Y Mitocondrion: Targed Addawol Ar Gyfer Clefyd yr Arennau

Crynodeb:Mae camweithrediad mitocondriaidd yn bwysig yn pathogenesisafiechydon yr arennau amrywiolac mae'r mitocondria o bosibl yn gweithredu fel targedau therapiwtig sy'n gofyn am ymchwiliad pellach. Newidiadau i mewnbiogenesis mitocondriaidd, anghydbwysedd rhwng prosesau ymasiad ac ymholltiad yn arwain atdarnio mitocondriaidd, straen ocsideiddiol, rhyddhau cytochromec a DNA mitocondriaidd sy'n arwain at apoptosis, mitophagi, a diffygion mewnmetaboledd ynniyw'r mecanweithiau pathoffisiolegol allweddol sy'n sail i rôlcamweithrediad mitocondriaiddmewnafiechydon yr arennau. Ar hyn o bryd, mae strategaethau amrywiol yn targedu'r mitocondria i wella gweithrediad yr arennau a thriniaeth yr arennau. Gellir dosbarthu'r asiantau a ddefnyddir yn y strategaethau hyn fel actifyddion biogenesis, atalyddion ymholltiad, gwrthocsidyddion, atalyddion mPTP, ac asiantau sy'n gwella cyffuriau amddiffyn mitophagi a chardilipin. Mae nifer o gyffuriau gostwng glwcos, megis atalyddion derbynyddion peptid tebyg i glwcagon (GLP-1-RA) a chyd-gludwr sodiwm-glwcos-2 (SGLT-2) ​​yn gwyddys hefyd fod ganddo ddylanwadau ar y mecanweithiau hyn. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn amlinellu rôl camweithrediad mitocondriaidd mewn clefyd yr arennau, yr opsiynau triniaeth presennol sy'n targedu mitocondria sy'n effeithio ar yr arennau a rôl mitocondria mewn patholeg arennau yn y dyfodol.

Geiriau allweddol:camweithrediad mitocondriaidd; anaf acíwt i'r arennau; clefyd cronig yn yr arennau

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE O ANSAWDD UCHEL AR GYFER AMDDIFFYN YR AREN

1. Rhagymadrodd

Anaf aciwt i'r arennau (AKI) yw'rcolli gweithrediad yr arennau yn sydyngyda chynnydd mewn creatinin a nitrogen wrea gwaed (BUN) sy'n digwydd o fewn ychydig oriau neu ychydig ddyddiau [1]. Yn ogystal â'r arennau, gall AKI hefyd effeithio'n negyddol ar systemau organau eraill gan gynnwys yr ymennydd, y galon a'r ysgyfaint, gan achosi morbidrwydd sylweddol [2]. Diffinnir clefyd cronig yn yr arennau (CKD) gan amrywiadau yn strwythur neu swyddogaeth yr arennau sy'n para am gyfnod hir o amser (hy, tri mis neu fwy) [3]. Mae etiolegau CKD yn cynnwys diabetes, pwysedd gwaed uchel, glomerulonephritis, neffritis tubulointerstitial cronig, clefydau etifeddol neu systig, afiechydon y galon, a strôc [4,5]. Mae cysylltiad agos rhwng AKI a CKD gan fod AKI yn gyfrannwr pwysig at ddatblygiad CKD a bod CKD yn rhagdueddu cleifion i AKI [3]. Mae'r ddau gyflwr yn cynrychioli problem iechyd cyhoeddus byd-eang ac felly mae angen gwell dealltwriaeth o'r mecanweithiau pathoffisiolegol sy'n sail i AKI a CKD ar gyfer gwella ein strategaethau therapiwtig a datblygu asiantau newydd ar gyfer y clefydau hyn.

Yr aren sydd â'r ail lefel uchaf o ddefnyddio mitocondria ac ocsigen ar ôl y galon ac, felly, mae'n un o'r organau mwyaf angenrheidiol o ran ynni yn y corff dynol [3,6]. Mae mitocondria yn organynnau mewngellol sy'n hanfodol wrth gynhyrchu adenosine triphosphate (ATP), rheoleiddio prosesau catabolaidd ac anabolig amrywiol, cynnal calsiwm mewngellol, homeostasis rhydocs a chynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), thermogenesis, a rheoleiddio amlhau a llwybrau apoptotig cynhenid ​​[3,7]. Felly, mae cynnal a chadw mitocondria yn briodol yn hanfodol ar gyfer gweithrediad arferol celloedd.

Mae camweithrediad mitocondriaidd yn chwarae rhan bwysig yn pathogenesis amrywiol glefydau'r arennau ac mae'r mitocondria o bosibl yn gweithredu fel targedau therapiwtig sy'n gofyn am ymchwiliad pellach. Newidiadau mewn biogenesis mitocondriaidd, anghydbwysedd rhwng prosesau ymasiad ac ymholltiad sy'n arwain at ddarniad mitocondriaidd, straen ocsideiddiol, rhyddhau cytochrome c a DNA mitocondriaidd sy'n arwain at apoptosis, mitophagi, a diffygion mewn metaboledd ynni yw'r prif feysydd ymchwil ynghylch rôl camweithrediad mitocondriaidd mewn afiechydon yr arennau [3,7]. Mae sawl asiant sy'n targedu gwahanol brosesau mitocondriaidd wedi dod i'r amlwg yn ddiweddar fel dulliau therapiwtig posibl ym maes patholeg yr arennau. Yn ôl eu mecanweithiau, gellir dosbarthu'r cyfansoddion hyn fel actifyddion biogenesis, atalyddion ymholltiad, gwrthocsidyddion, atalyddion mandwll trawsnewid athreiddedd mitocondriaidd (mPTP), yn ogystal ag asiantau sy'n gwella mitophagi a chyffuriau sy'n amddiffyn cardiolipin [3,7]. Yn ogystal, mae nifer o gyffuriau gostwng glwcos fel cyd-drosglwyddydd sodiwm-glwcos-2 (SGLT-2) ​​atalyddion a gweithyddion derbynyddion peptid tebyg i glwcagon (GLP-1-RA ) wedi cael eu dangos i weithredu ar y prosesau mitocondriaidd hyn [8].

Yn yr adolygiad hwn, rydym yn amlinellu rôl y mitocondria mewn clefyd yr arennau. I ddechrau, rydym yn esbonio'r mecanweithiau pathoffisiolegol sy'n sail i gamweithrediad mitocondriaidd mewn clefyd yr arennau. Yna byddwn yn trafod y dulliau therapiwtig posibl sy'n targedu gwahanol brosesau mitocondriaidd i gadw ac adfer gweithrediad mitocondriaidd yn ogystal â gwella triniaeth cleifion â chlefydau'r arennau wrth dynnu sylw at y treialon clinigol presennol sy'n ymchwilio i'r therapïau hyn a dargedir gan mitocondria. Yn ogystal, rydym yn esbonio'r datblygiadau newydd mewn meddygaeth mitocondriaidd.

2. Mitocondria fel Rheoleiddiwr Allweddol Clefyd yr Arennau: Y Sail Pathoffisiolegol

Mae camweithrediad mitocondriaidd wedi'i gysylltu'n ddiweddar â phathoffisioleg gwahanol fathau o glefydau'r arennau ac mae'n bosibl ei fod yn darparu dull amgen o drin patholeg yr arennau. Newidiadau mewn biogenesis mitocondriaidd, anghydbwysedd rhwng prosesau ymasiad ac ymholltiad sy'n arwain at ddarniad mitocondriaidd, straen ocsideiddiol, rhyddhau cytochrome c a DNA mitocondriaidd sy'n arwain at apoptosis, mitocondriaidd, a diffygion mewn metaboledd egni yw prif ffocws ymchwil ar rôl camweithrediad mitocondriaidd mewn afiechydon yr arennau. Yn bwysig, mae camweithrediad mitocondriaidd strwythurol a swyddogaethol yn digwydd yn sylweddol gynharach nag unrhyw gamweithrediad arennol canfyddadwy fel y dangosir gan ganfod diffygion uwch-strwythur mitocondriaidd 3 h ar ôl chwistrellu glyserol sy'n parhau am hyd at 144 h mewn modelau llygod AKI a achosir gan glyserol [9,10] . Yn ogystal, dangoswyd bod amddiffyniad mitocondriaidd trwy amrywiol fecanweithiau yn amddiffyn rhag AKI os caiff ei weinyddu cyn i anaf i'r arennau ddechrau neu'n amddiffyn rhag trosglwyddo CKD os caiff ei weinyddu yn dilyn anaf i'r arennau [11-13]. Felly, mae gwerthfawrogi deinameg mitocondriaidd o'r pwys mwyaf er mwyn deall, atal a thrin afiechydon yr arennau yn well (Ffigur 1).

2.1. Newidiadau i Fiogenesis Mitocondriaidd

Mae cydweithredydd gama derbynnydd peroxisome-activated proliferator 1-alpha (PGC-1), cyfryngwr hanfodol o fetaboledd mitocondriaidd a biogenesis, wedi cael ei gysylltu â pathoffisioleg AKI a CKD. Mynegir PGC-1 yn bennaf yn y cortecs arennol ac ar y gyffordd corticomedol, ardaloedd o'r aren sydd â'r galw metabolaidd uchaf a resbiradaeth cellog [14]. Mae PGC{5}} yn ymwneud yn uniongyrchol â rheoleiddio ffactorau trawsgrifio lluosog sy'n cymryd rhan mewn biogenesis a metaboledd mitocondriaidd, gan gynnwys derbynnydd a weithredir gan amlhau perocsisome (PPAR ), derbynnydd hormonau steroid ERR1, protein gwrthwasgydd trawsgrifiadol YY1, ffactor niwclear erythroid { {10}}ffactor cysylltiedig 2 (NRF2), a ffactor anadlol niwclear 1 (NRF1) [15]. Mae PGC-1 wedi'i gysylltu â phathoffisioleg trawsnewid AKI, AKI-i-CKD, a CKD trwy ei effeithiau ar ffosfforyleiddiad ocsideiddiol, beta-ocsidiad asid brasterog, a biogenesis mitocondriaidd [16].

Ffigur 1. Y llwybrau pathoffisiolegol mewn camweithrediad mitocondriaidd mewn clefydau'r arennau gan gynnwys biogenesis mitocondriaidd annormal, anghydbwysedd ymasiad-ymholltiad, DNA mitocondriaidd (mtDNA) yn gweithredu fel patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs), ymateb protein heb ei blygu, straen ocsideiddiol, a mitophagi annormal. PTEN, kinase anwythol 1; mtDNA, DNA mitocondriaidd; SODsuperoxide dismutase; GSH, glutathione; SRT1, sirtuin 1; PGC-la, peroxisome proliferator-activated gama receptor co-activator 1 alpha; PPAR-a, receptor peroxisome-activated proliferator alphaERRl, derbynnydd cysylltiedig ag estrogen 1; NRE, ffactor anadlol niwclear; MFN, mitofusin; OPal, atroffi optig protein 1; DRP1, protein sy'n gysylltiedig â dynamin 1; UPR, ymateb protein heb ei blygu; DAMP, patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod; cGAS, synthase GMP-AMP cylchol; ROS, rhywogaethau ocsigen adweithiol; Cytoc, cytochrome c; a TRAP1, protein tiwmor ffactor necrosis sy'n gysylltiedig â derbynnydd 1. Mae saethau pwyntio i fyny yn nodi "cynnydd". mae saethau ar i lawr yn dynodi "gostyngiad".

2.1.1. PGC-1 ac AKI

Mae camweithrediad mitocondriaidd yn cael ei ganfod bron yn gyffredinol yn y lleoliad AKI, tra nad yw'n ymddangos bod ocsigeniad meinwe yn cael ei newid mewn achosion o'r fath [14]. Mae chwydd mitocondriaidd yn nodwedd gyffredin a cynnar o isgemia arennol tra bod y rhan fwyaf o fathau o AKI, gan gynnwys mathau gwenwynig, llidiol ac isgemig wedi'u cysylltu â chroniad triglyserid cortigol a allai ddod yn berocsidiad yn y pen draw [17-19]. Mae'r nodweddion mwyaf cyffredin yn cynnwys llai o ymasiad a mwy o ddarnio'r mitocondria, rhyddhau mwy o cytochrome C a ROS a gwaethygu apoptosis, amhariad ar gynhyrchu proteinau cadwyn trafnidiaeth drydanol, dadbolariad nam ar y bilen fewnol mitocondriaidd, a dirywiad mewn nicotinamid mitocondriaidd adenine dinucleotid. (NAD+) lefelau [20–23]. Gellir atal neu leihau newidiadau o'r fath mewn dynameg mitocondriaidd trwy actifadu sirtuin 1 (SIRT1) neu atal cyfryngwr ymholltiad protein sy'n gysylltiedig â dynamin 1 (DRP1) fel y dangosir gan astudiaeth a gynhaliwyd ar fodelau murine o AKI a achosir gan cisplatin, lle mae adenosine Mae agonydd protein kinase wedi'i actifadu â monoffosffad (AMPK) 5-aminoimidazole4-carboxamide-1- -D-ribofuranoside (AICAR), neu'r asiant gwrthocsidiol ALCAR, wedi adfer mynegiant SIRT3 a swyddogaeth arennol [21, 24]. Yn ogystal, profodd modelau murine SIRT ffurfiau mwy difrifol o AKI o gael cisplatin [21].

Dangoswyd bod mynegiant PGC{0}} wedi'i leihau wrth osod AKI ynghyd â'i foleciwlau i lawr yr afon, fel y dangoswyd gan astudiaethau a gynhaliwyd ar fodelau llygod septig, sy'n dangos cydberthynas uniongyrchol rhwng y lefelau mynegiant a graddau'r sarhad sy'n cael ei wrthdroi trwy ddatrysiad sarhad [14]. Ar ben hynny, mae astudiaethau wedi dangos bod modelau llygoden cnocio PGC-1 yn fwy agored i AKI o wahanol achosion tra bod gorfynegiant tiwbyn arennol o PGC-1 sy'n benodol i'r tiwbyn arennol wedi'i gysylltu ag ymwrthedd AKI, yn enwedig mewn achosion o achosi cisplatin. Anaf AKI ac isgemia-atlifiad [25-27]. Yn yr un modd, mae actifyddion PGC i fyny'r afon-1 gan gynnwys AICAR, sef moleciwl actifadu bach o AMPK, a resveratrol, sy'n ysgogydd sirtuin, wedi lleihau difrifoldeb AKI [28-30]. Mae lefelau actifyddion PGC-1 o'r fath hefyd yn cael eu lleihau mewn AKI fel y disgwylir [31,32].

2.1.2. PGC-1 a Chlefydau Glomerwlaidd

Mae rheoleiddio PGC-1 wedi cael ei ymchwilio'n eang mewn modelau cleifion ac anifeiliaid o glefydau glomerwlaidd, yn enwedig clefyd diabetig yr arennau. Mae samplau cortecs arennol gan gleifion â chlefyd yr arennau diabetig yn dangos mynegiant llai o PGC-1 a all fod i'w briodoli i is-reoleiddio rheolyddion PGC-1, megis sirtuins a FOXO1 [33–35]. Datgelodd astudiaethau dilyniannu RNA, trwy fynegiant RNA hir heb godio, y cyfeirir ato fel genyn taurine-upregulated 1 (Tug1), bod actifydd PGC i fyny'r afon-1 wedi'i leihau yn y glomerwli diabetig a'r podocytau tra'n benodol i bodosytau. arweiniodd gorfynegiant Tug1 at newidiadau histolegol gwell mewn ymateb i hyperglycemia [36]. Cyfryngwr arall o PGC-1 mewn clefyd diabetig yr arennau yw'r PKM2, ensym sy'n cataleiddio'r cam olaf o glycolysis, sy'n cael ei isreoleiddio mewn cleifion o'r fath tra bod modelau anifeiliaid PKM podocyt-benodol yn dangos nodweddion histopatholegol gwaeth [ 37].

Wrth i actifadu llwybrau PGC-1 i lawr yr afon arwain at ostyngiad mewn proteinwria trwy fynegiant cynyddol o neffrin a synaptopodin, ymchwiliwyd i rôl bosibl PGC- 1 mewn modelau llygoden â syndrom nephrotic [38,39]. At hynny, mae PGC-1 wedi'i gysylltu â phathoffisioleg ffibrosis arennol trwy wahanol lwybrau [40-42]. Fodd bynnag, mae angen amlwg am astudiaethau yn y dyfodol i gael gwell dealltwriaeth o'r union bathoffisioleg sylfaenol

2.2. Anghydbwysedd Ymasiad Mitocondriaidd-Ymholltiad

Mae darnio mitocondriaidd trwy'r anghydbwysedd rhwng y prosesau ymasiad ac ymholltiad yn ddigwyddiad allweddol yn pathoffisioleg AKI, trawsnewid AKI-i-CKD, a CKD. Mae gan ymholltiad mitocondriaidd rôl yn ystod rhaniad celloedd ac apoptosis tra bod ymasiad mitocondriaidd yn ymwneud ag optimeiddio swyddogaeth mitocondriaidd a lleihau straen organelle [43]. Mae ymholltiad mitocondriaidd yn cael ei gychwyn trwy recriwtio DPP-1 i'r bilen mitocondriaidd allanol trwy ei dderbynyddion, ffactor ymholltiad mitocondriaidd (MFF), protein dynameg mitocondriaidd MID49 a/neu MID51 ar y gyffordd reticwlwm mitocondriaidd-endoplasmig, ac yna'r oligomerization o DPP-1 i ffurfio strwythur tebyg i fodrwy i gyfyngu a hwyluso'r ymholltiad ynghyd â dynamin-2 [44–46]. Ar y llaw arall, mae ymasiad mitocondriaidd yn cynnwys ymasiad pilenni allanol a hwylusir gan mitofusin-1 a 2 (MFN-1/2) ac ymasiad pilenni mewnol a gyfryngir gan OPA1 [47].

Mae'r protein DPP-1, sy'n ymwneud ag ymholltiad mitocondria, yn cael ei uwchreoleiddio tra bod dau brotein, sef MFN ac OPA1, sy'n ymwneud ag ymasiad mitocondriaidd, yn cael eu hisreoli mewn clefydau arennau [11,48]. Yn ogystal, mae oligomerization Bax a Bak a ddilynir gan y rhyngweithio â'r bilen allanol mitocondriaidd yn arwain at fwy o athreiddedd pilen allanol mitocondriaidd a rhyddhau ffactorau pro-apoptotig, megis cytochrome c [49-51]. Mae addasiadau ffarmacolegol neu enetig sy'n atal darnio mitocondriaidd wedi dangos eu bod yn rhag-amddiffynnol mewn modelau anifeiliaid o AKI mewn ymateb i isgemia-atlifiad neu gyfryngau neffrotocsig [12,52-54]. Yn yr un modd, adroddwyd bod darnio mitocondriaidd yn farciwr posibl ar gyfer asesu dilyniant clefyd mewn clefyd yr arennau polycystig trech awtosomaidd mewn modelau anifeiliaid [55].

2.3. DNA mitocondriaidd fel DAMPs

Mae DNA mitocondriaidd (mtDNA) a ryddhawyd o ganlyniad i ddarniad mitocondriaidd yn gweithredu fel moleciwl patrymau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod (DAMPs) ac yn arwain at actifadu ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol ac ymdreiddiad meinwe trwy gelloedd llidiol [56]. Mae mtDNA yn arwain at actifadu llwybr symbylydd genynnau interfferon (STING) guanosine cylchol monophosphate-adenosine monophosphate (GMP-AMP) synthase (cGAS) sy'n achosi ymateb protein heb ei blygu [33,57,58]. Mae'r ymateb hwn yn arwain at actifadu mPTP gan arwain at apoptosis a rhyddhau interferon-gamma, sy'n arwain at ymdreiddiad meinweoedd trwy macroffagau pro-llidiol [56].

Yn ogystal, mae mtDNA yn agored iawn i straen ocsideiddiol, yn bennaf oherwydd ei ddiffyg amddiffyniad histone a'i leoliad agos at gynhyrchu ROS. Mitophagi ac awtophagi yw'r prif lwybrau o ddiraddio mtDNA, er nad dyma'r unig lwybrau [59]. Dangoswyd bod mtDNA ocsidiedig wedi'i niweidio mewn modelau anifeiliaid ag anafiadau isgemia-atlifiad yn fuan ar ôl atdlifiad, AKI a achosir gan sepsis, ac AKI a achosir gan cisplatin, sy'n amlwg o'r lefelau uwch o 8-hydroxy{5}} guanosin deoxy fel marciwr ar gyfer difrod DNA ocsideiddiol [60-63].

2.4. Mitophagi

Mae mitoffagi yn broses awtoffagi ddetholus lle mae mitocondria camweithredol cronedig yn cael ei ddileu. Y signal cyntaf yw colli potensial pilen fewnol mitocondriaidd [64]. Yn dilyn difrod mitocondriaidd, mae'r serine / threonine-protein kinase PINK1, sy'n cael ei fewnforio'n gyfansoddiadol i'r matrics mitocondriaidd, yn cael ei recriwtio yn y bilen mitocondriaidd allanol. Mae PINK1 cronedig yn recriwtio moleciwlau parkin yn y bilen mitocondriaidd allanol ac yn hyrwyddo ei weithgaredd ligas E3 trwy ffosfforyleiddiad, gan arwain at adeiladu cadwyni poly-ubiquitin ar y bilen allanol gan weithredu fel safle rhwymo posibl ar gyfer proteinau sy'n ymwneud â'r broses awtoffagi / mitoffagi [65, 66].

Mae effeithiau anafiadau isgemia-atlifiad ar fodelau llygoden, lle mae 30 munud o isgemia arennau dwyochrog yn cael ei ddilyn gan 24 awr o atlifiad, wedi bod yn ddadleuol. Er bod astudiaeth wedi datgelu bod anaf o'r fath yn arwain at gynnydd yn y broses awtoffagi a nodweddir gan nifer y mitocondria wedi'i lyncu mewn awtoffagosomau a faint o broteinau mitocondriaidd diraddiedig ar gelloedd tiwbaidd procsimol arennol, dangosodd astudiaeth arall ganlyniadau gwrth-ddweud ei hun yn honni gostyngiad mewn awtophag a mitoffagi [67–69]. Mae dadreoleiddio mitophagi wedi'i ddangos mewn modelau anifeiliaid o AKI a achosir gan gyfryngau neffrowenwynig neu a achosir gan sepsis [70,71]. Mae modelau llygod Parkin-knockout yn dangos canlyniadau histopatholegol a chlinigol gwaeth yn dilyn amlygiad canolig cisplatin neu gyferbyniad neu sepsis [72].

Mae rôl mitophagi mewn CKD hefyd wedi'i gwerthuso mewn astudiaethau lluosog. Mae gostyngiadau mewn ffurfiant fesigl awtoffagic ynghyd ag is-reoleiddio PINK1 a mynegiant parkin wedi'u dangos mewn modelau clefyd yr arennau diabetig ar lygod [73,74]. Mae mynegiant moleciwl arall, sef optinewrin, sy'n achosi mitoffagi ac felly'n arwain at ostyngiadau mewn ffurfio ROS ac ymatebion pro-llidiol, yn cael ei leihau mewn cleifion â chlefyd yr arennau diabetig fel y dangosir o sbesimenau biopsi [75]. Yn yr un modd, mae nam ar feitoffagi wedi'i ddangos mewn podocytau pan fyddant yn agored i amgylchedd glwcos uchel neu yn y sbesimenau o fodelau llygod o glefyd yr arennau diabetig a achosir gan streptozotocin [76,77]. Ar ben hynny, mae mitoffagi diffygiol hefyd wedi'i gysylltu â phathoffisioleg clefyd yr arennau cronig nad yw'n ddiabetig [78,79].

Er bod mitophagy wedi cael ei ystyried yn fecanwaith amddiffynnol trwy gael gwared ar mitocondria diffygiol heb ryddhau moleciwlau pro-apoptotig neu pro-llidiol gan gynnwys cytochrome c neu mtDNA, gall ddod yn gamweithredol wrth i glefyd yr arennau fynd rhagddo.

2.5. Straen Ocsidiol ac Amddiffyniad Gwrthocsidiol

Mae ensymau gwrthocsidiol mawr yn cynnwys superoxide dismutase (SOD), catalase, peroxiredoxin, a glutathione peroxidase [80]. Mae ensymau gwrthocsidiol yn cael eu is-reoleiddio a'u hatal mewn ymateb i anaf atlif isgemia, fel y dangosir gan fodel llygoden o ffibrosis yr arennau, tra bod ychwanegiad ag asiantau mimetig SOD o ddiwrnod 2 i 14 yn arwain at ostyngiad mewn ffibrosis yr arennau [81]. Mae canfyddiadau tebyg o ostyngiad mewn ffibrosis yr arennau wedi'u dangos mewn modelau anifeiliaid o AKI a achosir gan cisplatin trwy gyfryngau mimetig SOD [82]. Yn ogystal, mae ffurfio gormodol o ROS a mecanweithiau gwrthocsidiol diffygiol hefyd yn arwain at ddifrod strwythurol i broteinau a philenni mitocondriaidd gan achosi rhyddhau cynnwys mitocondriaidd i cytosol neu ddirywiad pellach mewn ensymau gwrthocsidiol. Dangoswyd bod ensym gwrthocsidiol arall, y cyfeirir ato fel catalase ac sydd wedi'i leoli mewn perocsisomau, wedi'i leihau mewn modelau AKI trwy ostyngiad yn nifer a swyddogaeth perocsisomau, a gall fod yn wrthdroadwy trwy weinyddu gorfynegiant tiwbyn-benodol procsimol o NAD. -ddibynnol protein deacetylase SIRT1 [83,84]. Ar ben hynny, mae cardiolipin wedi'i leoli yn y bilen mitocondriaidd fewnol, gan atal rhyddhau cytochrome c i'r cytosol sy'n cael ei berocsideiddio ac yn dod yn gamweithredol mewn ymateb i straen ocsideiddiol [85]. Dangoswyd bod moleciwl sy'n rhwymo'n ddetholus i gardilipin ac yn atal ei berocsidiad, sef peptid Szeto-schiller 31 (SS-31), yn amddiffyn rhag gwahanol fathau o drawsnewidiad AKI ac AKI-i-CKD [86 ,87].

Yn ogystal â'u rolau dinistriol, mae gan ROS a ffurfiwyd o fewn y mitocondria y potensial i reoleiddio llwybrau signalau lluosog, gan gynnwys actifadu llwybr llidus y NLRP3-. Mae hyn yn arwain at ymateb llidiol, gan gynnwys rhyddhau cytocinau a recriwtio celloedd imiwn pro-llidiol i'r meinwe, ffactor hypocsia-anwythol 1 (HIF1) sy'n arwain at angiogenesis, a'r llwybr trawsnewid ffactor twf (TGF) sy'n arwain at feinwe. ffibrosis [88–90].

2.6. Ymateb Protein heb ei blygu

Mae proteinau mitocondriaidd yn cael eu hamgodio gan y DNA niwclear a mitocondriaidd ac mae proteinau o'r fath yn dueddol o ddirywiad yn bennaf oherwydd straen ocsideiddiol. Yn debyg i'r system rheoleiddio protein cytosolig, mae'r system rheoli protein mitocondriaidd yn dibynnu ar y proteinau gwarchodwr sy'n ymwneud â phlygu protein a phroteasau sy'n tynnu proteinau annymunol [91]. Mae mwtaniadau wrth amgodio genyn TRAP1 ar gyfer protein gwarchodwr mitocondriaidd, a fynegir yn fawr mewn tiwbiau procsimol ac aelod esgynnol trwchus Henle, yn gysylltiedig â phathoffisioleg gwahanol annormaleddau cynhenid ​​​​arennau a llwybrau wrinol, megis y cysylltiad VACTERL [92] . Yn ogystal, mae newidiadau yn y mynegiant o TRAP1 wedi'u hadrodd mewn modelau anifeiliaid o AKI [93,94]. Fodd bynnag, mae'r astudiaethau sy'n ymchwilio i rôl ymatebion protein heb eu plygu mitocondriaidd yn pathoffisioleg anhwylderau arennol yn gynamserol ac mae'r angen am astudiaethau yn y dyfodol yn glir.

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop