Effeithiau Cyfyngu ar Galorïau Ar Awtoffagi: Rôl ar Ymyrraeth Heneiddio Rhan 2
May 07, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
3. Effeithiau Amddiffynnol Autophagy a Achosir gan CR ar Wahanol Organau
Mae swbstradau autophagy yn cynnwys macrofaetholion pwysig fel glycogen a defnynnau lipid [72,73]. O dan amodau CR, mae'n hanfodol i gelloedd ddefnyddio eu storfeydd maetholion mewnol. Mae'r cynhyrchion dadelfennu sy'n deillio o awtophagy yn darparu swbstradau ar gyfer biosynthesis a chynhyrchu ynni. Mae ailddosbarthu maetholion, o dan amodau newynog neu CR, yn hanfodol er mwyn i'r celloedd addasu i'r amgylchedd maethol newidiol. Yn wir, mae meinweoedd metabolig yn dangos y newidiadau mwyaf dramatig mewn rheoleiddio awtoffagy o dan amodau newynu maetholion, sy'n awgrymu ei rôl bwysig wrth reoleiddio metaboledd.
3.1.Llitr
Disgrifiwyd pwysigrwydd a chysyniad gwreiddiol awtophagi yn yr afu yn gyntaf, lle canfyddir lefelau uchel o ensymau ac organynnau cellog sy'n gysylltiedig â diraddiad lysosomaidd. Mae awtoffagi'r afu yn chwarae rhan bwysig o dan amodau ffisiolegol a phatholegol trwy gyfrannu at ailgylchu organynnau, yn ogystal â macrofaetholion [74].flavonoidauDangosodd tystiolaeth ddiweddar mai rôl awtophag yr afu o dan amodau ffisiolegol arferol yw rheoleiddio'r systemau diraddio maetholion, megis glycogenolysis a diraddio defnynnau lipid [42,75]. Ar ben hynny, mae diraddio defnynnau lipid mewn hepatocytes (lipoffagi) yn arbennig o bwysig o dan amodau patholegol megis clefyd yr afu brasterog di-alcohol, steatohepatitis, a charsinoma hepatogellog[75-77].defnyddiau hesperidinRoedd yr ymateb awtoffagig diffygiol yn gwaethygu nid yn unig cronni lipidau ond hefyd nodweddion patholegol eraill clefyd yr afu. Mae awtophag yr afu hefyd yn cael ei amharu yn ystod heneiddio. Mae lefel sylfaenol yr awtophagi yn ogystal ag awtophagi a achosir gan ymatebion straen yn cael eu hamharu yn yr iau oedrannus, gan ei gwneud yn agored i niwed i'r afu [72].
Gall Cistanche gwrth-heneiddio
Aseswyd effeithiau awtophag yr afu CRon mewn sawl astudiaeth. Gwerthusodd Wohlgemuth et al. effeithiau CR gydol oes mewn llygod mawr Fisher [62]. Canfuwyd nad oedd CR gydol oes yn achosi newid sylweddol yn y mynegiant o broteinau awtoffagic yn yr afu. Fodd bynnag, canfu astudiaethau eraill a oedd yn defnyddio gwahanol leoliadau CR ganlyniadau gwahanol. Mae Donati et al. asesu effaith CR yn dilyn ymprydio bob yn ail ddiwrnod [63].ffracsiwn flavonoid puro micronedig 1000 mg yn defnyddioWrth astudio cyfradd y proteolysis awtoffagic yn yr afu/iau ynysig, canfuwyd bod y grwpiau CR yn cyflawni'r cyfraddau uchaf o awtoffagi o'u cymharu â rheolaethau. Mae astudiaeth fwy diweddar gan Luevano-Martinez et al. dangosodd effaith CR ar anwythiad awtoffagy mewn mitocondria afu [64]. Fe wnaethant ynysu mitocondria o iau rheolyddion, ac ar ôl 4 mis o amserlen CR, canfuwyd cynnydd yn y gymhareb LC3-II/LC3-I mewn afuau CR, gan ddangos awtophagedd mitocondriaidd uwch yr afu. Mae Derous et al. dod o hyd i ganlyniadau tebyg pan fyddant yn gwerthuso effaith lefelau graddedig o CR ar awtoffagy gan ddefnyddio'r transcriptome hepatig [65]. Roedd llygod yn destun lefel graddedig o CR (o 0 y cant i 40 y cant CR) am 3 mis, ac yn dilyn hynny gwelwyd cynnydd sylweddol mewn lefelau awtophagi a oedd yn cydberthyn â lefelau uwch o CR.cistanche ymerodraeth gollYn yr afu, mae'r ymateb awtophagy yn cynyddu'n gyffredinol yn dilyn CR, yn annibynnol ar y dull a ddefnyddir i gymell CR.
Yn ogystal â CR, roedd ymprydio hefyd yn achosi awtophag hepatig cadarn. Er bod ymprydio yn wahanol i batrwm cyson o CR, maent yn rhannu rhai nodweddion cyffredin. Mae ymchwilwyr wedi nodi bod ymateb awtophagi a achosir gan ymprydio yn broses sylfaenol yn ystod amddifadedd bwyd a'i fod yn ymateb amddiffynnol pwysig wrth reoleiddio metaboledd [78,79].
3.2.Cyhyr
Y cyhyr ysgerbydol yw'r meinwe corff mwyaf helaeth (sy'n cynnwys tua 40 y cant o bwysau'r corff) ac mae'n feinwe deinamig sy'n addasu'n gyson i ofynion metabolaidd. Er mwyn bodloni'r galw metabolaidd uchel, mae systemau proteolytig awtoffagy yn cymryd rhan mewn rheoleiddio metabolaidd [80]. Yn y cyhyr, mae autophagy yn rheoleiddio diraddiad protein ac yn darparu asidau amino ar gyfer cynhyrchu ynni [43,81]. Mae hyn yn arbennig o bwysig o dan amodau diffyg maeth neu straen er mwyn cynnal cynhyrchiant ynni digonol. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod awtophagi gwaelodol yn hanfodol ar gyfer cynnal ffisioleg cyhyrau a bod awtoffagi maladaptive yn gysylltiedig ag amrywiol glefydau cyhyrau, gan gynnwys nychdod cyhyrol, sarcopenia, a dirywiad myofibril [31,66,82-84].
Mae sawl astudiaeth wedi dangos gallu CR i ysgogi awtophagi cyhyrau a'i effeithiau buddiol. Ymchwiliodd Wohlgemuth et al. i effeithiau heneiddio a CR ysgafn ar awtoffagi cyhyrau ysgerbydol a phroteinau cysylltiedig â lysosom [66]. Daethant o hyd i LC{2}}I a LAMP-2 croniad, sy'n awgrymu dirywiad cysylltiedig ag oedran mewn diraddiad awtoffagig. Cafodd newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran eu rhwystro gan CR, gan ddod i'r casgliad bod CR ysgafn yn gwanhau'r nam cysylltiedig ag oedran o awtoffagi mewn cyhyr ysgerbydol mewn cnofilod. Daw mwy o dystiolaeth o astudiaeth treial clinigol diweddar. Roedd Yang et al. yn dangos bod CR hirdymor wedi gwella'r prosesau rheoli ansawdd cyffredinol mewn cyhyr ysgerbydol dynol [67]. Canfuwyd bod nifer o enynnau awtophagi, gan gynnwys ULK1, ATG101, beclin-1, ac LC3 wedi'u huwchreoleiddio'n sylweddol mewn ymateb i CR. Ar ben hynny, canfuwyd llai o lid yn y cyhyrau, gan awgrymu rôl fuddiol arall CR ar fioleg cyhyrau. Mae'r astudiaeth gan Gutierrez-Casado et al. hefyd yn dangos effaith amlwg CR ar autophagy yn y cyhyr [68]. Arweiniodd CR at lefelau is o p62, sy'n awgrymu cynnydd posibl mewn fflwcs awtophagi. Er na chafodd ei ddangos yn arbrofol, mae Lee et al. awgrymodd bwysigrwydd rôl awtophagi ar adfywio bôn-gelloedd cyhyrau a achosir gan CR [85]. Roedd CR nid yn unig yn gwella gallu adfywio bôn-gelloedd ond hefyd yn gwella gallu bôn-gelloedd cyhyr i engrafiad [86]. Gall awtoffagi a achosir gan CR ysgogi gwelliant mewn straen ocsideiddiol a chynyddu gweithgaredd mitocondriaidd mewn bôn-gelloedd cyhyrau, gan gyfrannu at eu heffeithiau adfywiol buddiol mewn cyhyrau.
3.3. Meinwe Adipose
Mae meinwe adipose yn feinwe metabolig bwysig arall sy'n chwarae rhan bwysig mewn storio lipidau yn ystod amodau ynni-ddigonol. Gostyngiad mewn adiposity yw nodwedd CR, sy'n ganlyniad a allai ddeillio o newidiadau hormonaidd [87]. Er ei bod yn amlwg bod awtophagi yn achosi diraddiad lipid trwy lipophagi yn yr afu, mae rôl awtophagi wrth reoleiddio lipidau meinwe adipose yn fwy cymhleth[88]. Roedd Singh et al. dangosodd gyntaf fod awtophagy meinwe adipose yn rheoleiddio màs meinwe adipose a gwahaniaethu [89]. Canfuwyd bod dymchwel Atg7, genyn awtophagi hanfodol, yn atal cronni lipidau ac yn lleihau lefel protein nifer o ffactorau gwahaniaethu adipocyte. Ar ben hynny, fe wnaethant ddangos bod gan y llygoden cnocio Atg7 adipocyte-benodol ffenoteip main gyda llai o fàs adipose gwyn a mwy o sensitifrwydd inswlin. Fodd bynnag, yn fwy diweddar, dangosodd Cai et al effaith amddiffynnol awtoffagy mewn swyddogaeth adipocyte aeddfed[90]. Fe wnaethant ddangos bod angen proteinau awtophagi ar gyfer gweithrediad mitocondriaidd digonol a bod abladiad awtoffagi ar ôl datblygu wedi achosi ymwrthedd i inswlin.
Mae rheoleiddio diffygiol awtophagi meinwe adipose wedi'i ganfod mewn llygod a gordewdra dynol [69]. Mewn modelau llygod o ordewdra ac mewn bodau dynol gordew, canfuwyd bod genynnau a phroteinau sy'n gysylltiedig ag awtophagi wedi'u huwchreoleiddio'n sylweddol [91,92]. Er bod y canlyniadau hyn wedi'u dehongli fel mwy o awtophagi, ar y dechrau, roedd Soussi et al. yn dangos bod nam ar y fflwcs autophagy mewn gordewdra [93]. Roedd y canlyniad hwn yn gyson â'r casgliad a ddeilliodd o waith Cai et al., sy'n dangos y gall awtophagi chwarae rôl amddiffynnol ar ôl aeddfedu.oteflavonoidYn seiliedig ar y canlyniadau hyn, mae'n amlwg bod angen cynnal gweithrediad priodol o awtophagi yn y meinwe adipose. Fodd bynnag, nid yw rôl CR mewn swyddogaeth meinwe adipose wedi'i hegluro eto. Mae Nunez et al. yn dangos bod CR wedi cynyddu awtophagy yn llwyddiannus mewn llygod heb lawer o fraster, ond mewn llygod gordew, ni ddigwyddodd anwythiad awtophagy, gan awgrymu, yn yr un modd ag adroddiadau blaenorol, bod yr ymateb awtophagig yn ddiffygiol yn ystod gordewdra [69]. Mae Ghosh et al. astudiodd effeithiau heneiddio a CR ar awtophagi meinwe adipose a chanfod gweithgaredd awtophagi llai wrth heneiddio, gan gyfrannu at straen a llid ER afreolaidd mewn meinwe adipose oed [70]. Maent hefyd yn dangos bod gweithgarwch awtophagy yn gwella yn y llygod CR gyda gostyngiad cydredol mewn straen ER a llid. Gyda'i gilydd, mae CR yn cael effeithiau buddiol ar feinwe adipose, o leiaf yn rhannol trwy sefydlu'r ymateb awtophagi.
3.4. Arennau
Mae arennau hefyd yn dangos effeithiau buddiol o CR, gan gynnwys sefydlu awtophagi. Yn y cysyniad canonaidd o fetaboledd, nid yw'r aren yn gyfranogwr gweithredol. Fodd bynnag, gall yr aren gymryd rhan a chwarae rhan bwysig ym metaboledd carbohydradau, proteinau a lipidau [94,95]. Mae gan gelloedd tiwbyn arennol lefel sylfaenol uchel o ddefnydd ynni ac maent yn dibynnu ar -ocsidiad asidau brasterog i gynhyrchu symiau digonol o ATP [96]. Ar ben hynny, mae celloedd tiwbyn procsimol yn cynhyrchu glwcos trwy gluconeogenesis, yn enwedig o dan amodau diffyg maetholion, ac yn cyfrannu at gyfanswm lefel y glwcos yn y gwaed [97]. Am y rhesymau hyn, mae awtoffagy addas yn bwysig ar gyfer cynnal ffisioleg yr arennau arferol trwy reoleiddio prosesau metabolaidd digonol ac ansawdd organelle. Canfuwyd bod diffygion mewn awtophagi yn gwaethygu amodau mewn sawl math o glefydau arennau [98,99]. Mae'n hysbys bod CR yn cael effeithiau buddiol ar yr aren o dan amodau ffisiolegol a patholegol [100] Yn ogystal, mae CR hefyd yn arwain at oedi wrth gamweithrediad yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedran ac at newidiadau strwythurol [50]. Ymhlith nifer o fecanweithiau a awgrymir sy'n esbonio effeithiau buddiol CR yn yr arennau, mae mwy o weithgarwch awtophagi yn un pwysig.
Mae Kim et al. cynllunio 12-amserlen CR mis o hyd mewn 12-llygod mis oed i asesu effaith heneiddio a CR ar awtophagi [58]. O'i gymharu â'r grŵp rheoli, arweiniodd CR at mitocondria iach gyda nifer o awtopagosomau yn yr aren. Yn ogystal, canfuwyd lefel is o p62 yn aren y llygod CR. Roedd cymhareb trosi LC3 a LC3 puncta yn uwch yn y llygod CR, gan ddangos bod awtoffagy trwy gyfrwng CR yn cynyddu cywirdeb mitocondriaidd ac yn eu hamddiffyn rhag niwed i'r arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Roedd Ning et al. dangosodd ganlyniad tebyg gan ddefnyddio model cyfyngu calorïau tymor byr [71]. Roedd gan grwpiau CR gyfyngiad calorïau o 40 y cant am 8 wythnos a dangosodd mwy o fflwcs awtophagi, mynegiant genynnau yn gysylltiedig â awtophagi, a llai o ddifrod ocsideiddiol. Gostyngodd CR hefyd fynegiant p62 ac agregau polyubiquitin yn sylweddol.
Roedd Chung et al. hefyd yn dangos bod CR tymor byr yn lleihau ffibrosis arennol sy'n gysylltiedig ag oedran [50]. Canfuwyd bod llai o fynegiant PPARo yn ystod heneiddio yn amharu ar fetaboledd lipid ac wedi achosi ffibrosis interstitial yn yr aren. Dangosodd llygod taro allan PPARa ddechreuad cynnar o ffibrosis yr arennau sy'n gysylltiedig ag oedran. Er eu bod yn canolbwyntio ar fetaboledd lipid yn unig ar gyfer rôl reoleiddiol PPARo ac nad oeddent yn gwirio am newidiadau awtoffagy yn eu model, mae PPARo yn chwarae rhan bwysig wrth fynegi genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi; felly, mae'n gredadwy y gallai awtophagi fod wedi chwarae rhan wrth gyfryngu effeithiau gwrth-ffibrosis CR yn eu model. Gyda'i gilydd, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu'n gryf bod CR yn ysgogi awtophagi yn effeithiol mewn llygod sy'n heneiddio a llygod diabetig ac yn chwarae rhan amddiffynnol yn y lleoliadau hyn.
4. Manteision Ymprydio Dros Dro mewn Autophagy: Ai CR yw'r Unig Ateb?
Yn ddiweddar, mae astudiaeth ddiddorol gan Martinez-Lopez et al. dangos rôl ganolog ar gyfer autophagy o dan amodau maethol heblaw CR [78]. Fe gyflwynon nhw fodel bwydo iscalorig ddwywaith y dydd (ITAD) gyda’r un faint o fwyd i gyd yn cael ei fwyta â rheolaethau ad libitum. Roedd y llygod hyn yn agored i fwyd ar ddau gyfnod byr, yn gynnar ac yn hwyr yn y cylch dyddiol. Mae cysyniad y model hwn yn wahanol i gyfyngiad calorïau oherwydd bod cyfanswm cymeriant bwyd yr un fath â'r rheolaethau. Mae ITAD yn dal i arwain at ymprydio ysbeidiol, sy'n achosi newidiadau ffisiolegol amrywiol, gan gynnwys y broses awtophagi. Effeithiodd bwydo ITAD ar fflwcs awtophagi mewn organau lluosog gan gynnwys yr afu, meinwe adipose, cyhyrau, a niwronau. Roedd bwydo ITAD yn hyrwyddo buddion metabolaidd lluosog mewn organau lle cynyddwyd awtophagi, a dangosodd arbrofion pellach gyfraniad meinwe-benodol o awtophagi i fuddion metabolaidd bwydo ITAD trwy ddefnyddio modelau taro awtoffagy sy'n benodol i feinwe. Yn olaf, mewn model heneiddio a gordewdra, daethpwyd i'r casgliad y gallai bwyta dau bryd y dydd heb CR atal syndrom metabolig trwy actifadu awtophagi. Gallai'r astudiaeth hon gyfieithu'n hawdd i fodau dynol, gan fod ITAD yn cael ei gymhwyso'n fwy ymarferol na CR. Pe bai regimen tebyg yn cael ei gymhwyso mewn bodau dynol, gallai ddarparu rhai effeithiau buddiol fel anwythiad awtoffagy ac yn y pen draw atal afiechydon metabolaidd amrywiol sy'n gysylltiedig ag oedran.
Yn fwy diweddar, dangosodd Stekovic et al. effaith amlwg ymprydio bob yn ail ddiwrnod (AD) ar heneiddio mewn bodau dynol nad ydynt yn ordew[101]. Roedd ymprydio AD yn gwella marcwyr ffisiolegol a moleciwlaidd yn sylweddol; roedd hefyd yn gwella marcwyr cardiofasgwlaidd gyda llai o màs braster a heb unrhyw un o'r effeithiau andwyol nodweddiadol. Pwysleisiodd yr astudiaeth hon hefyd y gellir goddef ymprydio AD yn haws nag ymprydio parhaus ac arwain at effeithiau buddiol tebyg. Er na wnaethant wirio a oedd yr ymateb awtophagig yn chwarae rhan, efallai y byddai'n ddiddorol ymchwilio ymhellach i effeithiau ymprydio treulio anaerobig ar sefydlu awtophagi.
5. CR Mimetic fel Inducer Autophagy
Gallai CR gael effeithiau buddiol sy'n ymestyn hyd oes dynol; fodd bynnag, mae'n heriol gweithredu, hyd yn oed yn achos CR tymor byr. Felly, mae datblygiad cyffuriau neu gyfansoddion sy'n dynwared effaith CR yn bwnc trafod diddorol ymhlith biolegwyr a gerontolegwyr [102. Yn seiliedig ar y llwybrau a'r proteinau a newidiwyd o dan amodau CR, mae llawer wedi dechrau ymchwilio i fodylyddion sy'n dynwared y CReffect. Ar hyn o bryd, dangoswyd bod nifer o gyffuriau a chyfansoddion eraill sy'n digwydd yn naturiol yn y diet (nutraceuticals) yn gweithredu fel mimetig CR trwy amrywiol fecanweithiau. Mae targedau mimeteg yn cynnwys y llwybr glycolysis, signalau ffactor twf tebyg i inswlin/inswlin, mTOR AMPK, sirtuins, a llwybrau eraill sy'n gysylltiedig â CR. Yn ddiddorol, mae llawer o feimyddion CR adnabyddus yn gysylltiedig yn uniongyrchol neu'n anuniongyrchol â rheoleiddio awtophagi. Bydd y drafodaeth ganlynol yn canolbwyntio ar femegau CR adnabyddus sy'n gweithredu trwy reoleiddio awtophagi (Ffigur 2).
Ffigur 2. Mae cyfyngiad calorïau (CR) a dynwarediad CR yn modiwleiddio'r broses awtoffagi. Mae CR yn lleihau signalau mTOR trwy leihau lefelau inswlin ac IGF. Mae CR yn cynyddu'r gymhareb AMP/ATP ac yn actifadu AMPK. Mae llai o mTOR ac AMPK wedi'i actifadu yn ysgogi cychwyn y broses awtophagi yn effeithiol. Gall dynwaredau CR amrywiol ysgogi'r broses awtoffagi. Mae Rapamycin yn actifadu awtophagi trwy atal mTOR ac mae metformin yn ysgogi awtophagi trwy actifadu AMPK. Mae sbermidin yn gwella'r broses awtophagi gyffredinol trwy atal deacetylase EP300.
5.1. Rapamycin, rhwystrwr mTOR
Disgrifiwyd Rapamycin i ddechrau fel cyffur atal imiwnedd ac mae'n gyfansoddyn y cyfeirir ato'n gyffredin ar gyfer mimetics CR. Mewn astudiaethau diweddarach, dangoswyd bod rapamycin yn rhwymo'n uniongyrchol rhwng FKBP12 ac is-unedau mTOR kinase o mTORC1, gan achosi ataliad mTOR a'i lwybr signalau i lawr yr afon [103]. Enillodd gweithgaredd ataliol mTOR o rapamycin sylw oherwydd bod gweithgaredd a mynegiant mTOR yn cynyddu'n sylweddol wrth heneiddio ac mewn clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [104]. Ar ben hynny, dangoswyd bod CR yn is-reoleiddio swyddogaeth mTOR, gan arwain at fwy o awtoffagy gyda llai o synthesis protein [105]. Mae Rapamycin wedi'i ddogfennu fel un sy'n gohirio neu'n lleddfu afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran gan gynnwys clefydau metabolig, clefydau cardiofasgwlaidd, ffenoteip heneiddio cynamserol syndrom progeria Hutchinson-Gilford, a chlefydau niwroddirywiol [104,106]. Dangosodd Rapamycin hefyd effaith ymestyn oes mewn amrywiol fodelau anifeiliaid gan gynnwys yn y burum, pryf ffrwythau, a nematod [107]. Yn ogystal, cafodd effaith ymestyn bywyd rapamycin hefyd ei wirio a'i ailadrodd mewn llygod gan sawl grŵp annibynnol [108,109].
Er bod rapamycin yn actifadu awtoffagy trwy atal mTOR, mae hefyd yn dangos effeithiau buddiol eraill trwy reoleiddio llwybrau signalau eraill. Mae mTORCl yn cael ei actifadu nid yn unig gan lefelau maetholion yn y gell ond hefyd gan hormonau twf celloedd. Mae mTORC1 yn rhyngweithio â phroteinau allweddol yn y broses anabolig fel S6K, 4E-BP1, a SREBPlc, ac yn actifadu protein, lipid, niwcleotid, a synthesis organelle megis mitocondria [104]. Fodd bynnag, mae tystiolaeth hefyd wedi dangos rhai sgîl-effeithiau o rapamycin megis system imiwnedd wedi'i hatal, mwy o achosion o ddiabetes, a neffrowenwyndra [110]. Dylid ystyried diogelwch a sgîl-effeithiau rapamycin mewn defnydd hirdymor yn ofalus.
5.2. Metformin, ysgogydd AMPK
Mae Metformin yn ddynwared CR diddorol arall. Mae'n asiant hypoglycemig seiliedig ar guanidine a ddefnyddir fel cyffur ar gyfer trin math-2 diabetes ac mae ganddo'r gallu i gynyddu sensitifrwydd inswlin trwy actifadu AMPK. Er y cyfeirir ato'n gyffredin fel actifydd AMPK, mae'n annhebygol bod metformin yn rhwymo'n uniongyrchol naill ai i AMPK neu ei ysgogydd LKB1[111]. Mae tystiolaeth yn cefnogi y gall metformin gynyddu actifadu AMPK trwy fodiwleiddio cynhyrchiad ATP mewn mitocondria [112]. Gan fod AMPKis wedi'u dadreoleiddio mewn sawl math o glefyd metabolig, dangosodd metformin effaith arbennig o fuddiol mewn amrywiol glefydau metabolaidd sy'n gysylltiedig ag oedran [113]. Mae astudiaethau pellach wedi dangos effaith ymestyn oes metformin. Yn ystod sgrinio mimetics CR, dywedodd Dhahbi et al. Canfuwyd yn gyntaf fod triniaeth metformin yn dangos proffil trawsgrifio tebyg i CR mewn llygod [114]. Ar ben hynny, dangoswyd bod metformin yn arwain at fwy o oes mewn modelau nematodau a chnofilod [115,116]. Yn ddiddorol, dangosodd rhai astudiaethau fod effeithiau buddiol metformin yn llai amlwg o dan amodau a ataliwyd awtoffagi, sy'n awgrymu pwysigrwydd signalau awtophagi a achosir gan metformin [117-120]. Mae'n amlwg bellach bod metformin yn dangos ei effeithiau buddiol o leiaf yn rhannol trwy sefydlu awtophagi. Fodd bynnag, mewn rhai modelau heneiddio, ni welwyd budd hirhoedledd metformin. Mae'n amlwg bod gan metformin nifer o effeithiau buddiol ar wahanol glefydau metabolaidd. Fodd bynnag, mae angen ymchwilio ymhellach i wirio a all metformin weithredu fel memetig CR a chyflwyno effeithiau gwrth-heneiddio yn gyson.
5.3. Sbermidin
Yn wahanol i rapamycin a metformin, mae spermidine yn polyamine naturiol sy'n ysgogi awtoffagy [121]. Dangoswyd ei fod yn ymwneud â phrosesau cellog amrywiol ac yn rheoleiddio homeostasis cellog. Mae ychwanegiad allanol o spermidine yn ymestyn oes amrywiol rywogaethau gan gynnwys burum, nematodau, pryfed ffrwythau, a llygod [121-123]. Dangosodd hefyd effeithiau amddiffynnol mewn sawl afiechyd dirywiol. Yn bwysig, cafodd llawer o'r priodweddau gwrth-heneiddio a buddiol hyn o sbermidin eu diddymu pan oedd nam genetig i awtophagi [123-125]. Datgelodd astudiaethau mecanyddol fod sbermidin yn achosi awtoffagi trwy atal sawl asetyltransferas. Mae EP300, un o'r acetyltransferases a reoleiddir gan spermidine, yn brif reoleiddiwr negyddol awtoffagy [126]. Dangosodd data epidemioleg fod lefelau sbermidin yn gostwng gydag oedran a bod y cynnydd yn y nifer sy'n bwyta bwydydd llawn sbermidin yn lleihau'r marwolaethau cyffredinol sy'n gysylltiedig â chlefydau cardiofasgwlaidd a chanser [127,128]. Yn ddiddorol, mae adroddiad diweddar hefyd wedi dangos rôl debyg ar gyfer aspirin, ac mae sefydlu awtoffagy gan aspirin wedi'i ddangos mewn sawl rhywogaeth [129,130]. Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn darparu mecanweithiau moleciwlaidd newydd ar gyfer rheoleiddio awtophagi, a gallai sbermidin ac aspirin ffurfio math newydd o femegau CR gydag effeithiau gwrth-heneiddio.
6. Sylwadau Clo
Yn yr adolygiad hwn, trafodwyd effeithiau gwrth-heneiddio awtophagi a achosir gan CR. Er ei fod yn dibynnu ar y rhywogaeth a'r oedran a ddefnyddir yn y modelau arbrofol ac ar hyd a dwyster cyfundrefnau CR, mae'r holl dystiolaeth yn cefnogi rôl CR mewn actifadu awtophagi. Mae awtoffagi a achosir gan CR yn chwarae rhan ganolog o dan amodau ffisiolegol trwy gynnal homeostasis digonol yn yr organeb. Ar ben hynny, mewn amrywiol organau a meinweoedd o dan amodau patholegol gan gynnwys heneiddio, roedd awtophagi a achosir gan CR yn chwarae rhan amddiffynnol. Nid yw mecanweithiau sylfaenol ymestyn hirhoedledd mewn ymateb i CR wedi'u deall yn llawn eto, ond mae tystiolaeth yn cefnogi y gallai awtoffagi actifedig fod yn chwarae rhan bwysig. Gyda datblygiadau pellach mewn bioleg fecanistig, mae'n ddiddorol bod mimetegau CR sy'n achosi awtophagi yn dangos effeithiau tebyg i rai organebau CRin. Er bod angen mwy o astudiaethau i ddeall manteision mimetics CR yn well, dylid ystyried ei ddiogelwch a'i sgîl-effeithiau yn ofalus hefyd. Yn olaf, bydd angen asesu a yw inducers awtophagy yn effeithiol ac a ellir eu defnyddio wrth drin clefydau dynol.
Daw'r erthygl hon o Nutrients 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients
