Rôl Imiwnedd yn Pathogenesis Haint SARS-CoV-2 Ac yn yr Amddiffyniad a Gynhyrchir Gan COVID-19 Brechlynnau mewn Grwpiau Oedran Gwahanol Rhan 2

3. Ymateb Imiwnedd i'r Mathau Gwahanol o Frechlynnau mewn Plant

Hyd yn hyn, ychydig o bryder a godwyd yn erbyn y brechlynnau COVID-19 a ddefnyddir yn gyffredin (Pfizer-BioNTech, Moderna, a COVAVAX) mewn plant, gan ystyried bod yr ymateb imiwn ymhlith plant yn gryfach nag mewn oedolion (gweler yr Adran isod 3.2) [44,63,64]. Adlewyrchir hyn yn ystod y brechiad gan fwy o boen a chwyddo ar safle'r pigiad dros ychydig ddyddiau a thwymyn posibl i raddau ysgafn i gymedrol.

Mae pob grŵp oedran, o fabanod newydd-anedig o un diwrnod oed hyd at 15-blant oed, yn agored i haint COVID-19. Mae'n ymddangos bod y clefyd yn llai difrifol mewn plant nag mewn oedolion oherwydd cymhwysedd da'r system imiwnedd mewn plant. Dywedwyd bod 21 y cant o blant yn dangos amlygiadau clinigol amlwg o COVID-19 o gymharu â 69 y cant o oedolion. At hynny, canfuwyd bod plant o dan 15 oed yn llai heintus nag oedolion gan fod ganddynt lwyth firaol is yn aml. Mae plant hefyd yn cael heintiau llwybr anadlol firaol yn aml, gan gynnwys gyda coronafirysau eraill, a gall gwahanol fathau o frechiadau fel BCG ysgogi imiwnedd cynhenid ​​​​hyfforddedig (gweler isod, Adran 4.1) [5,68]. Mae BCG yn darparu croes-amddiffyniad rhag pathogenau eraill (ac eithrio Mycobacterium tuberculosis) fel haint SARS-CoV-2 [68]. Mae gan BCG briodweddau imiwnofodiwlaidd a all gymell yr ymateb imiwn cellog yn ogystal ag actifadu cydrannau'r system imiwnedd gynhenid, megis monocytes, macrophages, a chelloedd NK [5,68].

Mae perthynas agos rhwng ymateb imiwn plentyn ac imiwnedd. Mae ymateb imiwnedd yn cyfeirio at ymateb amddiffyn y system imiwnedd mewn plant i heintiau, ysgogiadau, neu sylweddau tramor, a amlygir yn aml fel ymatebion llidiol, cynhyrchu gwrthgyrff, ac ati Mae imiwnedd yn cyfeirio at allu'r system imiwnedd mewn plant i wrthsefyll micro-organebau pathogenig amrywiol a cyrff tramor, gan gynnwys imiwnedd cellog ac imiwnedd humoral. Gellir gwella ymateb imiwn plant trwy wahanol ddulliau megis amlygiad lluosog i ficro-organebau pathogenig, brechu, ac ati, i wella imiwnedd. Gall system imiwnedd aeddfed ddelio'n effeithiol â micro-organebau pathogenig amrywiol ac atal afiechydon rhag digwydd.

Felly, trwy arwain plant yn iawn i gryfhau eu hymateb imiwn, gallant wella eu imiwnedd a lleihau nifer yr achosion o glefydau heintus. Fodd bynnag, gall ymateb imiwn gorweithgar hefyd gael effeithiau andwyol ar iechyd plentyn. Gall ymatebion llidiol gormodol arwain at niwed i feinwe a chamweithrediad organau, gan effeithio ar dwf a datblygiad plant. Felly, wrth arwain plant i gryfhau eu hymateb imiwn, dylid cynnal rheolaeth effeithiol yn ôl y sefyllfa benodol, a dylai'r berthynas rhwng ymateb imiwn ac imiwnedd fod yn rhesymol gytbwys. O'r safbwynt hwn, mae angen i ni oedolion hefyd wella ein himiwnedd. Gall Cistanche wella imiwnedd ein corff yn sylweddol.

Cliciwch ar fanteision iechyd cistanche

3.1. Ymateb Imiwnedd i Frechlynnau COVID-19

Mae brechlynnau COVID{0}} yn sbarduno ymatebion imiwnolegol. Gall fectorau adenofirol sy'n seiliedig ar mRNA neu firysau anweithredol gynhyrchu ymateb cynhenid ​​​​ac addasol cydgysylltiedig, gan leihau'n benodol y difrod a achosir gan haint SARS-CoV-2 go iawn [69,70].

Yr ymateb imiwn cynhenid ​​yw'r amddiffyniad cyntaf yn erbyn SARS-CoV-2. Gall APCs, gan gynnwys monocytes, macroffagau, a chelloedd dendritig (DCs), adnabod PAMPs a gynhyrchir gan SARS-CoV-2 trwy eu derbynyddion adnabod patrwm (PRRs), gan gynnwys TLR3 a -7. Mae hyn yn cynyddu gweithgaredd llwybrau signalau mewngellol, gan arwain at weithgynhyrchu interfferonau math I a III (IFNs) sydd, yn ei dro, yn annog celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​i gynhyrchu cytocinau prolidiol a chemocinau. Mae hyn yn achosi recriwtio ac actifadu neutrophils, mwy o APCs, a chelloedd imiwnedd cynhenid ​​​​eraill, megis celloedd lladd naturiol (NK) [71]. Ym mhob achos, mae adnabod y protein pigyn yn ysgogi'r system imiwnedd gynhenid ​​​​a llwybrau interfferon, gan ddangos priodweddau gwrthfeirysol ac yn arwain at gynnydd mewn celloedd T cytolytig a gwrthgyrff yn erbyn SARS-CoV-2 [72].

Yn ystod y brechiad gwrth-COVID-19, mae'r ymateb imiwn addasol yn cael ei ysgogi ar ôl i'r APCs gymryd firaol a phrosesu antigen. Mae'r celloedd hyn yn trosglwyddo'r antigen firaol i gelloedd B, sydd wedyn yn gwahaniaethu i gelloedd plasma sy'n gwneud gwrthgyrff. Mae'r gwrthgyrff niwtraleiddio (nAbs) yn cysylltu â nifer o broteinau firaol, gan gynnwys y protein pigyn (S), ac yn niwtraleiddio eu heffeithiolrwydd. Mae effeithiau gwrthfeirysol eraill sy'n cael eu cyfryngu gan wrthgyrff yn cynnwys sytowenwyndra cellog sy'n ddibynnol ar wrthgyrff, ffagocytosis cellog sy'n ddibynnol ar wrthgyrff, ac actifadu cyflenwad gwrthgorff-ddibynnol [71-73].

Mae lymffocytau sytotocsig CD8 a T (celloedd lladd) yn dinistrio celloedd sydd wedi'u heintio'n firaol trwy gynhyrchu gransymau a pherforin a thrwy fynegi'r ligand Fas (FasL). Mae'r holl ddulliau hyn yn gwella'r broses o ddileu gronynnau firws trwy farwolaeth cellog. Mae poblogaethau o gelloedd CD4 a T hefyd yn rhan o ymateb imiwn SARS-CoV-2. Mae celloedd T cynorthwyydd ffoliglaidd (TFH) a th2 CD4 ynghyd â chelloedd T ill dau yn cynorthwyo celloedd B i gynhyrchu gwrthgyrff penodol. Ar ben hynny, mae celloedd Th1 a Th17 CD4 ynghyd â T yn cyfrannu at yr ymateb llidiol a dileu firaol. Mewn haint neu frechiad SARS-CoV, mae celloedd T rheoleiddiol CD4 a hefyd yn rheoleiddio'r system imiwnedd trwy gynhyrchu cytocinau gwrthlidiol ac ataliad cellog trwy gysylltiad [71].

Pan fydd y firws homologaidd yn mynd i mewn i gorff wedi'i frechu o dan amodau ffisiolegol, caiff ei niwtraleiddio neu ei ddileu gan wrthgyrff niwtraleiddio a achosir gan frechlyn (Abs) a / neu gelloedd T penodol. Mae brechlynnau yn bennaf yn achosi ymatebion Abs nad ydynt yn niwtraleiddio neu lefelau isel o niwtraleiddio ymatebion celloedd cynorthwyydd Abs a/neu fath 2 T (cell Th2) yng nghyd-destun gwella salwch sy'n gysylltiedig â brechlyn. Pan fydd yr unigolion hyn sydd wedi'u himiwneiddio yn agored i firysau seroteip homotypic neu heteroteipig, mae'r gwrthgyrff yn adnabod y pathogenau ar unwaith ac yn achosi salwch sy'n ddibynnol ar wrthgyrff (Ffigur 2). Gall y cyfadeiladau firws-gwrthgorff sy'n clymu i'r derbynnydd Fc (FcR) ar gelloedd, fel celloedd dendritig a monocytes, sy'n mynd i mewn i fewnoli trwy ADE wedi hynny, actifadu tri llwybr. Ar haint cychwynnol, gall y firws achosi ymateb imiwnolegol malaen, gan arwain at ryddhau cytocinau prolidiol (IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-17, a TNF- ), (Ffigurau 1 a 2) [12,69].

Yn ail, gall creu cyfadeiladau actifadu'r cyflenwad clasurol, gan arwain at gynnydd mewn adweithiau llidiol. Yn drydydd, gall y gwelliant hwn i salwch sy'n gysylltiedig â brechlyn hefyd gynnwys ymateb imiwn rhagfarnllyd sy'n arwain at ffurfio isoteipiau gwrthgorff penodol. Yn ogystal, mae celloedd Th2 yn secretu'r cemoattractant eosinoffil, gan achosi ymdreiddiad eosinoffilig a synthesis cytocin proinflammatory yn yr ysgyfaint. Mae pob un o'r tri llwybr hyn yn cyfrannu at ddatblygiad niwed acíwt i'r ysgyfaint neu syndrom trallod anadlol acíwt. Mae'n werth nodi bod celloedd lladd naturiol (NK) a CD8 ynghyd â lymffocytau T sytotocsig yn cael eu hysgogi'n wael mewn ymatebion imiwn T2-sgiwiedig [74].

3.2. Diogelwch Brechlynnau Gwrth-COVID-19 o Fabanod i'r Glasoed

Er mwyn deall effeithiolrwydd a diogelwch y gwahanol frechlynnau gwrth-COVID-19, mae eu heffeithiau a'r imiwnedd amddiffynnol a gynhyrchir yn cael eu categoreiddio yn ôl y math o frechlyn [69–72].

3.2.1. Brechlynnau Byw-Awan

Mae brechlynnau wedi'u gwanhau'n fyw yn cael eu paratoi o'r firws SARS-CoV-2 cyfan ac mae ganddyn nhw'r gallu i ysgogi'r system imiwnedd trwy ysgogi TLRs. Gall cynhyrchu fersiynau brechlyn gwannach ysgogi TLRs imiwnedd cynhenid, fel TLR3, TLR7/8, a TLR9. Gall yr actifadu hwn bontio'r bwlch rhwng y math olaf o imiwnedd addasol imiwnedd, sy'n cynnwys celloedd B, celloedd T cynorthwyydd CD4, a chelloedd T cytotocsig CD8 [11,69]. Gall brechlynnau gwrth-COVID intranasal gynrychioli opsiwn at y diben hwn. Gall imiwnedd a gynhyrchir gan fwcosaidd amddiffyn y llwybr anadlol uchaf rhag haint SARS-CoV-2. Cynhyrchodd Cwmni Codagenix gyda Sefydliad Serum India feirws SARSCoV-2 wedi'i addasu (wedi'i wanhau'n fyw) fel brechlyn intranasal (COVI-VAC) sydd o dan brawf clinigol (Tabl 2) [69,70].

3.2.2. Brechlynnau Anweithredol

Mae brechlynnau anweithredol yn syml i'w cynhyrchu o'r firws SARS-CoV-2 cyfan, epitopau antigenig mynegi cydymffurfiad, a gellir eu cyfuno â chynorthwywyr i hybu eu imiwnogenedd. Mae'r brechlynnau hyn yn cynhyrchu ymateb imiwn llai grymus na'r math arall o frechlyn, ac mae angen dosau atgyfnerthu/ychwanegol oherwydd nad ydynt yn cynhyrchu imiwnedd hirdymor; felly, mae ail-heintio yn bosibl. Gan fod y firws cyfan yn cael ei gyflwyno i'r system imiwnedd, gall ymatebion imiwn dargedu nid yn unig y protein pigyn ond hefyd epitopau firaol eraill. Mae effeithiolrwydd a diogelwch y brechlynnau hyn wedi'u profi yn y labordy [50,69]. Y brechlynnau anweithredol mwyaf cyffredin mewn defnydd clinigol yw Sinovac(Coronavac), Sinopharm (BIBP a WIBP), Covaxin, a Valneva SE (Tabl 2) [69-74].

3.2.3. Brechlynnau DNA

Mae brechlynnau DNA yn gwella ymatebion imiwn humoral a cellog ac maent yn sefydlog ac yn hawdd eu paratoi mewn symiau mawr. Brechlyn DNA a ddefnyddiwyd yn ddiweddar yw ZyCoV, y dangoswyd ei fod yn rhoi effeithiolrwydd brechlyn o 66.6 y cant [75].

3.2.4. Brechlynnau RNA

Mae brechlynnau Pfizer/BioNTech a Moderna yn defnyddio technoleg mRNA i drosglwyddo cod genetig y firws SARS-CoV-2 i'r corff heb newid celloedd y corff. Mae hyn yn wahanol i frechiadau seiliedig ar DNA, a all arwain at anomaleddau genomig lletyol. Mae brechlynnau sy'n seiliedig ar mRNA yn ffordd effeithlon a diogel o ysgogi ymatebion imiwn cadarn a all fod yn debyg i haint SARS-CoV-2 go iawn. Ger safle'r pigiad, mae celloedd sy'n cyflwyno antigen (macrophages a chelloedd dendritig) yn cymryd brechlyn mRNA a weinyddir. Y tu mewn i'r celloedd hyn, mae'r mRNA yn defnyddio ribosomau'r gell letyol i wneud y protein pigyn SARS-CoV-2, a fynegir wedyn ar wyneb y gell, gan ysgogi ymatebion imiwn doniol a cellog [76,77].

3.2.5. Brechlynnau Is-uned

Nid yw brechlynnau is-uned yn cynnwys cydrannau byw o ronynnau firaol. Maent yn ddiogel gyda llai o sgîl-effeithiau na brechlynnau eraill. Defnyddir proteinau firaol neu ddarnau o brotein o'r firws SARSCoV-2, yn enwedig y protein S, wrth baratoi'r brechlynnau hyn [69,78]. Mae gan y brechlynnau hyn imiwnogenedd gwan, maent yn ddiogel, ac ychydig o sgîl-effeithiau sydd ganddynt. Mae cynorthwywyr (alwminiwm sylffad "alwm" yn unig neu alum gyda CpG) yn cael eu cymysgu â nhw i gryfhau'r ymateb imiwn yn eu herbyn [69].

3.2.6. Brechlynnau Fector

Gall brechlynnau fector heintio celloedd cyflwyno antigen (APCs) yn uniongyrchol. Mae'r brechlynnau hyn yn sefydlog yn gorfforol ac yn enetig. Ystyrir bod y brechlynnau hyn yn frechlynnau wedi'u gwanhau'n fyw a all integreiddio i'r genom lletyol, ac felly, codwyd pryderon ynghylch datblygiad canser posibl [77]. Maent yn cynhyrchu ymateb imiwn cadarn yn erbyn firws SARS-CoV-2 ac ni chânt eu hargymell i'w defnyddio mewn babanod neu blant, ac ni chânt eu defnyddio ychwaith mewn unigolion beichiog neu imiwn-ddiffygiol.

Mae naw math o fectorau firaol wedi'u defnyddio ar gyfer paratoi gwahanol frechlynnau, gan gynnwys pum fector nad yw'n atgynhyrchu a phedwar fector sy'n atgynhyrchu. Mae'r grŵp cyntaf, a ddefnyddir wrth baratoi brechlynnau COVID, yn cynnwys AZD 12232 (Oxford/AstraZeneca), GNJ-7836735 (Johnson & Johnson), Ad5-nCoV (CanSino Bilogics o Tsieina), ac Ad5 ac Ad26 (brechlynnau Sputnik a Sputnik Light o Sefydliad Ymchwil Gamaleya o Rwsia) [69,70]. Mae'r grŵp olaf yn cynnwys gwahanol fectorau adenofirws (Adv), y firws vaccinia addasedig Ankara (MVA), fector firws parainfluenza (PIV), a'r lentivirus (LV). Mae'r fectorau atgynhyrchu hyn yn cael eu peiriannu trwy ddileu eu gallu i ddyblygu trwy dynnu genynnau. Fodd bynnag, nid oes yr un o'r fectorau hyn wedi'u cymhwyso ar gyfer paratoi brechlynnau COVID-19, gan eu bod yn achosi ymateb imiwn cadarn a pharhaus a chynhyrchu gronynnau firaol tawel [78]. Mae eu heffeithiolrwydd yn deillio o'u gallu i heintio celloedd, sy'n eu galluogi i ysgogi ymatebion imiwnolegol sylweddol. Fodd bynnag, efallai bod imiwnedd yn bodoli eisoes i'r fector, a dim ond nifer fach o antigenau CoV a all fod yn agored i'r system imiwnedd letyol. Gall integreiddio i'r genom lletyol achosi canser, ac mae imiwnedd wedi'i ailddatblygu i'r fector yn anfantais [69].

3.3. Mecanweithiau Imiwnolegol Gwahanol ar ôl Brechiad COVID-19

Mae Tabl 2 yn crynhoi gwahanol fecanweithiau'r ymateb imiwn yn erbyn y gwahanol fathau o frechlynnau cyffredin a ddosberthir yn fyd-eang. Dangosir pedwar mecanwaith: yn erbyn mRNA, brechlynnau fectoredig, brechlynnau anweithredol, brechlynnau is-uned protein, a brechlynnau gwanhau byw. Mae pob math o frechlynnau yn cynhyrchu mecanweithiau amddiffynnol yn erbyn SARS-CoV-2, ond mae'r rhain yn amrywio o ran maint ac effeithiolrwydd [72,73,79].

3.4. Brechu Plant 5-15 Oed

Mae'r FDA yn UDA wedi rhoi cymeradwyaeth frys (EUAs) ar gyfer tri brechlyn i'w defnyddio mewn plant: dau frechlyn mRNA (Pfizer/BioNTech a Moderna) ac un fector, y brechlyn Ad26 (Johnson & Johnson). Ar 10 Mai 2021, cymeradwyodd yr FDA y brechlyn Pfizer/BioNTech i’w ddefnyddio ymhlith pobl ifanc 12-15 oed, ac ar 29 Hydref 2021, fe’i cymeradwywyd ar gyfer plant 5-11 oed [2]. Ar gyfer plant 5-11 oed, rhoddir y brechlynnau Pfizer/BioNTech (BNT 162b2) a Moderna (mRNA 1273) mewn dau ddos, tair wythnos ar wahân, mewn dosau is (10 µg) na'r hyn a ddefnyddir ar gyfer plant hŷn (30 µg). [3,80,81]. Mae'r protocol brechu hwn yn amddiffyn tua 91 y cant o'r plant hyn [3,81]. Efallai na fydd brechu yn y grŵp oedran hwn yn cynhyrchu ymateb imiwn cryf ac, felly, mae'r CDC yn argymell rhoi dos ychwanegol 28 diwrnod ar ôl ail ddos ​​y brechlyn [3,81].

For children aged 12–15 years, again, the Pfizer/BioNTech vaccine is given in two doses, three weeks apart (or six weeks apart), but in doses similar to that given to adults (>16 oed). Mae'r brechiad hwn yn 100 y cant amddiffynnol yn y grŵp hwn o blant. Yn India, mae'r brechlyn anactifadu cynorthwyol Covaxin a'r brechlyn ZyCoV (DNA newydd) hefyd wedi'u cymeradwyo i'w defnyddio mewn plant 12-17 oed [3,75,80,81].

Ar ben hynny, mae awdurdodau Tsieineaidd wedi cymeradwyo defnyddio dau frechlyn anweithredol (Sinovac-CoronaVac a BBIBp-CorV) ar gyfer plant mor ifanc â thair blwydd oed [81]. Mae brechlynnau anweithredol yn fwy addas ar gyfer plant ifanc iawn gan fod eu systemau imiwnedd yn dal i fod yn y broses o esblygu tuag at aeddfedrwydd (gweler uchod). Mae sawl treial ar frechlynnau COVID-19 ar y gweill ar gyfer babanod mor ifanc â chwe mis oed, ond nid yw canlyniadau dilys wedi'u cyhoeddi eto [81].

Ymhlith yr holl is-fathau o frechlynnau, brechlynnau sy'n seiliedig ar mRNA yw'r rhai mwyaf llwyddiannus, oherwydd eu bod yn fwy diogel, gallant ennyn mwy o ymateb imiwn, a gallant ddynwared haint naturiol [69-73,76,79]. Mae gan frechlynnau mRNA yr anfantais o fod angen amodau storio a chludo penodol. Oherwydd bod brechiadau anweithredol yn cynnwys y gell firws lawn, mae eu sgîl-effeithiau yn ddifrifol, ac mae angen dos atgyfnerthu i gynnal imiwnedd (Tabl 2) [4,69,71].

3.5. Brechu i Blant Llai na Phum Mlynedd Oed

Mewn pobl ifanc, mae'r system imiwnedd yn mynd trwy broses ddatblygiadol tra bod brechu yn darparu amddiffyniad, a gall y ddau ddigwydd ar yr un pryd [4]. Cymeradwyodd Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau y defnydd brys o'r brechlynnau Moderna a'r Pfizer/BioNTech COVID-19 ar gyfer atal COVID-19 mewn babanod mor ifanc â chwe mis oed ar 17 Mehefin 2{{{-19 12}}22 [82]. Yn ogystal, ar 3 Awst 2022, dechreuodd Gweinyddiaeth Nwyddau Therapiwtig Awstralia (TGA) werthuso cais gan Pfizer Australia Pty Ltd. i gynyddu'r defnydd o'i frechlyn COVID-19 (COMIRNATY) i gwrs tri dos ar gyfer plant rhwng chwe mis a llai na phum mlwydd oed [83]. Bydd dos brechlyn is (3 µg mewn 0.2 mL) yn cael ei werthuso ar gyfer plant iau. Mae hyn o gymharu â dos o 10 µg ar gyfer plant 5–11-mlwydd-oed a 30 µg ar gyfer y rhai 12 oed a hŷn (gweler uchod, Adran 3.4). Yn ogystal, ar 19 Gorffennaf 2022, rhoddodd yr ATT gymeradwyaeth dros dro i ddefnyddio dos pediatrig o’r brechlyn Moderna COVID-19 (SPIKEVAX) mewn plant rhwng chwe mis a llai na chwe blwydd oed.

Mae plant dan bum mlwydd oed yn llawer llai agored i niwed i'r coronafeirws nag oedolion, ond nid ydynt yn agored i'w ganlyniadau difrifol. Yn yr Unol Daleithiau, mae mwy na 460 o blant o dan bum mlwydd oed wedi marw o COVID-19 [2]. Mae'r plant hyn wedi marw ar gyfradd uwch na phlant 5-11 oed. Felly, mae'n anodd gwneud penderfyniadau ynghylch rhoi brechlynnau COVID-19 i'r grŵp hwn o blant. Mae'n rhwystredig adrodd ar blant sydd wedi marw o COVID-19 oherwydd nad oeddent wedi'u brechu neu oherwydd bod ganddynt gymhlethdodau o ganlyniad i'r brechiad [2,81,84].

Mae canfod amrywiadau newydd gyda mwy o drosglwyddadwyedd a llai o sensitifrwydd i frechlynnau a llai o allu i atal haint wedi arwain at ganolbwyntio ar grwpiau wedi'u brechu lle gallai'r ymateb imiwn gael ei beryglu [85].

Gallai brechu'r plant hyn leihau lledaeniad y clefyd a helpu i amddiffyn unigolion bregus eraill. Yng ngoleuni ymddangosiad yr amrywiadau delta ac omicron, ymddengys mai gwerth cyfyngedig yw amddiffyniad imiwnedd y fuches. Mae'n edrych yn debyg y bydd y firws yn aros gyda dynoliaeth, a'r dull ymarferol gorau o amddiffyn yw brechu [85]. Ar hyn o bryd, gellir argymell y brechlyn ar gyfer plant o dan bum mlwydd oed, oherwydd ei fod wedi'i awdurdodi i'w ddefnyddio ac oherwydd bod y data sydd ar gael yn dangos lefelau diogelwch ac effeithiolrwydd derbyniol. Mae'n galonogol bod canlyniadau difrifol yn brin mewn plant, ond maent yn digwydd. Fodd bynnag, mae’r data byd-eang sydd ar gael yn dangos bod risgiau’n gysylltiedig â brechu mewn plant 5-18 oed yn digwydd ond ar raddfa gyfyngedig iawn. Yn yr un modd, mae'r data ar blant o dan bum mlwydd oed yn dilyn yr un patrwm, felly argymhellir bod pob plentyn yn cael ei frechu oni bai bod gwrtharwyddion [85,86].

3.6. Firoleg SARS-CoV-2 a'r Imiwnedd a Gynhyrchir yn erbyn Cydrannau Feirysol

Mae pen 30 y genom firaol yn amgodio proteinau strwythurol amlen (E), bilen (M), pigyn (S), a nucleocapsid (N) SARS-CoV-2 [87]. Mae'r protein S yn hyrwyddo rhwymo SARS-CoV-2 i ACE2 ar y gell letyol, gan hwyluso mynediad firaol a phathogenesis. Yn cael ei ystyried yn ffactor ffyrnigrwydd allweddol, mae'r protein E yn chwarae rhan yn secretion ffactorau llidiol. Mae'r protein N yn gyfrifol am drawsgrifio mRNA ac atgynhyrchu RNA ac yn cynhyrchu'r niwcleocapsid. Mae'r protein M yn chwarae rhan bwysig mewn cydosod firaol. Oherwydd ei genom helaeth, mae'r firws yn llai dibynnol ar y gwesteiwr yn ystod atgynhyrchu a gall atgynhyrchu'n annibynnol ar y genom gwesteiwr. Yn ogystal, mae'r genyn RNA polymeras RNA-ddibynnol (RdRp) yn caniatáu i'r firws atgynhyrchu ei genom yn cytoplasm y gwesteiwr. Mae SARS-CoV-2 yn mynd i mewn i'r gell trwy endocytosis ar ôl cysylltu â'i dderbynnydd, yn rhyddhau RNA firaol i'r cytosol, ac yn manteisio ar beiriannau atgynhyrchu'r gell. Yn y cam olaf, mae'r reticwlwm endoplasmig a chorff Golgi yn cyfuno'r proteinau firaol a'r genom RNA yn virions, sydd wedyn yn cael eu diarddel o'r gell trwy ecsosomau [69,87]

3.6.1. Rôl Mynegiant Derbynnydd ACE yn ystod Haint a Brechu COVID-19

Mae tua 80 y cant o'r holl gelloedd sy'n mynegi ACE dynol yn gelloedd alfeolaidd math II, gyda'r gweddill yn cael eu dosbarthu ymhlith y mwcosa trwynol, y llwybr anadlol uchaf, endotheliwm, celloedd y galon, yr arennau a'r perfedd [13,14,88– 90]. I fod yn llwyddiannus yn erbyn heintiau firaol systemig ananadlol, rhaid i'r brechlyn amddiffyn y derbynnydd rhag lledaeniad systemig y firws trwy ysgogi cynhyrchu IgG. Mae mynegiant y derbynnydd mynediad SARS-CoV-2 ACE2 yn cynyddu o blentyndod i fod yn oedolyn ac yna'n gostwng gydag oedran [91]. Mae'n bresennol yn y rhan fwyaf o feinweoedd; fodd bynnag, mae ei fynegiant ar ei uchaf mewn niwmocytes math 2 [92]. Mae ganddo swyddogaeth amddiffynnol, ac nid yw'r union berthynas rhwng ACE2 a difrifoldeb clefyd COVID-19 yn hysbys. Mae oedolion â chyd-forbidrwydd, fel gorbwysedd a diabetes, wedi lleihau gweithgaredd ACE2 [92]. Mae astudiaethau ar anifeiliaid wedi dangos bod ACE2 yn amddiffyn rhag niwed i'r ysgyfaint a achosir gan SARS-CoV-2 [91]. Gall cysylltiad ag ACE2 ddylanwadu ar ddifrifoldeb salwch. Rhagdybir bod gan ACE2, mewn plant, affinedd llai â SARS-CoV-2, gan atal mynediad firaol i gelloedd cynnal [91].

3.6.2. Dosbarthiadau o Wrthgyrff a Gynhyrchwyd mewn Ymateb i Frechlynnau COVID-19

Mae'r amrywiad mewn ymatebion imiwn unigol i haint COVID-19 yn dangos nad yw'r defnydd o un strategaeth imiwnolegol wrth ddylunio brechlyn yn ddigonol ar gyfer sicrhau amddiffyniad hirdymor i bawb [93,94]. Rhaid i frechlynnau atgynhyrchu ymatebion imiwn penodol yn gyflym ac yn ddibynadwy sy'n arwain at glirio firaol.

Mae'r llwybr anadlol isaf yn cael ei warchod yn bennaf gan IgG, tra bod y llwybr anadlol uchaf yn cael ei warchod yn bennaf gan IgA cyfrinachol. Mae haint naturiol â firysau anadlol yn achosi ymateb imiwn systemig ac ymateb imiwnolegol mwcosaidd, sy'n cael eu cyfryngu, yn y drefn honno, gan IgG ac IgA [95,96]. Mae brechiad a roddir yn fewngyhyrol neu'n fewndermol yn achosi cynnydd sylweddol mewn IgG gwaed ond nid IgA mwcosaidd. Gall brechu a weinyddir yn fewnnasol ysgogi ymatebion gwrthgyrff mwcosaidd yn effeithiol, gan roi imiwnedd sterileiddio i'r llwybr anadlol uchaf. Fodd bynnag, mae ymatebion imiwn systemig i'r math hwn o frechlyn yn aml yn wan. Ar hyn o bryd, mae mwyafrif yr ymgeiswyr brechlyn SARS-CoV o dan ymchwil glinigol yn cael eu cyflwyno'n fewngyhyrol ac yn canolbwyntio ar yr ymateb i IgM, IgG, neu gyfanswm imiwnoglobwlin yn y gwaed [95,96].

3.6.3. Treigladau Feirysol ac Imiwneiddio Plentyndod

Mae straeniau COVID{0}} lluosog newydd wedi dod i'r amlwg mewn gwahanol ranbarthau o'r byd ers Rhagfyr 2020 [97–99]. Mae'r mathau newydd yn fwy heintus a ffyrnig, a gallant achosi mwy o afiachusrwydd a marwolaethau. Ar hyn o bryd, nid oes tystiolaeth bod pobl ifanc yn agored i'r amrywiadau newydd. Mae pryder difrifol y gallai newidiadau yn y glycoprotein pigyn wneud y gwrthgyrff a achosir gan frechlyn yn aneffeithiol neu'n is-niwtral [100]. Credir bod brechlynnau COVID cyfredol-19 yn effeithiol o hyd yn erbyn yr amrywiad N501Y, ond efallai y bydd eu heffeithiolrwydd yn lleihau yn erbyn amrywiadau newydd eraill sy'n peri pryder [99,100]. Dangoswyd bod y brechlyn Pfizer/BioNTech COVID-19 yn lleihau’r tebygolrwydd o haint gyda’r fersiwn omicron o SARS-CoV-2 31 y cant ymhlith plant 5-11 oed a 59 y cant ymhlith pobl ifanc 12 oed –15 mlynedd [101]. Yn ogystal, adroddwyd bod y brechlyn yn amddiffyn pobl ifanc rhag haint gyda'r amrywiad delta 87 y cant. Roedd yr amrywiadau hyn yn dangos patrwm ymledol cyn i bobl ifanc gael mynediad at y brechlynnau [99-101].

Mewn cyferbyniad, dangoswyd bod sera gan gyfranogwyr dros 80 oed ag effeithiolrwydd niwtraliad is yn erbyn y B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), a P.1. (Gamma) amrywiadau o bryder (VOC) nag yn erbyn y firws math gwyllt ac maent yn fwy tebygol o ddiffyg niwtraliad yn erbyn VOC yn dilyn y dos cychwynnol [102]. Waeth beth fo'u hoedran, mae niwtraliad VOC yn amlwg yn dilyn yr ail ddos. Ar ôl y driniaeth gyntaf, mae gan ymatebwyr hŷn (y mae eu gwaed yn dangos gweithredu niwtraleiddio) grynodiad uwch o gelloedd cof B pig-benodol SARS-CoV na’r rhai nad ydynt yn ymateb. Mae cynhyrchiant interferon-ac interleukin-2 gan SARS-CoV-2 celloedd T pigyn-benodol yn lleihau mewn unigolion hŷn, a chynhyrchir y ddau sytocin yn bennaf gan gelloedd T CD4. O ganlyniad, mae'r henoed yn boblogaeth risg uchel, ac mae angen dulliau ychwanegol o wella ymatebion brechu yn y boblogaeth hon [102,103], yn enwedig os yw VOC yn gyffredin.

3.7. Diogelwch Brechlynnau COVID-19 i Fabanod a Phlant

Mae pryderon wedi’u codi ynghylch y defnydd o frechlynnau COVID-19 mewn plant, gan ystyried bod yr ymateb imiwn ymhlith plant yn gryfach nag mewn oedolion [101–104]. Mae manteision iechyd uniongyrchol brechu plant a phobl ifanc yn llai nag oedolion oherwydd bu llai o achosion difrifol a marwolaethau yn y grŵp cyntaf nag yn y grŵp olaf. Fodd bynnag, mae'n werth sôn am y risg o ddatblygu myocarditis. Er ei fod yn brin, gall hyn ddigwydd ar ôl ail ddos ​​y brechlynnau Pfizer/BioNTech (BNT162b2 neu mRNA-1273) ymhlith pobl ifanc 12-17 oed [105–108]. Mae model yr FDA hefyd yn rhagweld y bydd manteision y brechlyn yn gorbwyso ei risgiau mewn plant 5-11 oed [80,107].

3.7.1. Petruster Rhieni Tuag at Frechu Eu Plant

Mae imiwneiddio plant yn erbyn COVID-19 yn bwnc sy'n peri pryder a dadlau cyhoeddus, ac mewn gwledydd lle mae brechlynnau COVID-19 ar gael, mae strategaethau brechu amrywiol yn cael eu defnyddio. O'i gymharu ag imiwneiddio COVID{2}} mewn oedolion, dangoswyd bod y brechlyn mRNA BNT162b2 yn fwy effeithiol mewn plant a phobl ifanc 5-{6}}mlwydd-oed a'r glasoed [109]. Mae astudiaethau diweddar ar imiwnogenedd a diogelwch brechlynnau mRNA wedi'u cynnal yn yr ystodau oedran hyn. Mae astudiaethau hefyd wedi dangos imiwnogenigrwydd a diogelwch y brechlyn CoronaVac anweithredol mewn plant 3-11 oed [110]. Datgelodd astudiaethau ar primatiaid babanod annynol gan ddefnyddio brechiadau mRNA ymatebion gwrthgyrff a chell T cadarn a pharhaol [111]. Mae mRNA a brechlynnau COVID anweithredol-19 wedi’u trwyddedu ar gyfer defnydd brys ymhlith plant ifanc a phobl ifanc hŷn gan gyrff rheoleiddio mewn nifer o wledydd ac wedi’u cyflwyno mewn eraill yn seiliedig ar yr astudiaethau hyn.

Mae’r penderfyniad i gynnig a rhoi brechlynnau COVID-19 i’r glasoed a phlant iau yn nodweddiadol yn seiliedig ar werthusiadau risg budd-dal [112–115]. Wrth bwyso a mesur yr angen am frechu mewn plant, mae'n hanfodol cofio bod mwyafrif y plant yn parhau i fod yn asymptomatig, mae 6 y cant yn yr ysbyty gyda 13 y cant o'r rhai sydd yn yr ysbyty yn bodloni'r meini prawf ar gyfer afiechyd difrifol gyda chyfradd marwolaeth o 1 y cant, ac eraill. yn dioddef o symptomau hirfaith (COVID hir) a gallent elwa o gael eu brechu [116]. Ar y cyfan, mae'r manteision yn fwy i blant agored i niwed sydd mewn perygl o ddatblygu COVID-19 difrifol yn ogystal ag i amddiffyn y gymuned gyfan.

Er nad yw plant yn boblogaeth risg uchel ar gyfer trosglwyddiad SARS-CoV-2, byddai brechu yn lleihau'r risg o haint a salwch i'w cysylltiadau. Os yw'r cysylltiadau hynny'n agored i niwed ac yn ymateb yn wael i imiwneiddiad oherwydd gwrthimiwnedd, byddai hyn yn eithaf manteisiol. Cynigiwyd y dylai fod yn ofynnol i blant gael y brechlyn COVID-19 er mwyn cael lefel uchel o frechiadau ac imiwnedd buches [117–119]. Fodd bynnag, o ystyried bod petruster rhiant o ran brechu plant yn parhau i fod yn uchel mewn llawer o genhedloedd, mae'r siawns o gael imiwnedd buches, yn enwedig ar gyfer straeniau sy'n peri pryder, yn dod yn fwy anghysbell, ac mae'r achos dros orfodi brechu plant wedi mynd yn wannach yn ystod y blynyddoedd diwethaf. .

Mantais arall imiwneiddio COVID{0}} i bobl ifanc yw y byddai'n caniatáu llacio mecanweithiau rheoli, gan arwain at gynnydd mewn rhyngweithio cymdeithasol di-ofn. [113]. Felly, gellir cydnabod nifer o fanteision imiwneiddio COVID-19 ar gyfer pobl ifanc iach, er eu bod yn llai amlwg na'r rhai ar gyfer oedolion. Er bod treialon clinigol wedi dangos diogelwch mRNA a brechlynnau COVID anweithredol-19, mae angen mwy o ddata diogelwch. Mae imiwneiddio plant yn erbyn COVID-19 yn debygol o gael ei hyrwyddo’n fwy yn y dyfodol agos, o ystyried y gydnabyddiaeth gynyddol o fanteision a diogelwch brechu ymhlith oedolion a phlant.

3.7.2. Mecanweithiau Effeithiau Niweidiol Brechu mewn Oedolion a Phlant

Er mwyn egluro mater effeithiau andwyol brechu, fel y gallant ddigwydd mewn oedolion, gellir trafod sawl mecanwaith. Mae'r posibiliadau hyn, er eu bod yn brin ac yn gyfyngedig, yn werth eu crybwyll ac maent hefyd yn cael eu hystyried mewn gwerthusiadau cyfredol ac yn y dyfodol. Mae gan yr effeithiau hyn ystod amrywiol a gallant ddigwydd o ddiwrnod cyntaf y brechiad i wythnosau neu hyd yn oed fisoedd yn ddiweddarach. Gwelir yr effeithiau andwyol hyn, a briodolir yn bennaf i adweithiau imiwnolegol, mewn oedolion a phlant [120].

Mewn oedolion, mae'r rhain yn cynnwys syndrom ymateb llidiol systemig (SIRS) sy'n gymesur â'r storm cytocin; rhyngweithio eang rhwng proteinau firaol S a derbynyddion ACE2 a fynegir yn eang; rhyngweithio rhwng proteinau firaol S a phlatennau a/neu gelloedd endothelaidd, gan arwain at geulo, gwaedu ac effeithiau niwrolegol; syndrom activation cell mast (MCAS); a lymffadenopathi cyffredinol. I'r gwrthwyneb, mae'r mecanweithiau pwysicaf ar gyfer effeithiau andwyol mewn plant yn cael eu dosbarthu'n gyffredin fel gorlid, hypergeulad, alergaidd a niwrolegol. Mae'r effeithiau hyn yn dangos perthnasoedd ag anhwylderau gwaed, clefydau niwroddirywiol, a chlefydau hunanimiwn [120].

Gellir priodoli'r mecanweithiau sy'n gysylltiedig â'r effeithiau hyn mewn oedolion a phlant i'r rhyngweithiadau canlynol. Mae gan y protein S a ddefnyddir mewn brechiadau y potensial i fod yn wenwynig a phathogenig i'r corff, niweidio'r endotheliwm fasgwlaidd, atal mynegiant y derbynnydd ACE, a chodi lefelau angiotensin II [121]. Mae hyn yn cynyddu camweithrediad celloedd fasgwlaidd a achosir gan coronafirws [122], yn peri newidiadau swyddogaethol mewn pericytes fasgwlaidd cardiaidd, yn ysgogi ffosfforyleiddiad / actifadu ERK1/2 trwy'r derbynnydd CD147, yn rhwymo i ffosffolipidau niwral ac yn achosi eu hansefydlogi mecanyddol a'u athreiddedd, ac yn croesi'r ymennydd gwaed. rhwystr mewn llygod [123]. Yn seiliedig ar y darganfyddiad bod gwrthgyrff protein gwrth-SARS-CoV-2 yn croes-ymateb â 28 o'r 55 o antigenau meinwe dynol amrywiol, awgrymwyd y gall proteinau pigyn SARS-CoV hefyd achosi llid prolidiol. ymateb mewn celloedd endothelaidd yr ymennydd a gwaethygu hunanimiwn mewn unigolion sydd eisoes â chlefydau hunanimiwn [124].

Yn ogystal, mewn imiwneiddiad intradermal a intranasal, mae'r haen nanoronynnau lipid (LNP) sy'n amgylchynu mRNA y brechiad yn llidus iawn [125]. Credir hefyd bod polyethylen glycol (PEG), cynhwysyn brechlyn, yn ffactor mewn adweithiau anaffylactig i'r brechlyn Pfizer/BioNTech mRNA COVID-19 [126]. Oherwydd amlygiad i eitemau cyffredin sy'n cynnwys PEG, mae bodau dynol yn agored i ddatblygiad gwrthgyrff gwrth-PEG, a allai arwain at gynnydd mewn adweithiau alergaidd ar ôl brechu dilynol [127]. Yn ogystal, mae ymchwiliadau ar thyroiditis isaciwt ôl-frechu a gorfywiogrwydd thyroid ôl-frechu wedi awgrymu y gallai cydrannau'r gragen LNP arwain at y syndrom hunanimiwn / llidiol a achosir gan syndrom cymhorthion (ASIA), fel y dangosir gan astudiaethau ar orfywiogrwydd thyroid ôl-frechu [128 ] a thyroiditis subacute ôl-frechu [129]. Dangoswyd bod ChaAdOx1 (ymgeisydd brechlyn adenofirws ailgyfunol AstraZeneca yn erbyn SARS-CoV-2) yn ysgogi celloedd yr ymennydd i greu proteinau pigyn COVID-19, a allai sbarduno ymateb imiwn yn erbyn celloedd yr ymennydd neu bigyn a achosir gan brotein thrombosis. Gall hyn helpu i egluro digwyddiadau rhyfedd thrombosis sinws gwythiennol yr ymennydd angheuol (CVST) sy'n gysylltiedig â brechlynnau COVID-19 yn seiliedig ar fectorau firaol [130,131].

I gloi, mae'r holl fecanweithiau a grybwyllir uchod wedi deillio o astudiaethau ymchwil, ac nid yw'r data clinigol a gasglwyd yn negyddu'r defnydd byd-eang o frechlynnau gwrth-SARS-CoV-2, gan eu bod yn brin ac yn peri pryder cyfyngedig. Mae manteision brechu yn sylweddol uwch na'r effeithiau andwyol ar raddfa gyfyngedig.

4. Ymateb Imiwn i Haint SARS-CoV-2

4.1. Imiwnedd a Gynhyrchir gan COVID{{2} mewn Newydd-anedig i'r Glasoed

Ychydig iawn o symptomau sydd gan y mwyafrif o blant â COVID-19, neu hyd yn oed ddim o gwbl, ond gall fod gan rai symptomau difrifol neu hirfaith (COVID hir), ac os felly, gall brechu fod yn ddefnyddiol [116]. Mae'n bwysig nodi bod plant 10-14 oed yn llai agored i haint SARS-CoV-2 nag oedolion [3,5,101-104]. Er mwyn sicrhau lefel uchel o frechiadau yn y glasoed ac i hybu imiwnedd y fuches, mae brechlyn COVID-19 wedi'i awgrymu'n ddiweddar, gan ddechrau yn bum mis oed [82,83,117-119].

Y llinell amddiffyn gychwynnol yn erbyn heintiad sylfaenol SARS-CoV mewn plant yw imiwnedd cynhenid ​​[132]. Er bod adweithiau gwrthwynebol yn digwydd mewn afiechyd ysgafn, mae ymateb interferon (IFN) yn cael ei leihau mewn achosion difrifol gydag ymateb llidiol uchel [133]. Dangoswyd bod gan blant â chlefyd COVID pediatrig difrifol ac ysgafn-19 lefelau uchel o cytocinau llidiol [134-137]. Gallai'r casgliad hwn fod yn gysylltiedig â chyfraniad posibl imiwnedd cynhenid ​​hyfforddedig plant [138,139]. Mae nodweddion tebyg sy'n ymwneud ag actifadu gwahanol gelloedd, megis monocytes a chelloedd dendritig (DCs), yn ogystal â gostyngiadau byr mewn crynodiadau o lymffocytau, monocytes, DCs, a chelloedd NK, wedi'u gweld ar ôl dyfodiad COVID{{9} } symptomau mewn plant ac oedolion [138,140]. O'i gymharu â COVID-oedolion-19, mae actifadu niwtroffil yn is mewn achosion COVID-13 pediatrig, a all leihau niwed i feinwe a llid [141]. I'r gwrthwyneb, gall y canrannau uchel o lymffocytau sy'n cylchredeg mewn pobl ifanc iach, ganiatáu iddynt reoleiddio salwch yn well [142]. Mae'r system imiwnedd gynhenid ​​yn chwarae rhan fawr yn y gwaith o reoleiddio ailadrodd SARS-CoV-2 yn gynnar yn ystod heintiad cynradd [132].

Mae ymateb interfferon cychwynnol llai (IFN), ac yna llid heb ei wirio a pharhaus, yn nodweddiadol o salwch difrifol [133]. Y cwestiwn allweddol yw a oes gan blant ymateb imiwnedd cynhenid ​​​​mwy cadarn, a all atal dyblygu firaol yn fwy effeithiol, neu a ydynt yn cynyddu ymateb llidiol llai dwys sy'n arwain at lai o symptomau a symptomau mwynach. Yn gyffredinol, mae lefelau cytocinau yn is mewn plant [134], ac mae cytocinau llidiol yn bresennol mewn lefelau is mewn plant â syndrom trallod anadlol acíwt nag mewn oedolion (Tabl 3) [143].

Dywedwyd yn flaenorol bod gan blant â COVID-19 ddangosyddion clinigol llid a oedd naill ai'n anghanfyddadwy neu'n gymedrol [144-147]. Fodd bynnag, canfu astudiaethau diweddarach ar blant ac oedolion mewn ysbytai lefelau cytocin systemig tebyg neu uwch [148]. Yn ogystal, mae plant â chlefyd ysgafn [138] a'r rhai ag achosion difrifol o COVID-135-137 [135-137] wedi dangos lefelau sylweddol o cytocinau llidiol. At hynny, dangoswyd bod gan blant, yn hytrach nag oedolion, ymateb imiwn cynhenid ​​​​trwynol mwy cadarn, gan gynnwys lefelau uwch o IFN- ac IFN-. Yn ôl yr ymchwil hwn, gall plant arddangos ymatebion gwrthfeirysol cyfnod cynnar cryfach ar y lefel mwcosol [148]. Gall amddiffyn plant rhag salwch sy'n gysylltiedig â COVID gael ei gynorthwyo gan ymateb IFN cryf ac effeithiol [149]. Gall y sefyllfa hon hefyd gael ei dylanwadu gan swyddogaeth bosibl ar gyfer imiwnedd cynhenid ​​​​hyfforddedig wrth atal haint SARS-CoV-2 mewn plant sy'n dod ymlaen gan imiwneiddiadau blaenorol neu heintiau aml [139].

Mae dadansoddiadau o gelloedd imiwnedd gwaed ymylol yng nghamau cynnar symptomau mewn plant ac oedolion wedi datgelu nodweddion tebyg, gan gynnwys actifadu monocytes a chelloedd dendritig (DCs) a niferoedd is o lymffocytau, monocytes, DCs, a chelloedd NK [138,140]. Mae'n ymddangos bod niwtrophils yn llai gweithgar mewn achosion o COVID ifanc nag mewn achosion oedolion, a allai leihau niwed i feinwe a llid [48]. Yn ogystal, mae gan blant fwy o lymffocytau sy'n cylchredeg nag sydd gan oedolion, a all helpu i reoli salwch [142]. Mewn plant, mae'n bosibl y bydd y celloedd hyn yn cael eu recriwtio ar safle'r haint yn gynt ac mewn niferoedd uwch nag mewn oedolion. (Tabl 4).

Cydnabyddir yn dda erbyn hyn y gall plant osod ymateb gwrthgyrff niwtraleiddio cadarn i SARS-CoV-2 [150–153]. Mae adroddiadau cychwynnol o astudiaethau carfan pediatrig bach wedi dangos gweithgaredd niwtraleiddio serwm is o gymharu ag oedolion [148,154], yn ogystal â llai o ymateb gwrthgyrff i'r protein pigyn [154]. Yn ogystal, nodwyd, waeth beth fo difrifoldeb y salwch, bod gan blant lefelau is o wrthgyrff SARS-CoV-2, gyda chanran sylweddol uwch o'r gwrthgyrff hyn yn targedu proteinau firaol anstrwythurol [155]. Mewn plant ac oedolion â COVID ysgafn-19, mae ymchwiliadau pellach wedi datgelu proffil gwrthgyrff swyddogaethol cymaradwy, gan gynnwys ffagosyt ac IgG sy'n ysgogi cyflenwadau [151,156]. Yn ogystal, o gymharu ag oedolion, mae plant yn dangos dechrau cyflymach o'r ymateb gwrthgyrff i'r parth rhwymo derbynyddion (RBD) ac ymddangosiad cyflymach o lofnod trawsgrifomig cell B gwaed ymylol. Gallai ymatebion celloedd B cyflymach plant i SARS-CoV-2 eu helpu i gynnwys y firws yn well a lleihau symptomau. Mae lefelau plant o niwtraleiddio gwrthgyrff a chelloedd B sy'n cuddio gwrthgyrff yn dangos perthynas wrthdro â'r llwyth firaol saith diwrnod ar ôl i'r symptomau ddechrau (Ffigur 3) [157].

Yn ogystal, mae mwy o ymatebion gwrthgyrff hirfaith a lefelau treigladau somatig mewn celloedd cof B yn gysylltiedig ag adferiad cyflymach o COVID symptomatig{0}} mewn oedolion [158]. Mae gan blant lefelau is o IgG gwrth-SARS-CoV-2 chwe mis ar ôl haint na’u rhieni heintiedig ar yr un pryd [159]. Yn dilyn haint cymedrol neu asymptomatig, mae sawl treial ar blant a phobl ifanc wedi datgelu ymatebion gwrthgyrff cadarn a hirhoedlog i SARS-CoV-2 [160]. O ran imiwnedd cell-gyfryngol, dim ond nifer fach o bapurau sydd wedi disgrifio lefelau gostyngol neu gymaradwy o gelloedd T penodol SARS-CoV mewn plant (Tabl 5) [36,63,71,148,161].

I gloi, gall graddau a difrifoldeb haint COVID-19 mewn unigolyn ddibynnu ar ddatblygiad ymateb gwrthfeirysol math I IFN yn gynnar ar ôl haint. Mewn unigolion sydd â haint COVID-19 difrifol, darganfuwyd hefyd bod nifer yr awto-wrthgyrff yn erbyn IFN-I yn cynyddu'n gymesur ag oedran. Felly, fe'ch cynghorir i drin plant ag APS-1 sydd wedi cael eu hamlygu i SARS-CoV-2 trwy gael gwared ar niwtraleiddio awto-wrthgyrff gwrth-IFN-I trwy gyfnewid plasma. Mae problemau COVID-19 difrifol yn deillio o ymatebion IFN-I a/neu IFN-III cynnar sy'n methu â chyfyngu ar ddyblygu SARS-CoV-2. Mae achosion o niwmonia COVID-19 difrifol mewn plant a phobl ifanc yn cael ei achosi gan newidiadau genetig yn y genyn math I IFN. At hynny, mae'r gwahaniaethau rhwng cyfansoddiad celloedd imiwnedd meinwe plant ac oedolion a mynegiant genynnau gwrthfeirysol gwaelodlin mewn celloedd epithelial yn dangos bod ymatebion gwrthfeirysol plant yn llawer cryfach.

4.2. Gwybodaeth Glinigol Ynghylch COVID-19 mewn Plant

Yn ôl ymchwil flaenorol, mae oedolion, yn enwedig yr henoed, yn fwy tebygol o gontractio SARS-CoV-2. Gall unrhyw un, hyd yn oed babanod, ddal y salwch hwn [162,163]. Mae plant â COVID-19 yn 6.7 oed ar gyfartaledd (ystod: 1 diwrnod i 15 oed), yn ôl adroddiadau [164]. Mae haint SARS-CoV-2 yn llai cyffredin ymhlith plant rhwng 10 a 14 oed [12]. Mae'n ymddangos bod plant yn profi-19 symptomau COVID yn fwy cynnil nag oedolion. Er bod gan 69 y cant o oedolion heintiedig arwyddion clinigol, dim ond tua 21 y cant o fabanod sydd â symptomau amlwg [165].

Yr arwyddion mwyaf cyffredin o haint anadlol uwch mewn plant yw twymyn a pheswch. Gall twymyn amrywio o isel i ddifrifol. Mae anghysur anadlol, dolur gwddf, trwyn yn rhedeg neu'n rhwystredig, gwendid, myalgia, a chur pen yn arwyddion a symptomau clinigol eraill. Ar ben hynny, adroddwyd am faterion gastroberfeddol, megis dolur rhydd, chwydu, a chyfog [166-168]. Oherwydd eu llwythi firaol is, mae plant hefyd yn llai heintus; serch hynny, ar ôl iddynt gyrraedd 15 oed, mae eu heintiad yn agosáu at oedolion.

Mae plant yn llai agored i COVID-19 oherwydd pa mor aml y maent yn dal heintiau llwybr anadlol firaol a'u hamlygiad diweddar posibl i un o'r prif fathau eraill o goronafeirws. Gall amddiffyniad ensym trosi angiotensin (ACE2) mewn plant â lefelau uchel o COVID-19 arwain at salwch llai difrifol [91,92]. Gall COVID difrifol-19 ymddangos mewn plant â chyflyrau cronig sylfaenol, megis diffygion imiwnolegol, malaeneddau hematolegol neu oncolegol, ac asthma, oherwydd parhad llid systemig [77,169].

Nodwedd COVID{0}} difrifol yw gor-ymatebolrwydd y system imiwnedd. Yn ystod yr ymateb imiwn cychwynnol i heintiau firaol, cynhyrchir interferon math I (IFN). Mae IFN yn hyrwyddo dadansoddiad RNA mewngellol a dileu firws, yn hyrwyddo atgyweirio meinwe, ac yn cychwyn ymateb imiwn addasol hir. Tybir mai'r oedi cyn rhyddhau IFN math I yw gwraidd y dirywiad mewn rheolaeth firaol a'r episod o or-lid mewn achosion COVID-19 difrifol [170–172]. Ar ben hynny, gellir gweld bod pobl â salwch difrifol yn creu cytocinau yn afreolaidd ac heb ei reoli, sy'n gwaethygu eu symptomau a'u cyflwr. Mae'r llid a achosir gan storm cytocin sy'n peryglu'r rhwystr fasgwlaidd ac alfeolaidd ysgyfeiniol yn arwain at dewychu interstitial alfeolaidd, gollyngiad fasgwlaidd, ffibrosis yr ysgyfaint, a marwolaeth [170-172].

4.3. COVID-19 Difrifol-19 Imiwnopatholeg mewn Plant ac Oedolion

4.3.1. Gweithrediad Imiwnedd Cynhenid

Mewn oedolion â COVID{0}} difrifol, mae'r system imiwnedd gynhenid ​​yn orfywiog ond yn aneffeithiol, ac mae'r system imiwnedd addasol yn cael ei hatal [173]. Gall hyn arwain at fethiant llawer o organau, anaf difrifol i'r ysgyfaint trwy gyfrwng imiwnedd, a chynhyrchu cytocinau prolidiol heb ei wirio (Ffigurau 1 a 2) [173]. Mae crynodiadau uchel o niwtroffiliau a monosytau sy'n cylchredeg yn bresennol mewn achosion COVID-19 oedolion difrifol. Mae cytocinau llidiol yn cael eu rhyddhau gan monocytau clasurol (CD14 plws CD16 plws ) a chanolradd (CD14 plws CD16 plws) mewn achosion difrifol o COVID [173]. Mae'r celloedd cynhenid ​​​​actifedig hyn yn hynod o anghyffredin mewn cleifion â salwch ysgafn neu gleifion asymptomatig. Mae monocytes anglasurol (CD14-CD16 plus ), sydd â phriodweddau gwrthlidiol ac sy'n chwarae rhan mewn cynnal uniondeb endotheliwm, yn llai cyffredin mewn achosion difrifol o COVID[173,174] i oedolion [173,174].

Trapiau allgellog neutrophil (NETS), sy'n cael eu creu gan neutrophils gweithredol, "trapio" celloedd heintiedig a bacteria. Gall y NETS hyn hefyd danio'r rhaeadr ceulo. Felly, mae'r microangiopathi a thrombosis a welir mewn haint COVID-19 wedi'u cysylltu â NETS [174]. Mae plant â PIMS-TS yn cael marwolaeth celloedd endothelaidd a micro thrombosis, yn enwedig mewn briwiau croen [175]. Efallai y bydd modd cymharu etioleg microfasgwlaidd a thrombotig sylfaenol syndrom aml-system llidiol pediatrig, sy'n gysylltiedig dros dro â SARS-CoV-2 a COVID oedolion difrifol-19.

Yn COVID{0}}, mae crynodiad celloedd NK yn lleihau'n barhaus, ond mae hyn yn fwy amlwg mewn unigolion â chlefyd difrifol [173]. Yn ôl un astudiaeth [176], roedd gan gleifion COVID-19 mewn unedau gofal dwys (ICUs) lai o gelloedd NK a oedd yn cynhyrchu perforin na chleifion nad oeddent yn ICU. Mewn salwch difrifol, mae celloedd NK nid yn unig yn llai gweithredol ond hefyd yn llai o ran nifer. Fodd bynnag, mae cyfrif celloedd NK yn cael ei gadw mewn achosion COVID-19 pediatrig. Mae gostyngiadau tebyg mewn celloedd NK a monocytes nonclassical wedi'u canfod mewn plant â PIMS-TS [177].

Ar ôl heintiau a/neu frechiadau plentyndod nodweddiadol, mae celloedd imiwnedd cynhenid ​​​​yn cael eu hailraglennu'n swyddogaethol, gan ganiatáu ar gyfer datblygu celloedd cof sy'n debyg i'r system imiwnedd addasol, ac mae hyn yn arwain at imiwnedd hyfforddedig mewn plant [178-180]. Mae APCs, fel DCs, yn cael eu hatal gan SARS-CoV-2, sy'n atal celloedd T yn anuniongyrchol rhag actifadu a gweithredu [174]. Mae DCs yn cynhyrchu interferon (IFN) I a III, sef cytocinau gwrthfeirysol pwerus sy'n bwysig yng nghamau cychwynnol heintiau firaol. Mae ataliad IFN, sef mecanwaith amddiffynnol gwrthfeirysol mwyaf effeithiol y gwesteiwr, yn galluogi SARS-CoV-2 i osgoi'r system imiwnedd [177].

4.3.2. Rôl Imiwnedd Addasol

Y Cydrannau Cellog

Gwelir lymffopenia a chymhareb neutrophil-i-lymffosyt uchel mewn achosion difrifol o COVID{2}} oedolion ond maent yn anghyffredin mewn plant [181,182]. Mae oedolion wedi gostwng lefelau CD4 plus a CD8 ynghyd â lymffocytau naïf a chof T [183]. Fodd bynnag, er bod y rhain yn gyfan mewn COVID pediatrig-19, mae lefelau lymffocyt yn PIMS-TS yn gostwng [177,180].

Mae gan gleifion COVID sy'n oedolion-19 nifer annormal o uchel o CD8 ynghyd â lymffocytau T [183]. Yn ogystal, mae'r rhai â salwch canolradd yn dangos ymateb celloedd T penodol uwch SARS-CoV o'u cymharu â'r rhai â salwch difrifol. Mae hyn yn dangos sut mae imiwnedd addasol cyfan yn gysylltiedig â gwell rheolaeth ac adferiad clefydau [174,183].

Mae gan gelloedd T gan unigolion â COVID difrifol-19 lefelau uwch o fynegiant blinder celloedd a dangosyddion ataliol marwolaethau celloedd wedi'u rhaglennu, megis PD-1, LAG-3, imiwnoglobwlin cell T, a mucin-domain sy'n cynnwys-3 (TIM3) [174,182]. Mae gorludded celloedd T yn gysylltiedig â pherfformiad effaith is, sy'n awgrymu bod ymateb digrif yn effeithio ar agweddau swyddogaethol a meintiol imiwnedd cellog [174,183,183].

Yr Ymateb Ddoniol

Mae cleifion COVID sy'n oedolion-19 yn datblygu gwrthgyrff niwtraleiddio yn erbyn y pigyn glycoprotein (S), sy'n bresennol yn y mwyafrif o unigolion ymadfer [174]. Mae gan y cleifion hyn gyfrif celloedd plasma uwch ond cyfrif celloedd B is yn gyffredinol [173]. Mae lefelau IgG ac IgA yn cael eu codi'n fyr mewn oedolion sy'n asymptomatig neu ddim ond yn ysgafn sâl [173]. Mae gan bobl â COVID-19 difrifol lefelau IgG ac IgA uchel yn barhaus. Gall crynodiadau cryfach o IgG ac IgA, yn enwedig mewn neutrophils sy'n mynegi derbynyddion Fc arwyneb, hefyd gynnal gweithgaredd celloedd cynhenid, y gellir ei gydberthyn â gwrthgyrff niwtraleiddio cryfach [184,185]. Gwelwyd cynnydd cynnar mewn lefelau IgM mewn cleifion asymptomatig, ysgafn a difrifol [173]. Dangoswyd bod achosion COVID pediatrig-19 â drychiadau IgM cyfnod cynnar, lefelau IgG parhaus, a lefelau IgA yn gostwng [173,174].

Ar y llaw arall, mae'r cyfadeiladau imiwnedd IgG ac IgA SARS-CoV-2 hefyd yn actifadu'r system ategu trwy'r MBL a'r llwybrau clasurol fel rhan o imiwnedd digrif. Mae cyfadeiladau MAC (C5b-9) yn lyse celloedd ar ôl actifadu ategu, gan hyrwyddo ffagocytosis a ffurfio NETS [174].

I'r gwrthwyneb, mae diffyg IgM gan blant â PIM-TS [184]. Tystiolaeth bellach bod PIMS-TS yn gyflwr clinigol sy'n amlygu wythnosau ar ôl i'r haint acíwt gael ei ganfod yn y plant hyn ac a ddarperir gan ganlyniadau PCR SARS-CoV, a oedd yn negyddol [184]. Mae plant â PIMS-TS yn fwy tueddol o gael actifadu monocyte a gweithgaredd hyperinflammatory hirhoedlog oherwydd eu lefelau IgG uchel a'u gallu parhaol i rwymo derbynyddion Fc [185].

4.3.3. Ymatebion Anamnestig i SARS-CoV-2

Mae dilyniant COVID{0}} oedolion difrifol braidd yn raddol (hy, 19 diwrnod ar ôl i symptomau ddechrau mewn achosion angheuol) [186,187], gan ddangos bod angen diwrnodau i ddatblygu rôl amddiffynnol celloedd cof B a chelloedd T [187 ]. Mae ymatebion celloedd cof CD4 plus a CD8 plus T sy'n benodol i firws yn parhau i fod yn weithredol am o leiaf chwe mis, ond mae ymatebion gwrthgyrff firws-benodol yn gostwng ar ôl tri mis o haint [188]. Ar ben hynny, dangoswyd bod ymatebion celloedd cof B i SARS-CoV-2 yn ffurfio rhwng 1.3 a 6.2 mis ar ôl haint, sy'n cyfateb i barhad antigenau firaol mewn enterocytes [189]. Gall imiwnyddiaeth hefyd ragdueddiad unigolion i glirio firaol aneffeithiol, gan felly gyflymu cwrs COVID-19.

Nid yw ymatebion imiwnedd sy'n ffurfio'n gyflym ar ôl datrys haint yn rhagfynegi cof hirdymor oedolion [189]. Mae hyn oherwydd bod 28 y cant i 50 y cant o bobl nad oeddent yn agored i haint SARS-CoV-2 o'r blaen yn dangos celloedd T traws-adweithiol a oedd yn debygol o gael eu cynhyrchu mewn ymateb i aelodau eraill o'r teulu coronafirws, fel y coronafirysau annwyd cyffredin HCoV -OC43, HCoV-HKU1, a HCoV-229E [190]. Gall plant ddatblygu gwrthgyrff traws-amddiffynnol yn erbyn SARS-CoV-2 rhag heintio coronafirysau tymhorol yn nodweddiadol (Ffigur 4) [174,178-180].

4.3.4. Storm Cytokin

Mewn oedolion â COVID-19 difrifol sy'n bygwth bywyd, mae'r ymateb hyperinflammatory (hy, storm cytocin) yn dechrau yn ail wythnos yr haint. Gall cleifion ddioddef o syndrom trallod anadlol acíwt (ARDS), methiant aml-organ, a cheulo mewnfasgwlaidd wedi'i ledaenu (DIC) oherwydd presenoldeb lefelau uchel o cytocinau proinflammatory cylchredol [191,192]. Yn ARDS, mae ymdreiddiad yr ysgyfaint gan macroffagau a neutrophils yn cychwyn y storm cytocin [191,192]. Mae'r celloedd imiwnedd cynhenid ​​hyn yn cynhyrchu cytocinau llidiol cryf, megis IL-6, IL-12, IL-10, a TNF- . Mae astudiaethau eraill wedi dangos lefelau uwch o IL-1, IL-7, IL-8, IL-17, a ffactor ysgogi cytref granulocyte (G-CSF) [193,194]. Mae'r lefelau uchel o IL-6, IL-10, a phrotein C-adweithiol (CRP) yn cael eu hystyried yn ddangosyddion prognostig [193,194]. Yn ogystal, mae lefelau lymffopenia, ferritin uchel, a D-dimer yn cyfateb i ddifrifoldeb y clefyd mewn oedolion sydd wedi'u heintio â COVID-19 [192].

Mae proffiliau cytocinau a gynhyrchir gan blant ac oedolion sydd wedi'u heintio â SARS-CoV-2 yn amrywio [177,184,190,194]. Mae'r mwyafrif ohonynt heb eu newid yn y bôn mewn achosion difrifol/PIMS-TS, ac mae achosion cymedrol mewn plant o'u cymharu â'u lefelau uwch mewn oedolion, er gwaethaf eu cysondeb mewn achosion asymptomatig (Tabl 6).

4.3.5. PIMS-TS mewn COVID Pediatrig Difrifol-19

Nodwyd achosion mewn plant sy'n debyg i salwch Kawasaki, llid ôl-heintus yn y rhydwelïau canolig eu maint, fel y coronarïau, ym mis Ebrill 2020 [196-199]. O gymharu â blynyddoedd blaenorol, cynyddodd nifer yr achosion hyn yn ddramatig. Dangosodd ymchwiliadau imiwnolegol gyflwr gorlidiol, yn wahanol i salwch Kawasaki a'r storm cytocin a welwyd mewn COVID difrifol, acíwt [200,201]. Cyfeirir at y cyflwr ar hyn o bryd fel syndrom llidiol aml-system mewn plant, MIS-C (ac mewn oedolion, MIS-A gan Ganolfannau Rheoli Clefydau yr Unol Daleithiau (CDC) a Sefydliad Iechyd y Byd, neu syndrom aml-system llidiol pediatrig sy'n gysylltiedig dros dro â SARS-CoV{ {10}} (PIMS-TS) gan Goleg Brenhinol Pediatreg ac Iechyd Plant y DU (RCPCH)). Mae hwn yn gyflwr anghyffredin sy'n datblygu mewn plant ac oedolion ifanc 1-2 fis ar ôl haint SARS-CoV-2 ac mae'n aml yn asymptomatig neu'n ddiffygiol. Mae'r salwch hwn yn debyg i syndrom sioc gwenwynig ac yn cael ei drin â corticosteroidau ac imiwnoglobwlinau [202]. Mewn rhai achosion, defnyddir imiwnofodylyddion, megis IL-1RA a gwrth-TNF. Mae'r syndrom yn cael ei nodweddu gan autoantibodies sy'n targedu antigenau meinwe amrywiol [200,203,204] mewn modd protean [205].

Er mwyn egluro'r actifadu a dadreoleiddio imiwnolegol eang, dangoswyd y gall rhanbarth superantigen yn y protein pigyn SARS-CoV-2 rwymo, croesgysylltu, ac actifadu celloedd T â derbynyddion celloedd T penodol (TCRs), gan arwain at hynny. wrth ffurfio cadwyni [202,206–209]. Er mwyn ysgogi MIS-C, efallai y bydd angen pathogenau eraill sy'n cynnwys cydrannau superantigen yn ogystal â haint SARS-CoV-2. Mae'r pathogenau hyn yn debygol o gael eu cyfyngu i blant a phobl ifanc. Efallai y bydd y ddamcaniaeth hon yn esbonio pam mae MIS-C yn anghyffredin ymhlith yr henoed. Fel arall, mae'r ymateb imiwn cychwynnol a geir gan SARS-CoV-2 yn amrywio rhwng plant ac oedolion (gweler uchod, Adran 1), gan greu'r amodau gofynnol ar gyfer MIS-C wedi'i gyfryngu gan uwch-antigen yn ddiweddarach yn yr unigolion hyn yn unig i wella'r imiwn. ymateb. Ategir hyn ymhellach gan y ffaith bod MIS-C yn ymddangos yn hwyrach na salwch uwch-antigen-gyfryngol.

Yn ogystal, efallai y bydd angen cydran genetig ar MIS-C i ddatblygu [210], gan gynnwys presenoldeb genynnau HLA-dosbarth I [209]. Y perfedd, yn hytrach na'r mwcosa llwybr anadlu, yw ffynhonnell uwchantigenau yn MIS-C [211], sy'n rhoi esboniad arall am yr oedi wrth ddatblygu MIS-C. Mae esboniadau posibl yn cynnwys colli firaol estynedig yng ngholuddion plant, o bosibl y tu hwnt i oedolion, ac aflonyddwch ar gyfanrwydd y rhwystr berfeddol mewn cleifion MIS-C [211]. Ategir hyn gan y ffaith bod gan fwyafrif y plant â MIS-C symptomau berfeddol a llid ilewm terfynol [212]. Mewn pobl sy'n agored i niwed yn enetig, gall y firws SARS-CoV-2 achosi actifadu a llid celloedd T lleol â chyfryngau uwch-antigen, colli cyfanrwydd rhwystr berfeddol, a rhyddhau uwchantigenau i'r llif gwaed mewn plant yn fwy felly nag mewn oedolion. Gall y newidynnau hyn gyfrif am yr ymatebion hyperlidiol systemig a welwyd mewn plant a phobl ifanc â MIS-C. Mae dwy ran o dair o blant â chlefyd COVID-19 difrifol yn cael eu heffeithio gan PIMS-TS [212]. Nodweddir y syndrom olaf gan sbectrwm eang o symptomau clinigol a difrifoldeb clefydau amrywiol, gan gynnwys sioc, methiant aml-organ, camweithrediad fentriglaidd chwith, ac anomaleddau rhydwelïau coronaidd [213]. Weithiau, cyfeirir at y storm cytocin sylfaenol yn PIMS-TS fel syndrom activation macrophage (MAS) [184,213].

Ar ben hynny, datgelwyd bod gan blant â PIMS-TS lefelau uwch o IL-6, IFN-, TNF-, a CXCL10 (ligand chemokine "CXC motif") na phlant â COVID aciwt-19 [186 ]. Mae gan oedolion sydd â haint COVID-19 lawer iawn o'r chemocines CXCL10 (a elwir hefyd yn brotein a achosir gan gama Interferon 10), CXCL8, a CCL2 (CC chemokine ligand, a elwir hefyd yn brotein cemoattractydd monocyte-1) [ 194]. Fodd bynnag, mae astudiaethau eraill wedi dangos bod lefelau IL-6, IFN-, a TNF mewn COVID pediatrig-19 yn sefydlog a heb eu newid [181]. Yn debyg i gleifion â COVID oedolion difrifol-19, dangosodd cleifion â PIMS-TS werthoedd CRP, ferritin, a D-dimer uchel, gan nodi natur ymfflamychol y clefyd sylfaenol [214]. Mae'r canfyddiadau hyn yn datgelu bod ymatebion imiwn a lefelau biomarcwyr pobl â COVID-19 difrifol a PIMS-TS yn sylweddol gymaradwy. Mae'r difrod organau a achosir gan yr anhwylderau hyn yn weddol unigryw. Nid yw'n ymddangos bod PIMS-TS yn ganlyniad uniongyrchol i haint SARS-CoV-2, ond yn hytrach, yn ganlyniad i newidiadau imiwnolegol a gynhyrchir gan SARS-CoV-2 yn y gwesteiwr [215]. Cyrhaeddodd cleifion PIMS-TS wythnosau ar ôl brig y don gyntaf o COVID-19, ac roedd mwyafrif y plant a gyflwynodd yn SARS-CoV-2 PCR-negyddol ac IgG-positif [213,214]. Mewn cyferbyniad, gall cleifion sy'n oedolion COVID{-19 aros yn PCR-positif wrth i'r clefyd ddatblygu.

4.4. Safbwynt Dyrannu Ynni ar COVID-19 mewn Plant

Mae datblygiad corfforol yn wahaniaeth ffisiolegol sylweddol rhwng plant ac oedolion. Mae bodau dynol yn cael eu geni heb ddatblygu digon ac yn ddiymadferth; felly, mae angen esblygiadol cryf i annog twf cynnar [216]. O ganlyniad, mae dyraniad egni yn cydbwyso'r angen rhwng ymatebion imiwn a datblygiad, gan ffafrio'r olaf nes bod y pathogen yn fygythiad difrifol i fywyd a ffitrwydd y plentyn [216]. Mae goddefgarwch afiechyd yn fecanwaith amddiffyn imiwnedd a ddefnyddir pan fo'r ymateb imiwn i bathogen yn fwy niweidiol na'r haint ei hun [216]. Mae'r penderfyniad i ymladd neu oddef firws penodol yn debygol o fod yn wahanol mewn person ifanc sy'n datblygu nag mewn oedolyn. Tybir bod pobl ifanc yn fwy tebygol o fabwysiadu goddefgarwch salwch er mwyn lleihau'r ymateb llidiol systemig pryd bynnag y bo'n ymarferol. Mae anghenion egni plant rhwng 0-20 oed yn dangos dirywiad parhaus, gyda bechgyn angen ychydig mwy o egni na merched. Ymhlith holl brosesau'r system imiwnedd, yr ymateb llidiol systemig yw'r mwyaf drud ac yn aml yn achosi colli pwysau mewn plant yn ystod cyfnodau firaol a nodweddir gan dwymyn, poen cyhyrol, a symptomau eraill llid systemig. Yn ystod haint SARS-CoV-2, mae’r achosion mwyaf o COVID asymptomatig-19 i’w gweld ymhlith plant â’r gofynion ynni mwyaf [217].

Mae haint COVID-19 cymedrol ac asymptomatig mewn plant yn gysylltiedig â serodrosi, cynhyrchu gwrthgyrff niwtraleiddio a chelloedd T penodol, ond nid â llid systemig nac actifadu celloedd T y gwylwyr. O ystyried bod ymatebion cyfryngol cell T yn hanfodol ar gyfer clirio firaol, mae'n deg tybio y gallai actifadu celloedd T is gan wylwyr ac ymateb llidiol systemig mwynach gynyddu'r siawns o ddyfalbarhad firaol. Nododd adroddiad diweddar fod gan blant asymptomatig sydd wedi'u heintio â SARS-CoV-2 ymatebion celloedd T a/neu B addasol tebyg ond ymatebion cytocin is [218].

Os yw plant a phobl ifanc yn fwy tebygol o ddewis goddefgarwch salwch dros ymwrthedd i glefydau oherwydd dyraniad egni ar gyfer twf, gallai hyn esbonio pam mae MIS-C yn fwyaf cyffredin ymhlith plant a phobl ifanc. Trwy gydol plentyndod, mae gan fechgyn anghenion egni ychydig yn fwy na merched, a ddylai, yn ôl y rhagdybiaeth dyrannu ynni a ddisgrifir yma, drosi i ragdueddiad uwch ar gyfer goddef clefydau a salwch ysgafn neu asymptomatig amlach mewn bechgyn [202,210].

5. Sylwadau Imiwnolegol Terfynol

Mae haint â SARS-CoV-2 mewn plant a'r henoed yn amlygu'n wahanol, yn dibynnu'n bennaf ar yr ymateb imiwnolegol. Gall deall nodweddion penodol systemau imiwnedd plant a phobl ifanc helpu i gynllunio dulliau effeithiol ac effeithlon o reoli, atal a therapi clefydau. Gall hefyd fod yn bosibl deall clefydau eraill sy'n ymwneud â'r system imiwnedd yn well, er gwaethaf eu symptomau amrywiol dros yr ystod oedran. Gan fod SARS-CoV-2 yn bathogen milheintiol newydd, nid oes unrhyw imiwnedd sy'n bodoli eisoes; felly, mae'r boblogaeth ddynol gyfan yn agored i haint a datblygiad clefyd COVID-19. Mae pob plentyn yn agored i haint SARS-CoV-2, ond mae mwyafrif helaeth yr achosion pediatrig yn ysgafn; mae clefyd COVID-19 difrifol yn anghyffredin mewn plant o gymharu ag oedolion [219]. Gall mynegiant derbynnydd ACE2 isel plant gyfrannu at eu gwrthwynebiad cymharol [13,14,88-92]. Fodd bynnag, gall system imiwnedd gynhenid ​​plant fod yn allweddol i ddeall ymwrthedd a bregusrwydd SARS-CoV. Yn ogystal, mae'r heintiau dro ar ôl tro sy'n digwydd yn ystod ychydig flynyddoedd cyntaf bywyd yn cyfrannu at sefydlu celloedd cof T a B sy'n atal ail-heintio neu ddatblygiad afiechyd o bathogenau cyffredin [220].

Yn y mwyafrif o achosion o COVID{0}}, mae'r llwyth firaol ar ei uchaf yn ystod wythnos gyntaf yr haint, ac mae cleifion yn cynhyrchu eu prif ymateb imiwn rhwng dyddiau 10 a 14, ac yna clirio firws, sy'n cael ei gyfryngu gan wrthgyrff affinedd uchel a chelloedd T. Mae ymateb celloedd B naïf i bob haint neu frechlyn ffres yn digwydd trwy adwaith y ganolfan germinal ac mae'n cymryd pythefnos [221]. Mae systemau imiwnedd plant yn gallu ymateb i unrhyw glefyd, gan gynnwys SARS-CoV-2, yn seiliedig ar dri ffactor. Yn gyntaf, mae gwrthgyrff naturiol yn chwarae rhan hanfodol yng nghamau cynnar haint [222]. Mae'r gwrthgyrff hyn yn bennaf o'r isotype IgM, wedi'u cynhyrchu'n annibynnol ar amlygiad antigen blaenorol, ac mae ganddynt ystod eang o adweithedd ac affinedd amrywiol. Gallant gyfyngu'r haint am y pythefnos sydd ei angen i gynhyrchu gwrthgyrff affinedd uchel a chelloedd cof B (MBCs), sy'n dileu'r firws ac yn atal ail-heintio [223]. Mae'r MBCs wedi'u newid yn cynhyrchu gwrthgyrff affinedd uchel [223].

Yn ail, gall pobl ifanc greu gwrthgyrff naturiol yn gyflym ag adweithedd eang nad ydynt eto wedi'u dewis a'u haddasu gan yr ymateb imiwn i heintiau amgylcheddol cyffredin. Gellir cyflawni hyn trwy gydweithrediad CD27dim a CD27bright MBCs i gynhyrchu gwrthgyrff antigen-benodol neu wrthgyrff IgM (cynhenid), yn y drefn honno [224].

Yn drydydd, mewn babanod a phlant, mae mwyafrif yr MBCs yn CD27dull, sy'n eu gwneud yn hynod addasol i antigenau newydd. Mewn cyferbyniad, yn yr henoed, mae'r mwyafrif o MBCs yn CD27 llachar ac nid ydynt yn gallu addasu i antigenau newydd. Mae secretion cytocin yn swyddogaeth arall o gelloedd B. Mae celloedd B newyddenedigol, celloedd B wedi'u actifadu, a phlasmablastau IgA yn rhyddhau'r cytocin gwrthlidiol pwerus IL-10 [225]. O ganlyniad, gall fod gan yr ymateb imiwnolegol mewn plant y ddau ddiben o ddarparu amddiffyniad a lleihau niwed i feinwe sy'n cael ei ganu gan imiwnedd, yn enwedig yn yr ysgyfaint.

Cyfraniadau Awdur:

Cysyniadoli, ZAA; ysgrifennu — paratoi drafft gwreiddiol, ZAA; ysgrifennu — Haniaethol ac Adran 1, SMA-B.; ysgrifennu—Adran 2, HA; ysgrifennu—Adran 3, AGS-S.; ysgrifennu—Adran 4, AAA; ysgrifennu—Adran 5, AZA; cyfeiriadau, adolygu, a golygu, ZAA Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i fersiwn gyhoeddedig y llawysgrif.

Ariannu:

Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid allanol.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:

Ddim yn berthnasol.

Datganiad Argaeledd Data:

Ddim yn berthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau:

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

Cyfeiriadau

1. Anderson, EJ; Campbell, JD; Creech, CB; Frenck, R. ; Kamidani, S.; Munoz, FM; Nachman, A.S.; Spearmanet, P. Brechlynnau clefyd coronafeirws 2019 (COVID-19) yn lledaenu ystof: Pam mae plant yn sownd mewn niwtral? Clin. Heintio. Dis. 2020, 73, 336–340. [CrossRef]

2. McGown, RJ; Cennimo, DJ Clefyd Coronafeirws 2019 (COVID-19) mewn Plant. Ar gael ar-lein: https://emedicine.medscape. com/article/2500132-trosolwg (cyrchwyd ar 10 Chwefror 2022).

3. Staff Clinig Mayo. COVID-19 yn Babanod a Phlant. Ar gael ar-lein: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/coronavirus-in-babies-and-children/art{8}} (cyrchwyd ar 7 Gorffennaf 2022).

4. Pupurau, B. Pam Mae Dosau Brechlyn yn Wahanol i Fabanod, Plant, Pobl Ifanc yn eu Harddegau, ac Oedolion - Mae Imiwnolegydd yn Egluro Sut Mae Eich System Imiwnedd yn Newid wrth i Chi Aeddfedu. Y Sgwrs.

5. Elahi, SH System imiwnedd newyddenedigol a phlant a COVID-19: Strategaeth goddefgarwch imiwn yn erbyn ymwrthedd rhagfarnllyd. J. Immunol. 2020, 205, 1990–1997. [CrossRef] 6. Cao, Q.; Chen, YC; Chen, CL; Haint Chiu, CH SARS-CoV-2 mewn plant: Deinameg trosglwyddo a nodweddion clinigol. J. Formos. Med. Cymdeithasfa. 2020, 119, 670–673. [CrossRef] [PubMed]

7. Guan, WJ; Ni, ZY; Hu, Y.; Liang, WH; Ou, CQ; Ef, JX; Liu, L. ; Shan, H.; Lei, CL; Hui, DSC; et al. Grŵp Arbenigol Triniaeth Feddygol Tsieina ar gyfer Covid-19. Nodweddion clinigol clefyd coronafirws 2019 yn Tsieina. N. Saesneg. J. Med. 2020, 382, ​​1708–1720. [CrossRef]

8. Behnke, JM; Barnard, CJ; Wakelin, D. Deall heintiau nematodau cronig: Ystyriaethau esblygiadol, damcaniaethau cyfredol a'r ffordd ymlaen. Int. J. Parasitol. 1992, 22, 861–907. [CrossRef] [PubMed]

9. Medzhitov, R.; Schneider, DS; Soares, AS Goddefgarwch afiechyd fel strategaeth amddiffyn. Gwyddoniaeth 2012, 335, 936–941. [CrossRef]

10. Yu, JC; Khodadadi, H.; Malik, A. ; Davidson, B.; Salles, EDSL; Bahatia, J.; Hale, VL; Baban, B. Imiwnedd cynhenid ​​babanod newydd-anedig a babanod. Blaen. Imiwnol. 2018, 9, 1759–1778. [CrossRef]

11. Fidel, PL, Jr.; Neverr, MC A allai brechlyn gwanedig byw anghysylltiedig fod yn fesur ataliol i leddfu llid septig sy'n gysylltiedig â haint COVID-19? Bio 2020,11, e00907-20. [CrossRef] [PubMed]

12. Elahi, A.S.; Ertelt, JM; Caredig, M. ; Jaing, TT; Zhang, X. ; Xin, X. ; Chaturvedi, V. ; Stronh, BS; Qualls, JE; Steinbrecher, KA; et al. Mae CD71 gwrthimiwnedd ynghyd â chelloedd erythroid yn peryglu amddiffyniad gwesteiwr newyddenedigol rhag haint. Natur 2013, 504, 158–162. [CrossRef]

13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, A.S.; Kruger, N.; Herrler, T.; Erichsen, A.S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, NH; Mae mynediad celloedd Nitsche, A. SARS-CoV-2 yn dibynnu ar ACE2 a TMPRSS2 ac mae'n cael ei rwystro gan atalydd proteas sydd wedi'i brofi'n glinigol. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

14. Guo, J. ; Huang, Z. ; Lin, L. ; Lv, J. Clefyd coronafeirws 2019 (COVID-19) a chlefyd cardiofasgwlaidd: Safbwynt ar ddylanwad posibl angiotensin - trosi atalyddion ensymau / atalyddion derbynyddion angiotensin ar gychwyn a difrifoldeb heintiau coronafirws syndrom anadlol acíwt 2. J. Am. Cymdeithas y Galon. 2020, 9, e016219. [CrossRef] [PubMed]

15. Bhat, BV; Ravikumar, S. Heriau mewn haint COVID-newydd-anedig-19. Indiaidd J. Pediatr. 2020, 87, 577–578. [CrossRef] [PubMed]

16. Zhang, H. ; Baker, A. ACE2 dynol ailgyfunol: Acing allan angiotensin II mewn therapi ARDS. Crit. Gofal 2017, 21, 305. [CrossRef] [PubMed]

17. Wu, Z. ; McGoogan, JM Nodweddion a gwersi pwysig o'r achosion o glefyd coronafirws 2019 (COVID-19) yn Tsieina. JAMA 2020, 323, 1239–1242. [CrossRef] [PubMed]

18. Livingston, E. ; Bucher, K. Clefyd Coronafeirws 2019 (COVID-19) yn yr Eidal. JAMA 2020, 323, 1335. [CrossRef]

19. Tîm Ymateb-19 CDC COVID. Clefyd Coronafeirws 2019 mewn Plant—Unol Daleithiau, 12 Chwefror – 2 Ebrill 2020. Morb. Marwol Wkly. Sylw 2020, 69, 422–426. [CrossRef]

20. Walter, EB; Talaat, KR; Sabharwal, CH; Gurtman, A. ; Lockhart, A.S.; Paulsen, GC; Barnett, ED; Muñoz, FM; Maldonado, Y.; Pahud, BA; et al. Gwerthusiad o'r brechlyn Covid BNT162b2-19 mewn Plant 5 i 11 Oed. N. Saesneg. J. Med. 2022, 386, 35–46. [CrossRef]

21. Nussbaum, C. ; Gloning, A. ; Pruenster, M.A.; Frommhold, D.; Bierschenko, S.; Genzel-Boroviczeny, O.; von Andrian, UH; Quackenbush, E. ; Sperandio, M. Neutrophil a swyddogaeth gludiog endothelaidd yn ystod ontogeni ffetws dynol. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 175–184. [CrossRef]

22. Filias, A. ; Theodorou, GL; Mouzopoulou, S.; Varvarigou, AA; Mantagos, S.; Karakantza, M. Gallu phagocytic neutrophils a monocytes mewn babanod newydd-anedig. Pediatr BMC. 2011, 11, 29. [CrossRef] [PubMed]

23. Walker, JM; Slifka, MK Hirhoedledd cof celloedd T yn dilyn haint firaol acíwt. Adv. Exp. Med. Biol. 2010, 684, 96–107. [CrossRef]

24. Förster-Waldl, E.; Sadeghi, K.; Tamandl, D.; Gerhold, B. ; Hallwirth, U. ; Rohrmeister, K.; Hayde, M.A.; Prusa, AR; Herkner, K.; Boltz-Nitulescu, G.; et al. Mynegiant derbynnydd 4 tebyg i dollau monosyt a chynhyrchiad cytocin a achosir gan LPS yn ystod heneiddio yn ystod beichiogrwydd. Pediatr. Res. 2005, 58, 121–124. [CrossRef] [PubMed]

25. Yan, SR; Qing, G. ; Byers, DM; Stadnyk, AW; Al-Hertani, W.; Bortolussi, R. Rôl MyD88 mewn cynhyrchu ffactor-alffa necrosis tiwmor llai gan gelloedd mononiwclear newydd-anedig mewn ymateb i lipopolysaccharid. Heintio. Imiwn. 2004, 72, 1223–1229. [CrossRef] [PubMed]

26. Sadeghi, K. ; Berger, A.; Langgartner, M.A.; Prusa, AR; Hayde, M.A.; Herkner, K.; Pollac, A. ; Spittler, A. ; Forster-Waldl, E. Mae anaeddfedrwydd rheoli heintiau mewn babanod cyn amser a thymor newydd yn gysylltiedig â signalau derbynnydd tebyg i dollau â nam arnynt. J. Heintio. Dis. 2007, 195, 296–302. [CrossRef]

27. Al-Hertani, W.; Yan, SR; Byers, DM; Bortolussi, R. Mae neutrophils polymorphoniwclear newydd-anedig dynol yn arddangos lefelau gostyngol o MyD88 a ffosfforyleiddiad p38 gwanedig mewn ymateb i lipopolysaccharid. Clin. Ymchwilio. Med. 2007, 30, E44–E53. [CrossRef]

28. Blahnik, MJ; Ramanathan, R.; Riley, CR; Minoo, P. Cynhyrchu ffactor-alffa tiwmor necrosis a achosir gan Lipopolysaccharide ac IL-10 gan facroffagau'r ysgyfaint o fabanod cyn amser a thymor newydd. Pediatr. Res. 2001, 50, 726–731. [CrossRef] [PubMed]

29. Willems, F.; Vollstedt, S.; Suter, M. Ffenoteip a swyddogaeth DC newyddenedigol. Eur. J. Immunol. 2009, 39, 26–35. [CrossRef]

30. Schüller, SS; Sadeghi, K.; Wisgrill, L. ; Dangl, A. ; Diesner, SC; Prusa, AR; Klebermasz-Schrehof, K.; Greber- Platzer, A.S.; Neumüller, J.; Helmer, H.; et al. Mae babanod newydd-anedig cynamserol yn arddangos swyddogaeth celloedd dendritig plasmacytoid wedi'u newid a morffoleg. J. Leukoc. Biol. 2013, 93, 781–788. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com