodd yr astudiaeth fod moch sy'n cael eu trin ag iNO yn dioddef o ddirywiad niwronaidd, llai o faint o gelloedd microglial, hyd proses dendrit hirach, a mwy o segmentau cangen a phwyntiau cangen terfynol.

Gyda'i gilydd mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu llai o actifadu microglial ac yn cynnal cysondeb ag astudiaethau blaenorol o fecanweithiau niwro-amddiffynnol iNO. Bydd y canlyniadau hyn o ymchwil sylfaenol yn debygol o arwain at astudiaethau clinigol yn y dyfodol i bennu effeithiolrwydd iNO i liniaru effeithiau niweidiol CPB a llawdriniaeth gardiaidd ar ddatblygiad niwronaidd.

5.3. Cyflymiad Cyfnodol Corff Cyfan

Mae effeithiau niwro-amddiffynnol awgrymedig cyflymiad cyfnodol corff cyfan (pGz) hefyd yn seiliedig ar ei botensial i fodiwleiddio llwybrau a reoleiddir gan NO. Wedi'i ddiffinio fel patrwm rhythmig o gyflymu ac arafu ar hyd yr echelin pen-i-droed sy'n debyg i'r symudiad a gynhyrchir wrth wthio stroller yn ôl ac ymlaen, mae pGz wedi'i ddamcaniaethu i lwybrau actifadol Nitric Ocsid Synthase (eNOS) trwy gynhyrchu straen cneifio curiadol [108].

Mae dadreoleiddio'r llwybrau hyn, yn ei dro, yn hyrwyddo effeithiau cardiaidd a niwro-amddiffynnol trwy eu priodweddau gwrthlidiol a gwrth-apoptotig [109]. Defnyddiwyd model porcine i ymchwilio i rag-gyflyru pGz fel strategaeth ar gyfer llawdriniaeth gardiaidd neuroprotectionin a chanfuwyd gweithrediad disgwyliedig eNOS a mwy o actifadu signalau gwrth-apoptotig p-Akt/Akt a Bcl/Bax [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com