Llwybr Kynurenine - Cysylltiad Newydd Rhwng Imiwnedd Cynhenid ​​​​Ac Ymaddasol mewn Endocrinopathiau Autoimiwn Rhan 1

Crynodeb:

Mae'r llwybr kynurenine (KP) yn cael ei reoleiddio'n fawr yn y system imiwnedd, lle mae'n hyrwyddo gwrthimiwnedd mewn ymateb i haint neu lid. Mae gan Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), prif ensym KP, sbectrwm eang o weithgarwch ar reoleiddio celloedd imiwn, gan reoli'r cydbwysedd rhwng symbyliad ac ataliad y system imiwnedd ar safleoedd llid lleol, sy'n berthnasol i ystod eang o afiechydon hunanimiwn a llidiol. Mae amryw o glefydau hunanimiwn, yn eu plith endocrinopathi, wedi'u nodi hyd yn hyn, ond er gwaethaf cynnydd sylweddol yn eu diagnosis a'u triniaeth, maent yn dal i fod yn gysylltiedig â chymhlethdodau sylweddol, morbidrwydd a marwolaethau. Nid yw'r union fecanweithiau cellog a moleciwlaidd sy'n arwain at gychwyn a datblygiad clefyd hunanimiwn wedi'u hegluro'n dda hyd yn hyn. Wrth dorri goddefgarwch, mae celloedd yr imiwnedd cynhenid ​​​​yn darparu micro-amgylchedd pendant sy'n rheoleiddio gwahaniaethu celloedd imiwnedd, gan arwain at actifadu imiwnedd addasol. Darparodd yr adolygiad presennol gyflwyniad cynhwysfawr o rôl hysbys actifadu IDO1 a KP wrth reoleiddio breichiau cynhenid ​​​​ac addasol y system imiwnedd. Rhoddwyd sylw sylweddol i rôl imiwn-reoleiddio IDO1 yn yr endocrinopathïau awtoimiwn mwyaf cyffredin, organ-benodol - diabetes mellitus math 1 (T1DM) a thyroiditis awtoimiwn.

Mae'r llwybr kynurenine yn llwybr biocemegol pwysig sy'n gysylltiedig yn agos ag imiwnedd cŵn. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos y gall y llwybr kynurenine wella imiwnedd cŵn a gwella ymwrthedd cŵn trwy wahanol fecanweithiau.

Yn gyntaf, gall y llwybr kynurenine hyrwyddo amlhau ac actifadu celloedd T mewn cŵn, a thrwy hynny wella'r ymateb imiwn cellog mewn cŵn. Cyflawnir yr ymateb hwn gan gelloedd T yn ymosod yn uniongyrchol ac yn dinistrio micro-organebau pathogenig, felly mae ei rôl yn bwysig iawn. Yn ogystal, gall y llwybr kynurenine hefyd hyrwyddo swyddogaeth imiwnedd naturiol cŵn, hynny yw, i wrthsefyll micro-organebau pathogenig trwy fecanweithiau nad oes angen cyfranogiad celloedd T arnynt. Gall y mecanwaith imiwnedd naturiol hwn ymateb yn gyflym pan fo'r ci yn agored i ficro-organebau pathogenig, a thrwy hynny atal clefyd rhag digwydd.

Yn ogystal, gall y llwybr kynurenine hefyd hyrwyddo gwella clwyfau ac atgyweirio meinwe mewn cŵn, a thrwy hynny adfer swyddogaeth arferol meinweoedd sydd wedi'u difrodi. Mae'r effaith hon hefyd yn gysylltiedig yn agos ag imiwnedd cŵn, oherwydd dim ond pan fydd eu cyrff mewn cyflwr da y gallant ymladd yn effeithiol yn erbyn micro-organebau pathogenig.

I gloi, gall y llwybr kynurenine wella imiwnedd cŵn trwy wahanol fecanweithiau, a thrwy hynny wella ymwrthedd clefydau cŵn. Felly, dylem fynd ati i hyrwyddo gweithrediad arferol y llwybr kynurenine i gynnal cyflwr arferol system imiwnedd y ci. Ar yr un pryd, dylem hefyd roi sylw i iechyd, maeth a diogelwch cŵn, er mwyn gwella eu himiwnedd yn well ac atal gwahanol glefydau rhag digwydd. Mae hyn yn dangos bod angen i ni wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella ein himiwnedd yn sylweddol. Oherwydd bod y polysacaridau yn y cig yn gallu rheoleiddio ymateb imiwnedd y system imiwnedd ddynol, gwella gallu straen celloedd imiwnedd, a gwella effaith bactericidal celloedd imiwnedd.

Cliciwch atodiad cistanche deserticola

Geiriau allweddol:

indoleamine 2,3-diocsigenas 1 (IDO1); llwybr kynurenine (KP); imiwnedd cynhenid; imiwnedd addasol; clefyd hunanimiwn; endocrinopathïau hunanimiwn; diabetes mellitus math 1 (T1DM); thyroiditis hunanimiwn.

1. Rhagymadrodd

Mae astudiaethau epidemiolegol yn dangos bod 3-5 y cant o'r boblogaeth gyffredinol yn dioddef o glefydau hunanimiwn, gan gynyddu bob blwyddyn. Mae pathoffisioleg clefydau awtoimiwn fel arfer yn deillio o golli hunan-oddefiad, gan arwain at gynhyrchu awto-wrthgyrff a lymffocytau hunan-adweithiol sy'n achosi dinistrio meinwe. Hyd yn hyn, disgrifiwyd tua 80 o glefydau hunanimiwn gwahanol - nodweddir sawl un ohonynt gan gamweithrediad imiwnedd organ-benodol (fel clefyd Hashimoto (HD), diabetes mellitus math 1 (T1DM)), tra bod y lleill yn gamweithrediad imiwnedd systemig sy'n cynnwys lluosog. organau, fel lupus erythematosus systemig, sglerosis ymledol, ac eraill [1,2].

Mae bron i hanner y clefydau hunanimiwn a ddiagnosir yn endocrinopathi hunanimiwn, a'r rhai mwyaf cyffredin yw clefydau thyroid, T1DM, clefyd coeliag, a fitiligo. Canlyniad y broses hunanimiwn, yn nodweddiadol, yw annigonolrwydd y chwarren endocrin; fodd bynnag, yr unig eithriad hysbys yw clefyd Graves (GD), lle nad yw'r chwarren thyroid yn cael ei ddinistrio, ond eto'n dod yn orweithgar oherwydd presenoldeb gwrthgyrff penodol. Gallai endocrinopathïau hunanimiwn gydfodoli yn yr un unigolion. Ar ben hynny, mae ei ddigwyddiad teuluol yn aml yn cael ei arsylwi. Mae pathoffisioleg yn deillio o gydadwaith cymhleth rhwng rhagdueddiad genetig a ffactorau amgylcheddol/mewndarddol. Mae mesur hunanwrthgyrff organ-benodol ac asesiad hormonau priodol yn chwarae rhan hanfodol yn y broses ddiagnostig a'r strategaeth driniaeth [3].

Mae HD yn thyroiditis hunanimiwn, a nodweddir gan atroffi celloedd ffoliglaidd thyroid, ymdreiddiad lymffosytig o fewn yr organ llidus, a ffibrosis cynyddol [4]. Gall cam cychwynnol HD fod yn asymptomatig, tra mai dim ond gwrthgyrff gwrth-thyroglobwlin (gwrth-Tg) fyddai gan rai cleifion. Mae ymddangosiad gwrthgyrff peroxidase gwrth-thyroid (gwrth-TPO) yn cael ei ystyried yn ffactor rhagfynegol sy'n nodi trawsnewid hypothyroidiaeth isglinigol i hypothyroidiaeth amlwg, a welir mewn tua 20-30 y cant o gleifion â thyroiditis awtoimiwn [5].

GD yw achos mwyaf cyffredin hyperthyroidiaeth mewn ardaloedd sy'n cynnwys digon o ïodin. Mae cynhyrchu awto-wrthgyrff yn erbyn y derbynnydd TSH (TRAb) yn cynrychioli tystiolaeth o ddatblygiad afiechyd; fodd bynnag, mae'r ffactorau sy'n pennu sefydlu clefyd yn parhau i fod yn anhysbys hyd yn hyn [6]. Mae GD yn effeithio ar weithrediad y systemau mwyafrifol yn y corff dynol ac fel arfer yn arwain at ddatblygiad symptomau clinigol hyperthyroidiaeth, goiter fasgwlaidd, orbitopathi Graves (25 y cant o achosion), dermatopathi thyroid (tua 4 y cant o achosion); felly gall yr arwyddion a'r symptomau sy'n gysylltiedig â GD amrywio'n fawr, a dylanwadu'n sylweddol ar y lles cyffredinol [7,8].

Nodweddir T1DM gan ymatebion imiwn afreolaidd i awtantigensau celloedd penodol, gan arwain at ddiffyg inswlin a hyperglycemia, sy'n datblygu trwy gydadwaith rhwng tueddiad genetig a ffactorau amgylcheddol. Er nad yw etioleg T1DM yn cael ei ddeall yn llwyr, credir bod pathogenesis y clefyd yn cynnwys dinistrio celloedd yn awtomatig [9]. Gwelir yr achosion brig o ddiagnosis T1DM yn ystod plentyndod a llencyndod [10], serch hynny, gallai symptomau ddatblygu trwy gydol oes.

Mae gan tua 90 y cant o achosion o T1DM sydd newydd gael diagnosis wrthgyrff canfyddadwy yn erbyn proteinau celloedd penodol, fel inswlin, antigen inswlinoma 2, decarboxylase glwtamad, tetraspanin-7, neu gludwr sinc 8 [11]. Fodd bynnag, nid yw'r rhan fwyaf o bobl ag un awtowrthgorff yn symud ymlaen i T1DM. Mae presenoldeb dau neu fwy o autoantibodies serwm mewn plant yn gysylltiedig â risg o 84 y cant o T1DM clinigol erbyn 18 oed [12]. Yn seiliedig ar yr arsylwadau hyn, rhannwyd pathogenesis T1DM yn dri cham: diffinnir cam 1 (presymptomatig) fel presenoldeb dau neu fwy o wrthgyrff â normoglycemia, cam 2 (presymptomatig) fel presenoldeb autoimmunity-cell gyda glycemia annormal, a cam 3 fel dyfodiad clefyd symptomatig [13]. Mae'r camau pathogenig T1DM a nodir yn caniatáu ar gyfer rhagweladwyedd datblygiad clefyd mewn unigolion sydd mewn perygl ac yn darparu fframwaith ar gyfer ymchwil a datblygu therapïau ataliol.
Gall rhai clefydau hunanimiwn sy'n digwydd ochr yn ochr â'i gilydd ffurfio syndromau penodol o'r enw syndrom polyendocrine awtoimiwn (APS), y gellid eu diffinio fel anhwylder swyddogaethol o ddwy chwarren neu fwy. Nodweddir APS math 1 gan glefyd Addison yn cydfodoli ag ymgeisiasis mwcocutaneous a hypoparathyroidiaeth hunanimiwn; fodd bynnag, gall hefyd gyflwyno gyda T1DM, GD, hypogonadism, fitiligo, neu anemia niweidiol. Gall APS math 2 gyflwyno clefyd Addison, thyroiditis hunanimiwn, T1DM, hypogonadiaeth, fitiligo, myasthenia gravis, ac alopecia. Mae APS math 3A yn gysylltiedig â T1DM a thyroiditis hunanimiwn, serch hynny hefyd â diffyg hormon twf ac annormaleddau eraill, tra, yn APS math 3C, mae T1DM yn gysylltiedig â soriasis a chlefyd coeliag [14-16].

Mae clefyd awtoimiwnedd Addison (AAD) yn cael ei adnabod fel elfen ddominyddol APS1 ac APS2. At hynny, AAD yw prif achos annigonolrwydd adrenal sylfaenol, sy'n cael ei ddiagnosio â cortisol serwm gwaelodol isel, crynodiadau uchel o hormonau adrenocorticotropig plasma (ACTH), a secretiad cortisol â nam ar ôl prawf ysgogi ACTH. Amod hanfodol arall ar gyfer y diagnosis yw presenoldeb awto-wrthgyrff i 21- hydroxylase (21-OHAbs); fodd bynnag, gellir canfod awto-wrthgyrff cortecs adrenal hefyd mewn 40-80 y cant o gleifion ag ADD. Oherwydd y broses hunanimiwn ddinistriol sy'n arwain at ddiffyg cyflawn o secretion cortisol, mae angen therapi amnewid hydrocortisone gydol oes ar gleifion AAD [17].

Mae pob clefyd hunanimiwn yn rhannu pathogenesis cyffredin, sy'n cynnwys ymosodiad imiwnedd-gyfryngol sy'n arwain at ddinistrio organau'r corff. Dylid crybwyll bod y system imiwnedd gynhenid ​​​​ac addasol yn rhan o'r broses hon, y gellir ei chadarnhau mewn astudiaethau imiwnolegol, genetig a histopatholegol [18-24]. Mae'r llwybr kynurenine (KP) o fetaboledd tryptoffan yn system mewndarddol gyda nodweddion gwrthimiwnedd, sy'n ymwneud â rheoli llid a chymell goddefgarwch imiwnedd hirdymor yn y gwahanol organau ar draws y corff [25-27]. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn canolbwyntio ar gyfraniad indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) a chatabolitau tryptoffan—kynurenines—i reoleiddio’r rhyngweithiadau rhwng cydrannau’r system imiwnedd gynhenid ​​ac addasol. Rhoddwyd sylw arbennig i'r rôl a chwaraeir gan fetabolion IDO1 a KP yn natblygiad a dilyniant endocrinopathïau hunanimiwn.

2. Llwybr y Kynurenine

Yn ystod y ddau ddegawd diwethaf, mae theori wedi dod i'r amlwg bod metaboledd TRP trwy KP yn ymwneud â rheoli ymatebion imiwn, i gadw rheolaeth ar hunanimiwnedd [28-30]. Mae TRP yn asid amino hanfodol sy'n hanfodol ar gyfer synthesis protein a chynhyrchu nifer o gyfansoddion bioactif â swyddogaethau ffisiolegol pwysig, gan gynnwys serotonin, tryptamine, indoles, kynurenines, a nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus) [31]. Nid oes gan fodau dynol y llwybrau biocemegol i syntheseiddio TRP, y mae'n rhaid ei gasglu o'r diet. Ar ôl amsugno TRP trwy enterocytes yn y perfedd, mae'n cael ei gludo gan y system porth hepatig i'r afu, lle mae'n cael ei ddefnyddio ar gyfer synthesis protein (llai nag 1 y cant o TRP a amlyncwyd), tra bod tua 95 y cant o TRP a ddarperir gan ddeiet yn cael ei fetaboli trwy y KP yn yr ae. Mae'r TRP sy'n weddill yn cael ei gyfrinachu i'r llif gwaed ac mae ar gael i'w ddefnyddio gan gelloedd meinweoedd ymylol, megis y celloedd endothelaidd fasgwlaidd, ffibroblastau, a chelloedd imiwnedd cynhenid ​​[32]. Ar ben hynny, gellir cludo TRP hefyd ar draws y rhwystr gwaed-ymennydd i reoleiddio synthesis serotonin ymennydd [33].

Y llwybr kynurenine yw prif ffordd metaboledd TRP [34]. Dangosir prif ensymau a swbstradau'r KP yn sgematig yn Ffigur 1. I ddechrau, mae'n rhaid trosi TRP yn N-formyl kynurenine, sy'n cael ei gyfryngu gan indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) a tryptoffan 2, 3-dioxygenase (TDO), ac yna i mewn i kynurenine (KYN) gan Nformylkynurenine formamidase (FAM) [35]. Mae'r cam cyntaf mewn diraddio TRP o dan amodau arferol yn cael ei gyfryngu gan TDO, sef y prif benderfynydd o argaeledd extrahepatig TRP ac sy'n anwythol gan TRP ei hun, estrogens, a glucocorticoids. Fodd bynnag, o dan grynodiad cortisol uchel a chyflwr llidiol, mae mynegiant TDO yn yr afu yn cael ei atal, tra bod mynegiant IDO1 yn cael ei ysgogi yng nghelloedd y system imiwnedd, fel rhan o ddolen adborth negyddol, gyda'r nod o reoli ymatebion llidiol [36].

Mae'r KP extrahepatig yn parhau i fod dan reolaeth dau ensym IDO gwahanol: IDO1 ac IDO2, y gall eu gweithgareddau fod yn wahanol i'w gilydd. Mae gweithgaredd IDO1 yn amherthnasol o dan amodau gwaelodol, ond yn gryf anwythol gan nifer o ysgogiadau llidiol, megis interferon- (IFN- ), lipopolysaccharide (LPS), ffactor necrosis tiwmor (TNF-), interleukins proinflammatory (ILs), haint, a thrawsnewid. ffactor twf (TGF ) [37,38]. Mae IDO1 yn weithredol yn bennaf yng nghelloedd y system imiwnedd, meinweoedd mwcosol, a rhai tiwmorau; fodd bynnag, gallai gael ei atal gan lefelau TRP uchel. Mae'r cytocinau gwrthlidiol, IL-4 ac IL-13, yn achosi is-reoleiddio mynegiant mRNA IDO1 a gostyngiad mewn cataboliaeth TRP [39], er bod data dadleuol yn ymwneud â rôl IL{{15 }} hefyd wedi cael eu hadrodd [40]. Mae actifedd ensymatig IDO2 tua 500-{{{2plyg yn is na gweithgaredd IDO1 mamalaidd, a mynegir IDO2 yn bennaf yn yr afu, yr epididymis a'r aren [41]). Dangosodd astudiaethau cyfredol rôl amlbwrpas a chanolog IDO1 mewn imiwn-reoleiddio yn ystod haint, beichiogrwydd, clefydau hunanimiwn, a neoplasia o wahanol darddiad [26,28,42,43].

Mae TDO yn cael ei ystyried yn ensym "gweithgaredd catalytig uwch" o'i gymharu ag IDO1 [32]; fodd bynnag, mae gan IDO1 benodoldeb swbstrad ehangach na TDO. Prif ffynonellau TDO yn y corff dynol yw'r afu a'r system nerfol ganolog [44], serch hynny, mae hefyd wedi'i nodi mewn pilenni mwcaidd, epididymis, a'r ymennydd [45].

Mae KYN a'i metabolion yn weithgar yn fiolegol. O ganlyniad, rhaid rheoli eu cynhyrchiad yn llym. KYN yw canolradd canolog y KP, lle mae'r llwybr metabolig wedi'i rannu'n ddwy gangen wahanol. Gall KYN gael ei drawsnewid gan kynurenine 3-monooxygenase (KMO) i 3-hydroxykynurenine (3-HKYN), a elwir yn un o'r metabolion gwenwynig. Mae KMO dynol yn brotein, sy'n gofyn am ffosffad dinucleotide nicotinamide adenine (NADPH) ar gyfer ei weithred catalytig [46]. Yn dilyn hynny, gall kynureninase drosi 3-HKYN yn 3-asid hydroxy anthranilic (3-HAA). Serch hynny, gallai kynureninase hefyd drosi kynurenine yn uniongyrchol i asid anthranilig (AA) [47]. Yn gyffredinol, cam olaf y KP yw trosi 3-HAA yn asid cwinolinig (QUIN) gan 3- hydroxy anthranilate 3,4-dioxygenase ({3-HAAO) trwy cynnyrch ansefydlog yr adwaith hwn—2-amino{14}}carboxymuconate-6-semaldehyde (ACMS)—sy'n mynd drwy gylchrediad anensymig ymhellach i QUIN. Mae asid picolinig (PA) hefyd yn cael ei ffurfio gan gylchrediad anensymig o semialdehyd asid aminomuconig (AMS). Fodd bynnag, mae ffurfiad PA yn dibynnu ar raddau dirlawnder swbstrad yr ensym 2- asid aminomuconig semialdehyde dehydrogenase (ACMSD) [35]. Yn olaf, mae QUIN yn cael ei brosesu i mewn i'r cynnyrch terfynol NAD plus gan asid quinolinic phosphoribosyltransferase (QPRT) [48].

Serch hynny, mae cangen arall o KP hefyd yn hysbys - mae'n fach o dan amodau rheolaidd, tra'n cynyddu tra bod toreth TRP neu KYN, ac mae'n cynnwys trawsffurfiad o KYN yn asid kynurenig (KYNA), sydd hefyd yn cael ei gydnabod fel antagonydd mewndarddol o N-methylD -aspartate (NMDA) derbynyddion. Mae'r cam uchod yn cael ei gataleiddio gan kynurenine aminotransferase 1 (KAT-1) [48,49].

3. Rôl Metabolitau IDO1 a KP mewn Rheoleiddio Systemau Imiwnedd

3.1. Yr Imiwnedd Cynhenid ​​ac Ymaddasol

Mae'r system imiwnedd yn cynnal y cydbwysedd soffistigedig yn barhaus rhwng pathogenau goresgynnol a goddefgarwch i antigenau nad ydynt yn niweidiol a hunan-antigenau. Yn ei chyfanrwydd, mae'r system imiwnedd yn cynnwys imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol, pob un yn gyfrifol am allu gwahanol ac yn cynnwys cydrannau cellog ac angellog amrywiol [50]. Imiwnedd cynhenid ​​yw'r llinell amddiffyn gyntaf ac mae'n darparu'r adwaith llidiol acíwt cychwynnol i anaf meinwe, antigenau tramor, neu bathogenau [51]. Mae imiwnedd cynhenid ​​​​i raddau yn amhenodol ac wedi'i rannu'n systemau cellog ac angellog. Mae cydrannau cellog y system gynhenid ​​yn cynnwys monocytes/macrophages, celloedd dendritig (DCs), celloedd lladd naturiol (NK), eosinoffiliau, a neutrophils. Mae'r system angellog yn hynod amrywiol - mae'n recriwtio celloedd imiwnedd i'r safle anaf / haint trwy amrywiol cytocinau, yn hyrwyddo ffagocytosis, ac yn actifadu'r system imiwnedd rhaeadru ac addasol [51,52].

Mae gweithrediad y system imiwnedd addasol yn arwain at ymateb gwesteiwr antigen-benodol sy'n cael ei gyfryngu gan gelloedd T a B. Mae celloedd B yn secretu gwrthgyrff antigen-benodol i niwtraleiddio pathogenau, cyfryngu adweithiau alergaidd, ac awtoimiwnedd, a chynhyrchu celloedd cof imiwn. Mae celloedd T yn ymwneud â chynhyrchu cytocinau, effaith sytotocsig uniongyrchol yn erbyn meinwe heintiedig, ac actifadu'r celloedd imiwnedd eraill [50]. Mae croes-siarad cellog yn nodwedd amlwg o imiwnedd addasol. Mae'n rhaid i ysgogiad trwy gelloedd T, sy'n benodol ar gyfer yr un antigenau, ragflaenu twf a gwahaniaethu celloedd B naïf mewn ymateb i'r rhan fwyaf o antigenau. Yn yr un modd, mae celloedd T i amlhau mewn ymateb i antigenau angen signalau ychwanegol a ddarperir gan gelloedd B [50]. Felly, mae imiwnedd cynhenid ​​​​ac ymaddasol yn cydweithio i sefydlu a chynnal homeostasis meinwe. Gallai unrhyw fath o ddadreoleiddio darfu ar ymateb imiwn rheolaidd ac arwain at barhad llid cronig neu hyd yn oed ysgogi ymatebion hunanimiwn mewn unigolion mwy agored i niwed.

3.2. Kynurenines yn yr Imiwneiddio - "Damcaniaeth Disbyddu TRP" yn erbyn "Damcaniaeth Defnydd TRP"

Yn ddiweddar, nid yw rôl KP wrth reoleiddio ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol yn codi unrhyw amheuon, er nad yw wedi'i esbonio'n llawn o hyd. Yn y gorffennol, parhaodd dwy ddamcaniaeth wrthgyferbyniol, gan gyfeirio at bwysigrwydd metaboledd TRP trwy KP mewn imiwn-reoleiddio. Roedd y cyntaf, "damcaniaeth disbyddu" yn rhagdybio mai disbyddiad TRP yw prif swyddogaeth anwythiad IDO1 sy'n gysylltiedig ag imiwn, sydd wedi'i gydnabod fel mecanwaith amddiffyn gwesteiwr o ymatebion imiwnedd cynhenid. Dangosodd Pfefferkorn y gallai twf Toxoplasma gondii gael ei atal gan anwythiad IDO1 cyfryngol IFN, a oedd yn gysylltiedig â lleihau crynodiadau TRP [53]. Yn yr astudiaethau in vitro eraill, adferodd ailgyflenwi crynodiadau TRP i'r cyfryngau diwylliant dwf celloedd canser, bacteria a pharasitiaid, gan gefnogi theori disbyddu TRP [54].

Trawsnewidiodd y ddamcaniaeth hon pan oedd Munn et al. [55] darganfod bod angen gweithgaredd IDO1 i atal gwrthod ffetysau allogenig ar gell T mewn llygod beichiog. Canfuwyd hefyd y gallai amlhau celloedd T gael ei atal in vitro trwy ysgogi monocytau cyd-ddiwylliedig ag IFN- , a arweiniodd at ddisbyddu TRP o'r cyfrwng meithrin gan IDO. Mae astudiaeth ddiweddarach o Lee et al. [56] dangos bod celloedd T, a weithredwyd yn absenoldeb TRP, yn mynd i mewn i'r cylchred celloedd; fodd bynnag, mae dilyniant cylchred celloedd yn cael ei arestio yn y cyfnod G1 a daeth celloedd T yn agored i farwolaeth trwy apoptosis, yn rhannol trwy signalau trwy gyfrwng y Fas. Ar ben hynny, mae llai o argaeledd TRP wedi'i gydberthyn ag actifadu'r llwybr rheoli cyffredinol aniselder 2 kinases (GCN2K), ataliad y targed mamalaidd o rapamycin (mTOR), a signalau protein kinase C, gan arwain at awtophagy cell T ac egni [] 57]. Yn ôl y cysyniadoli presennol, mae disbyddiad TRP yn gweithredu i gyfyngu ar amlder celloedd cynnal penodol, a ddaeth yn fwy agored i ysgogiadau apoptotig [56].

Dim ond actifadu IDO1 yr eglurodd rhagdybiaeth disbyddiad TRP, ond yn ystod ymateb imiwn mae metabolion KYN, yn ogystal â metabolion KYN eraill i lawr yr afon: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA, a QUIN yn cael eu cynhyrchu mewn llawer o feinweoedd [43 ]. Dangoswyd bod y metabolion hyn yn gryf wrth atal amlhau celloedd T trwy sefydlu apoptosis cell T.

Cadarnhaodd yr astudiaeth gan ddefnyddio model trawsblannu calon mewn llygod mawr y canlyniadau hyn in vivo [58], gan ffurfio'r sail ar gyfer yr hyn a elwir yn "theori defnydd TRP" [59]. Roedd y ddamcaniaeth a nodwyd yn rhagdybio bod priodweddau imiwnofodwlaidd IDO1 yn ganlyniad i grynhoi metabolion KYN ar y cyd â disbyddiad TRP [32].

3.3. Gweithgarwch Imiwneiddio IDO1

Mynegir IDO1 yn eang mewn amrywiaeth o gelloedd sy'n perthyn i'r system imiwnedd, megis macrophages, monocytes, DCs, eosinoffiliau, neutrophils, rhai is-setiau celloedd T, a chelloedd B rheoliadol [60-65]. Mae sefydlu mynegiant IDO1 a gweithgaredd mewn celloedd cyflwyno antigen proffesiynol (APCs), megis DCs a macroffagau sy'n deillio o monocyte, yn ogystal ag mewn cydrannau eraill o'r system imiwnedd gynhenid ​​- mae celloedd NK, eosinoffiliau, a neutrophils yn cael dylanwad amlgyfeiriadol ar swyddogaeth y celloedd hyn yn y system imiwnedd (Ffigur 2).

3.3.1. IDO1 a DCs

Mae celloedd dendritig yn APCs proffesiynol ac yn rheolyddion allweddol y system imiwnedd. Mae DCs yn cyflawni llawer o swyddogaethau yn y system imiwnedd, gan gynnwys mewnlifiad, prosesu, a chyflwyniad antigenau i gelloedd T naïf, actifadu celloedd effeithydd T a chelloedd NK, a secretion cytocinau a moleciwlau imiwn-modiwleiddio eraill i siapio ymatebion celloedd T a B. . Disgrifiwyd dwy is-set fawr o DCs gwaed perifferol dynol: DCs confensiynol (cDCs) a DCs plasmacytoid (pDCs) [66]. Mae pDCs yn cynrychioli poblogaeth celloedd unigryw, gan gyfuno'r ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol i amddiffyn rhag pathogenau, awtoimiwnedd, a chanser [67]. Mae pDCs yn secretu llawer iawn o interfferonau math I a III a gallant secretu IL-6, IL-12, IL-23, TNF- , a phrotein anwytholadwy interfferon 10 (IP-10). ). Maent hefyd yn mynegi prif histocompatibility cymhleth dosbarth II (MHC-II), MHC-I, a moleciwlau cyd-ysgogol (CD40, CD80, CD86) ar gyfer cyflwyniad antigen [67,68]. Mae'r cynhyrchiad moleciwlau a grybwyllir uchod yn caniatáu i pDCs siapio'r math o ymateb imiwn.

Er enghraifft, gall IL{0}} gymell ymateb Th1 a CD8 ynghyd ag actifadu celloedd-T ac NK-cell, sy'n bwysig ar gyfer brwydro yn erbyn haint pathogenau firaol ac mewngellol, tra bod IL-6 ac IL{{6} } gall gyfeirio'r gweithgaredd imiwnedd tuag at ymateb Th17, sy'n chwarae rhan bwysig wrth recriwtio neutrophils a macroffagau, ymatebion imiwn yn erbyn heintiau ffwngaidd ac mewn clefydau hunanimiwn [69]. Gall PDCs hefyd gyflawni swyddogaethau effaith uniongyrchol. Efallai y byddant yn mynegi'r ligand sy'n achosi apoptosis sy'n gysylltiedig â TNF (TRAIL), sy'n achosi marwolaeth celloedd sy'n sensitif i TRAIL [70]. Ar ben hynny, gall pDCs ladd celloedd targed trwy ryddhau'r granzyme proteas serine B [71]. Yn ddiweddar, cynigiwyd rôl pDCs mewn clefyd awtoimiwn. Gall pDCs weithredu'n uniongyrchol ar wahaniaethu/cynnal a chadw celloedd B awtoweithredol, a hyrwyddo awto-adweithioldeb yn anuniongyrchol trwy gelloedd T neu fathau eraill o gelloedd [72]. Ar y llaw arall, mae gweithgaredd pDC diffygiol wedi'i gynnwys mewn cyflyrau imiwnoddiffygiol neu ymatebion imiwn aneffeithiol [73].

Er bod DCs yn chwarae rhan hanfodol wrth gychwyn ymatebion llidiol, gallant hefyd gymell imiwn-oddefiad, ymhlith pethau eraill trwy ddadreoleiddio'r ensym mewngellol IDO1. Mae'r celloedd hyn yn mynegi ffurfiau cyfansoddol ac IFN- -anwytholadwy o'r ensym [74,75]. Yn benodol, dangoswyd bod gan pDC y gallu i gynhyrchu swm uchel o IDO1 [60]. Er gwaethaf hyn, disgrifiwyd pDCs fel rhai eithaf gwael yn eu swyddogaeth cyflwyno antigen o gymharu â CDCs [76]. Gall IFN-yn unig ysgogi neges IDO1 i fyny-reoleiddio mewn DCs; fodd bynnag, mae ysgogiad ychwanegol, megis CD40L neu LPS, yn arwain at fynegiant IDO1 sylweddol uwch [75]. Mae actifadu derbynnydd hydrocarbon Aryl (AhR) mewn DCs yn ffactor pwysig canlynol ar gyfer mynegiant IDO1 yn y celloedd hyn. Canfyddir bod KYN a metabolion KP eraill -3-HKYN a KYNA - yn ligandau mewndarddol ar gyfer yr AhR a gall y mecanwaith hwn bennu ffenoteip DCs tolerogenig, sy'n hyrwyddo ehangu Tregs [77,78].

Mae'n ymddangos y gallai mynegiant IDO1 mewn pDCs yn hytrach fodiwleiddio ymateb imiwn celloedd effeithydd, gan fod disbyddu IDO1-gan fynegi pDCs wedi arwain at fwy o ymlediad celloedd T a dwysáu llid [79]. Cadarnhawyd y canfyddiad uchod mewn nifer o astudiaethau, lle mae IDO1-sy'n mynegi DCs yn gweithredu fel rhan o broses "adborth" i gyfyngu ar weithgarwch cronig neu or-ysgogiad y system imiwnedd. Gall DCs sy'n cynhyrchu IDO1 atal amlhau celloedd T effaithydd a gallant achosi apoptosis cell T [75,80]. Mae IDO1-sy'n mynegi pDCs yn cyfryngu i lawr-reoleiddio'r gadwyn zeta-derbynnydd mewn celloedd T ac yn hyrwyddo ehangu celloedd pen fforch godi P3 plus (Foxp3 plus ) T (Tregs) [81]. Gall mynegiant IDO1 mewn DCs hefyd ystumio celloedd cynorthwyydd CD4 ynghyd â T o ffenoteip proinflammatory Th1 neu Th17 i Tregs tolerogenig [82]. Felly, mae mynegiant IDO1 gan DCs yn gysylltiedig â goddefgarwch ymylol ac anwythiad gwrthimiwnedd.

Dangoswyd bod sawl moleciwl sy'n ysgogi ataliad / goddefgarwch imiwn yn cyfryngu eu gweithgaredd trwy IDO1. Gall clymu moleciwlau B7 ar y DCs â'r antigen T-lymffosyt sytotocsig 4 (CTLA-4), moleciwl cyd-atal a fynegir ar Tregs, ysgogi mynegiant IDO1 mewn DCs [83,84]. Gall rhyngweithiadau rhwng derbynyddion marwolaeth wedi'u rhaglennu 1 (PD-1) ar gelloedd T gyda'i ligandau ar y DCs hefyd hyrwyddo uwch-reoleiddio IDO1 [85]. Yn ogystal, gallai'r TGF gwrthimiwnedd- ennyn a chynnal mynegiant IDO1 mewn pDCs [86]. Yn yr un modd, gall y moleciwlau eraill, fel LPS neu INF-, a all gymell mynegiant AhR mewn DCs, hefyd gynnal IDO1 ar lefelau uchel gan ddefnyddio'r mecanwaith cadarnhaol hwn [77,87].

Mae gan IDO1 y gallu i reoli priodweddau aeddfedu, mudo ac imiwn-reoleiddio DCs. Mae DCs yn bodoli yn y cyrion fel celloedd anaeddfed sy'n gyfrifol am ddal antigenau ar gyfer preimio celloedd T naïf. Ar ôl aeddfedu, mae DCs yn mudo i'r organau lymffoid sy'n draenio, lle gallant gychwyn imiwnedd. Dangoswyd bod mynegiant a gweithgaredd IDO1 wedi cynyddu yn ystod aeddfedu DCs, a oedd yn gysylltiedig â newidiadau ffenoteipaidd a swyddogaethol sy'n hanfodol ar gyfer cynhyrchu cyfadeiladau MHC / peptid a chelloedd T preimio [88].

Mewn cyferbyniad, arweiniodd diffyg IDO1 at aeddfedu ffenoteipaidd a swyddogaethol llai o DCs in vitro ac in vivo [89]. Fodd bynnag, mae Bracho-Sanchez et al. [90] yn dangos bod DCs sy'n cael eu trin ag IDO ailgyfunol alldarddol dynol yn cynnal ffenoteip anaeddfed heb effeithio ar eu hyfywedd, ac yn darparu ataliad o amlhau celloedd T antigen-benodol in vitro. At hynny, bu gostyngiad sylweddol yn y cynhyrchiant IL-12p70 mewn DCs, tra bod IL-10 yn cael ei gynnal, gan awgrymu y gallai gwahaniaethu celloedd Th naïf gael ei gyfeirio at Th2 neu Tregs gwrthimiwnedd. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod cyflyru DCs wedi'i gyfryngu gan weithred ensymatig IDO1 a bod ataliad celloedd T trwy gyfryngu DC yn dibynnu ar ddileu TRP a phresenoldeb kynurenines, a oedd gyda'i gilydd yn fwy effeithiol wrth ddiddymu ysgogiad celloedd T.

3.3.2. IDO1 a Monocytes/Macrophages

Mae gan monosytau a macroffagau briodweddau llidiol, imiwn-fodiwlaidd, a thrwsio meinweoedd. Maent yn perthyn i'r rheng flaen o gelloedd amddiffyn a gallant actifadu'r system imiwnedd i ysgogi ymateb imiwn. Cyn polareiddio, mae macroffagau yn bodoli fel rhai heb eu hymrwymo (M0), a fydd yn gallu mynegi'r swyddogaethau arbenigol ar ôl yr ysgogiad gan cytocinau priodol a chynhyrchion microbaidd. Mae'r ysgogiad yn arwain at bolareiddio celloedd M0 yn 2 grŵp: macroffagau math M1- a M{2-, sy'n cael eu cydnabod fel macroffagau a weithredir yn glasurol ac fel arall, yn y drefn honno. Gall macroffagau M1 gael eu hysgogi gan y ffactor sy'n ysgogi cytrefi granulocyte-macrophage (GM-CSF), IFN- , a LPS, tra bod modd polareiddio macroffagau math M ar ôl dod i gysylltiad â chymhlethdodau imiwn, IL-4 , IL-13, IL-10, a glucocorticoids [91].

Yn nodweddiadol, mae macroffagau M1 yn cael eu hystyried yn ymfflamychol, ac yn secrete IL-12 a TNF- , tra bod gan macroffagau M2 swyddogaethau imiwnofodwlaidd, atgyweirio clwyfau, ac ailfodelu meinwe, ac yn cynhyrchu IL-4 ac IL-10 [ 92]. Mae gan macroffagau radd uchel o blastigrwydd swyddogaethol: gallant newid yn hawdd o fath M1 i M2, ac i'r gwrthwyneb, yn dibynnu ar y cytocinau sy'n bresennol yn eu hamgylchedd [93]. Serch hynny, mewn rhai afiechydon hunanimiwn, arsylwyd macroffagau M1 a M2, yn ogystal â chytocinau a gynhyrchwyd ganddynt ar yr un pryd [92]. Ar ben hynny, canfuwyd ffurfiau canolraddol o facroffagau, sy'n cyd-fynegi marcwyr penodol M{1- a M{{{{-12) mewn rhai clefydau [94]. Nododd y canfyddiadau hyn fod polareiddio macrophage yn broses ddeinamig a gwrthdroadwy sy'n dibynnu nid yn unig ar yr amgylchedd lleol ond hefyd ar gam y clefyd.

Gall Macrophages a monocytes fynegi IDO1, ond dim ond yn dilyn ysgogiad IFN [74]. Gall sefydlu IDO1 newid ffenoteip macrophage o M1 pro-llidiol i M2 tolerogenig. Mae Wang et al. [61] yn dangos bod mynegiant IDO1 mewn macrophage math M, wedi'i wahaniaethu oddi wrth gelloedd THP a gafodd eu trin ag IFN- , yn sylweddol uwch nag yn y math M{-, sy'n polareiddio o THP -1 o gelloedd wedi'u meithrin â M-CSF. Roeddent hefyd yn dangos bod gorfynegiant IDO1 yn hyrwyddo gwahaniaethu celloedd THP{{-), a ddefnyddir yn eang fel y model ar gyfer gwahaniaethu monocyte/macrophage, i macroffagau math M. I'r gwrthwyneb, mae distawrwydd IDO1 yn achosi ffurfio macroffagau math M [61].

Gall IDO1 atal recriwtio macrophage a phroses ffagocytosis mewn modelau llygod o keratitis Aspergillus fumigatus. Fodd bynnag, gall IDO1 hefyd hyrwyddo polareiddio macroffagau i'r ffenoteip M1 trwy actifadu'r llwybr signalau kinase / allgellog a reoleiddir gan mitogen protein a reoleiddir (MAPK / ERK), gan nodi ei fod yn hanfodol ar gyfer cadw'r cydbwysedd rhwng effeithiau gwrth-a llidiol. yn y model hwn [95]. Gall rôl amrywiol macroffagau yn yr ymatebion llidiol fod yn rhannol oherwydd presenoldeb AhR. Adroddwyd bod macroffagau diffygiol AhR yn dangos lefel uwch o cytocinau proinflammatory ar ysgogiad LPS a bod llygod â diffyg AhR yn fwy agored i sioc angheuol a achosir gan LPS na llygod math gwyllt [96]. Yn ddiweddar, crynhodd Suchard et coworkers [97] y llenyddiaeth bresennol a dangosodd fod gweithgaredd IDO1 uchel yn cael ei ystyried yn nodwedd o actifadu macrophage M2.

Mae cyflwr llidiol yn cael ei nodweddu gan lefelau uchel o straen cellog a defnydd ynni, sydd yn aml yn cyd-fynd â chyfraddau uwch o ddifrod DNA. Nodwyd y gall ocsidiad TRP trwy'r KP ail-greu lefelau NAD plus i fodloni gofynion ynni a chefnogi mecanweithiau atgyweirio DNA mewn macrophages, gan gynyddu eu hyfywedd [98].

3.3.3. Celloedd IDO1 ac NK

Mae celloedd NK yn lymffocytau sytotocsig, sy'n chwarae rhan arwyddocaol mewn ymatebion imiwn i bathogenau alldarddol yn ogystal ag yn yr amddiffyniad yn erbyn celloedd canser. Mae celloedd NK sy'n cylchredeg yn ymddangos yn bennaf yn y cyfnod gorffwys; fodd bynnag, mae'r straen, o ganlyniad i haint neu falaenedd, yn achosi eu activation a secretion gronynnau sytotocsig neu ligandau derbynnydd marwolaeth [99]. Wrth actifadu celloedd NK, mae'r derbynyddion actifadu ac ataliol sy'n bresennol ar eu hwyneb yn chwarae rhan bwysig. Mae'r derbynyddion ataliol yn cynnwys y derbynyddion tebyg i imiwnoglobwlin lladd (KIR), derbynyddion tebyg i Ig (CD158), y derbynyddion lectin math C (CD94-NKG2A), a derbynyddion ataliol leukocyte (LIR1, LAIR{{8) }}). Mae derbynyddion actifadu NK pwysig yn cynnwys NKG2D, DNAM1, a derbynyddion sytotocsig naturiol: NKp46, NKp30, NKp44, a CD16 (FcgRIII), sy'n ymwneud â sytowenwyndra gwrthgyrff-ddibynnol. Ar ôl rhwymo'r ligandau priodol, mae'r derbynyddion actifadu ac ataliol hyn yn cydweithredu ac yn penderfynu a ddylid rhoi cytotoxicity cell NK ar gelloedd targed [100]. Mae effaith sytotocsig uniongyrchol celloedd NK yn cael ei gyfryngu'n bennaf trwy ddau lwybr: anwytho apoptosis o'r gell darged trwy secretion proteinau a phroteasau sy'n tarfu ar bilen, neu apoptosis sy'n ddibynnol ar caspase sy'n cynnwys y derbynyddion marwolaeth (ee, Fas / CD95) ar gelloedd targed [99].

Mae celloedd NK, sef un o brif gydrannau'r system imiwnedd gynhenid, yn gysylltiad rhwng imiwnedd cynhenid ​​​​ac imiwnedd addasol. Heblaw am eu sytowenwyndra uniongyrchol, mae celloedd NK yn rhyddhau amrywiol cytocinau a chemocinau, megis GM-CSF, IFN- , TNF- , a chemocinau: CCL3, CCL4, a CCL5 [101] neu groessiarad â chelloedd imiwnedd eraill, fel celloedd T a B a DCs [102,103]. Maent hefyd yn arddangos cof imiwnolegol a all barhau ar gyfarfyddiad antigen cytras [104]. Mae llwybr Janus kinase / trawsgludiad signal ac actifadu trawsgrifio (JAK-STAT) yn chwarae rhan bwysig yn aeddfedu, sytotocsigedd, neu oroesiad celloedd NK, a gwyddys bod y rhan fwyaf o cytocinau sy'n gallu actifadu neu rwystro celloedd NK yn ei reoleiddio [105]. Mae wedi'i sefydlu y gall IL-2, sy'n chwarae rhan bwysig yn amlhau celloedd NK a mynegiant derbynnydd, actifadu STAT1, 3, a 5. Ar ben hynny, mae STAT5 yn cael ei actifadu gan IL-15, a STAT1 a 3 yn cael eu hactifadu gan IL-21, sy'n arwain at amlhau, aeddfedu, ac actifadu celloedd NK [106]. Felly, mae gorfywiogrwydd a chamweithrediad celloedd NK yn gysylltiedig â pathogenesis rhai clefydau llidiol ac awtoimiwn. Fodd bynnag, gallai celloedd NK gael rolau amddiffynnol a phathogenig yn y clefydau hyn yn dibynnu ar y math o afiechyd a'r amgylchedd cyfagos [107,108].

Mae Kai et al. [109] nododd mynegiant mRNA INF- -dibynnol IDO1 mewn celloedd NK, ac roedd ataliad ffarmacolegol o IDO1 yn lleihau cytotoxicity celloedd NK yn erbyn celloedd canser. Cadarnhawyd y canfyddiad hwn mewn vivo, mewn model o diwmorau B16 isgroenol mewn llygod [64]. Roedd y canlyniadau hyn yn awgrymu ei bod yn ymddangos bod IDO1 mewn celloedd effaith NK yn cynnal sytowenwyndra arferol yn erbyn celloedd tiwmor. Fodd bynnag, adroddwyd hefyd bod catabolitau IDO1 yn rhwystro toreth o gelloedd NK [110]. Mae astudiaeth ddiweddar o Park et al. [111] yn dangos bod actifadu IDO1 mewn celloedd tiwmor yn achosi is-reoleiddio'r derbynyddion sytotocsig naturiol actifadu NKp46 a NKG2D mewn celloedd NK, gan atal eu gweithgaredd sytolytig ac achosi marwolaeth celloedd NK. Cyfryngwyd yr effaith ddinistriol hon gan uwch-reoleiddio IDO1 a chynhyrchu KYN, sy'n mynd i mewn i gelloedd NK trwy AhR ar eu harwynebau ac yn amharu'n uniongyrchol ar swyddogaeth celloedd NK. Arweiniodd triniaeth KYN at ostyngiad mewn ffosfforyleiddiad o STAT1 a STAT3 mewn celloedd NK mewn modd sy'n dibynnu ar ddos, gan nodi bod KYN yn rheoleiddio celloedd NK trwy lwybrau signalau STATs. Mewn cyferbyniad, fe wnaeth rhwystro ffarmacolegol gweithgaredd IDO1 mewn celloedd tiwmor adfer gweithgaredd cytolytig celloedd NK a mynegiant derbynnydd [111]. Mae'r data hyn yn awgrymu y gall actifadu IDO1 mewn celloedd NK sydd wedi'u lleoli yn amgylchedd y tiwmor chwarae swyddogaeth antitumor, tra gall IDO1 a gynhyrchir gan gelloedd tiwmor eu hunain weithredu fel mecanwaith adborth negyddol yn erbyn ymatebion imiwn gwrth-tiwmor.

3.3.4. IDO1 ac Eosinophils

Mae eosinoffiliau yn leukocytes amlswyddogaethol sydd wedi'u cysylltu â pathogenesis prosesau llidiol, gan gynnwys heintiau helminth a chlefydau alergaidd. Maent wedi'u hystyried fel celloedd sy'n gweithredu'n bennaf fel yr amddiffyniad rheng flaen yn erbyn parasitiaid neu sy'n gallu modiwleiddio ymatebion imiwn i ysgogiadau amrywiol. Mae IL-5, a gynhyrchir yn bennaf gan gelloedd Th2, yn cytocin hanfodol ar gyfer gwahaniaethu, preimio a goroesi eosinoffilig [112]. Serch hynny, mae eosinoffiliau eu hunain yn gwasanaethu fel ffynhonnell amrywiaeth o cytocinau a ffactorau twf sy'n gysylltiedig yn agos â swyddogaethau imiwn-fodiwlaidd lluosog ac maent yn ymwneud â nifer o brosesau homeostatig yn y thymws, y chwarren mamari, y groth, a'r llwybr gastroberfeddol [113,114]. Maent yn dangos cemotaxis i gemocinau lymffoid ac yn arddangos priodweddau tebyg i APCs ar ysgogiad gyda rhai cytocinau.

Mae priodweddau cyflwyno antigen y celloedd hyn yn bosibl diolch i fynegiant y peiriannau ar gyfer cyflwyno antigen a moleciwlau cyd-ysgogiad, gan gynnwys MHC-II, CD80, CD86, CD28, a CD40 [115], hefyd fel gyda'u traws-siarad uniongyrchol gyda DCs [116]. Mae gallu eosinoffiliau i gyflwyno antigen a recriwtio a achosir gan alergenau i feinwe'r ysgyfaint wedi'i awgrymu fel tystiolaeth o ryngweithio rhwng eosinoffiliau a lymffocytau T [117]. Mae astudiaeth o Venge et al. [118] mewn cleifion ag asthma yn nodi bod eosinoffiliau yn cymryd rhan weithredol mewn ffibrosis meinwe ysgyfaint ac ailfodelu, gan eu cysylltu ag etioleg bosibl y clefyd hwn a gwaethygu ansawdd bywyd cleifion. Ar y llaw arall, dangoswyd y gall eosinoffiliau gymryd rhan mewn atgyweirio meinwe, gan fod ganddynt system synhwyro difrod meinwe, a gallant ryddhau moleciwlau lluosog sy'n atgyweirio meinwe, fel gwahanol ffactorau twf [112].

Mae eosinoffiliau dynol yn mynegi IDO1 sy'n weithredol yn swyddogaethol, yn gyfansoddiadol ac ar ôl anwythiad IFN [62,119], ac arweiniodd cyd-ddiwylliant eosinoffiliau KYN- syntheseiddio â chelloedd T sy'n cynhyrchu IFN, ond nid IL-4-yn cynhyrchu is-setiau celloedd T, at apoptosis ac ataliad o amlder is-setiau Th1, tra bod llinell gell Th2 yn cael ei chynnal [62]. Dangosodd yr un tîm fod ataliad ffarmacolegol IDO1 in vivo wedi arwain at wrthdroi goddefgarwch imiwnedd y geg mewn model murine a achosir gan ovalbumin (OVA) a bod rhoi OVA dro ar ôl tro yn cynhyrchu goddefgarwch ac yn atal sensiteiddio dilynol i OVA [120]. Dangosodd y canlyniadau hyn y gall eosinoffiliau a driniwyd gan IFN hybu polareiddio Th2 trwy fynegi IDO1 gweithredol mewn meinwe lymffoid. Ar ben hynny, gall eosinoffiliau fod yn gyrru ymateb Th2 trwy eu gallu i gynhyrchu cytocinau Th2 canonaidd, fel IL-4, IL-5, ac IL-13 ar ysgogiad [121]. Fodd bynnag, mae Tulic et al. Arsylwodd [122] bresenoldeb IDO1 swyddogaethol, a fynegwyd yn gyfansoddiadol mewn eosinoffiliau thymig yn ystod bywyd babanod dynol o dan amodau nad ydynt yn patholegol. Ar yr un pryd, canfuwyd KYN yn fewngellol ac o amgylch y celloedd yn debyg i eosinoffiliau yn forffolegol. Roedd sefydlu catabolit IDO1 a TRP - KYN - yn hyrwyddo goruchafiaeth celloedd Th2 dros gelloedd Th1, sy'n cael apoptosis dethol o dan yr amodau hyn. Mae'r data uchod yn awgrymu rôl imiwnofodiwleiddio IDO1-yn mynegi eosinoffiliau, a all fod â goblygiadau pwysig ar gyfer datblygiad imiwn addasol.

3.3.5. IDO1 a Niwtrophils

Mae neutrophils yn leukocytes polymorphonuclear ac fe'u dangoswyd fel un o'r chwaraewyr hanfodol yn ystod cyflyrau llidiol acíwt, y gellir eu recriwtio o'r llif gwaed i safleoedd anafiadau o fewn munudau. Maent yn dileu pathogenau goresgynnol trwy nifer o fecanweithiau, megis secretion moleciwlau bactericidal, cymryd rhan mewn ffagocytosis, dirywiad, a secretion ensymau proteolytig a rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), neu ryddhau deunydd niwclear ar ffurf trapiau allgellog neutrophil [123]. Mae'r niwtroffiliau sy'n cylchredeg fel arfer yn "gelloedd gorffwys", ac nid yw eu cynnwys gronynnau mewngellol niweidiol yn cael eu rhyddhau i osgoi anaf i feinwe gwesteiwr. Fodd bynnag, gall niwtroffiliau gael eu preimio yn ystod cyflyrau imiwn, lle gallant ddangos cynnydd o 10- i 20-blygu yn eu hymateb i'r ysgogiad prolidiol, gan arwain at waethygu difrod meinwe iach o amgylch [124]. Mae actifadu a recriwtio gormodol niwtroffiliau wedi'u cysylltu â datblygiad cyflyrau llidiol cronig amrywiol, megis arthritis gwynegol, clefyd y coluddyn llid, arthritis gwynegol, syndrom metabolig, atherosglerosis, a chanserau [123,125]. Ar y llaw arall, gall neutrophils hefyd hyrwyddo iachau clwyfau a chyfyngu llid [126,127].

Ar wahân i rôl fawr neutrophils mewn imiwnedd cynhenid, gall y celloedd hyn fodiwleiddio prif gydrannau imiwnedd addasol yn sylweddol gan yr effaith ar gelloedd B a chelloedd T. Mae niwtrophils yn cynhyrchu cytocinau - y ffactor sy'n ysgogi celloedd B (BAFF) a ligand sy'n ysgogi amlhau (EBRILL) - sy'n ofynnol ar gyfer goroesiad ac actifadu celloedd B, a'u hysgogi i gynhyrchu gwrthgyrff [128]. Gall neutrophils gynhyrchu arginase-1 a ROS, ac yn y modd hwn, gallant atal amlhau ac actifadu celloedd T [129]. Gallant hefyd weithredu fel APCs, gan hwyluso gwahaniaethu Th1 a Th17 [130], a gallant gyflwyno antigenau yn uniongyrchol i gelloedd T neu eu trosglwyddo i DCs [131].

Mae ychydig o isdeipiau neutrophil wedi bod yn hysbys, a rhyngddynt, nodir celloedd atal sy'n deillio o myeloid neutrophilic (MDSCs), sy'n chwarae rhan fawr wrth reoleiddio ymatebion imiwn mewn canser a llawer o gyflyrau patholegol, sy'n gysylltiedig â llid cronig [132]. Nid yw'r union fecanweithiau cellog, y gall MDSCs eu defnyddio i atal ymatebion celloedd T wedi'u hesbonio'n llwyr, ond mae Novitskiy et al. Canfu [133] fod deori MDSCs ag IL-17 wedi cynyddu gweithgaredd atal y celloedd hyn trwy uwch-reoleiddio mynegiant arginase 1, IDO1, a cyclooxygenase-2 mewn model carcinoma mamari mewn llygod. Roedd Loughman et al. Sylwodd [134] fod haint uropathogenig Escherichia coli (UPEC) yn lleihau lladd ffagosytaidd ac yn lleihau cynhyrchu ROS gwrthficrobaidd gan neutrophils, yn ogystal â dadreoleiddio eu signalau proinflammatory, cemotaxis, adlyniad, a mudo.

Dangosodd yr un tîm fod UPEC wedi gwanhau ymatebion cynhenid ​​trwy ysgogi mynegiant IDO1 mewn celloedd uroepitheliaidd dynol a neutrophils in vitro a bod trin niwtroffiliaid ag atalydd penodol o IDO1 yn gwella eu mudo trawsepitheliaidd yn sylweddol mewn ymateb i UPEC. Ar ben hynny, ni effeithiwyd ar swyddogaeth niwtroffil mewn llygod cnwd IDO [135]. Yn yr un modd, roedd amlygiad cychwynnol i Plasmodium vivax wedi'i achosi gan actifadu imiwnedd cynhenid, ond roedd yr effaith honno'n cyd-fynd â'r effaith honno oedd gwrthimiwnedd cryf wedi'i gyfryngu gan IDO1-yn mynegi DCs, a oedd yn gysylltiedig â disbyddu rhai poblogaethau niwtroffil. Oherwydd bod neutrophils yn rheoleiddio swyddogaeth DCs yn ystod haint, mae'n ymddangos bod y croes-siarad rhwng y poblogaethau celloedd hyn yn elfen bwysig o'r ymateb imiwnedd cynhenid ​​[136]. Roedd y canlyniadau hyn yn dangos bod sefydlu mynegiant IDO1 mewn neutrophils yn atal ymatebion cynhenid ​​​​proinflammatory ac yn hyrwyddo cytrefu pathogenau, gan gadarnhau rôl IDO1 fel rheolydd hanfodol ar gyfer croessiarad pathogen lletyol cynnar. Ar y llaw arall, awgrymwyd hefyd bod Tregs rheoleiddio, a oedd yn dod i'r amlwg yn ystod gwrthimiwnedd cyfryngol IDO, yn gallu hyrwyddo cynhyrchu TGF, yn ogystal â mynegiant IDO1 a heme oxygenase{-1 gan neutrophils. Felly, gall Tregs chwarae rhan bwysig wrth reoli ymatebion imiwn cynhenid ​​​​yn uniongyrchol trwy sefydlu neutrophils sydd â phriodweddau gwrthimiwnedd [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com