Datblygu Therapi ar gyfer Atroffi Cyhyrau'r Sbinol: Safbwyntiau ar gyfer Dystroffiau Cyhyrol Ac Anhwylderau Niwro-ddirywiol Rhan 6

Therapi genynnol SMN1: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Ffordd arall o gynyddu lefelau protein SMN mewnmotonuron a mathau eraill o gelloedd yw genetherapi SMN1.

Mae therapi genynnau yn ddull trin newydd sy'n trin afiechydon amrywiol trwy newid dilyniannau DNA. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae mwy a mwy o astudiaethau wedi dangos y gall therapi genynnau hefyd wella cof a chael effeithiau therapiwtig posibl wrth ymyrryd â chlefyd Alzheimer, anableddau dysgu, ac ati.

Yn gyntaf, gall therapi genynnau dargedu atgyweirio neu reoleiddio rhai genynnau sy'n gysylltiedig â'r cof. Er enghraifft, mae genyn APOE yn chwarae rhan bwysig yn nifer yr achosion o glefyd Alzheimer, ac mae ymchwil gyfredol wedi canfod cysylltiad rhwng amrywiad genynnau APOE a'i ddigwyddiad mewn clefyd Alzheimer. Efallai y bydd therapi genynnau yn gallu targedu newidiadau yn y genyn APOE a lleihau achosion o glefyd Alzheimer o'r ffynhonnell.

Yn ail, gall therapi genynnau hefyd dargedu genynnau sy'n gysylltiedig â niwronau a synapsau. Mae ymchwil yn dangos y gall newidiadau mewn niwrodrosglwyddyddion fel dopamin ac acetylcholine effeithio ar ddysgu a chof. Gall therapi genynnau weithredu ar niwronau i hyrwyddo trosglwyddo synaptig o wybodaeth sydd wedi'i storio a gwella effeithiau cof.

Yn ogystal, disgwylir i ymchwil ar therapi genynnau ddarparu mwy o bosibiliadau ar gyfer gwella cof. Mae gwyddonwyr yn gweithio'n galed i astudio'r cysylltiad rhwng rhai genynnau a mecanweithiau'r ymennydd, gan obeithio ymyrryd yn uniongyrchol yng ngweithrediad yr ymennydd trwy therapi genynnau i hyrwyddo gallu gwybyddol a chof mewn henaint.

Yn fyr, mae therapi genynnau wedi'i ddefnyddio'n helaeth mewn meddygaeth fodern ac mae ganddo botensial mawr i wella cof. Er bod therapi genynnau ar gyfer yr ymennydd dynol yn dal i fod yn y cam ymchwil, gallwn gredu, gyda datblygiad parhaus technoleg yn y dyfodol, y bydd therapi genynnau yn dod â mwy o fanteision i iechyd a bywyd pobl. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella'ch cof

Gan fod SMA yn anhwylder enciliol awtosomaidd monogenetig sy'n cael ei achosi gan golli swyddogaeth y proteinSMN, mae'n ymddangos fel targed rhagorol ar gyfer genetherapi.

Gellir pacio'r cDNA SMN1 bach yn hawdd i fector hunan-gyflenwol (sc)AAV9 nad yw'n ailadrodd a'i gyflwyno'n systematig. Ni all scAAV9 ddim ond cyflwyno'r cDNA SMN1 i feinweoedd cyhyr a ymylol eraill ond hefyd croesi'r BBB i gyrraedd y CNS a motoneurons asgwrn cefn [92, 93, 195, 299].

Cadarnhaodd astudiaethau preclinical fynegiant SMN uchel o drosglwyddiad genyn wedi'i gyfryngu gan AAV mewn motoneurons a materion perifferol mewn model llygoden o SMA [17, 93]. Cafodd micethat SMA eu trin â scAAV9-dangosodd genetherapi SMN1 cyfryngol ymestyn rhychwant oes sylweddol dros 250 diwrnod [93].

Enw'r system cyflwyno genynnau firaol lwyddiannus hon ar gyfer SMN1 oedd Onasemnogene abeparvovec. Mae Onasemnogene abeparvovec a elwir yn gyffredin AVXS-101 yn cael ei fasnacheiddio o dan yr enw Zolgensma™. Daeth Onasemnogene abeparvovec yn therapi genyn cyntaf i'w gymeradwyo yn yr Unol Daleithiau ar gyfer trin cleifion SMA pediatrig (hyd at ddwy flwydd oed) a chan yr EMA.

Mae'r dos a argymhellir o 1.1 × 1014 fectorgenomau (vg) fesul cilogram (kg) pwysau corff yn cael ei ddosbarthu trwy un pigiad mewnwythiennol. Roedd yn ymddangos ei fod yn cael ei oddef yn dda mewn cleifion â SMA math 1 neu 2 a babanod SMA cyn-symptomatig [125].

Perfformiwyd dau dreial clinigol AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) a CL-303 (STR1VE-US, NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) gyda symptomatig math 1 cleifion sy'n cario mwtaniad SMN1 dau-alelig a dau gopi SMN2 [57, 58, 195, 198]. Roedd START yn astudiaeth label agored gyda 15 o fabanod math 1 SMA wedi'u cofrestru mewn dwy garfan.

Cafodd babanod coeden ddos ​​isel o Onasemnogene abeparvovec (6.7 × 1013 mg/kg). Roedd pob claf yn y garfan (n{3}}) yn dal yn fyw heb awyru parhaol yn 20 mis oed. Yn y garfan dos uchel (12 claf, 1.1 × 1014 mg/kg), daeth cynnydd o'r llinell sylfaen o 9.8 pwynt ar 1 mis a 15.4 pwynt ar 3 mis yn sgôr INTEND CHOP i'w ganfod. Yn ogystal, eisteddodd 11 o'r cleifion dos uchel heb gymorth, roedd 9 yn rholio drosodd, 11 yn bwydo ar lafar ac yn gallu siarad, a 2 yn cerdded yn annibynnol.

Digwyddodd lefelau serwm aminotransferase uchel mewn 4 claf a gafodd driniaeth â prednisolone [195]. Roedd astudiaeth STR1VE-US yn arbrawf cam 3 label agored, dos sengl. Roedd cleifion SMA â threigladau SMN1 biallelig (dileadau neu dreigladau pwynt) ac un i ddau gopi SMN2 yn iau na 6 mis ac yn symptomatig.

Cawsant un dos abeparvovec Onasemnogene mewnwythiennol o 1.1 × 1014 vg / pwysau corff kg am 30-60 munud. Roedd monitro cleifion 22 SMA wedi'i drefnu unwaith yr wythnos i ddechrau ac ar ôl 4 wythnos unwaith y mis. Roedd pob claf yn gallu eistedd yn annibynnol am 30 s. Roedd 20 o gleifion yn rhydd o awyru parhaol.

Roedd pob un ond un o'r 12 claf yn y garfan dos uchel wedi ennill cerrig milltir echddygol sylweddol megis eistedd heb gymorth, a chynnydd cyfresol cynyddrannol ar sgôr BWRIAD CHOP o 50-60 pwynt[57, 58]. Yn seiliedig ar y data a gasglwyd yn y treialon hyn, disgwylir effaith fuddiol hirdymor Onasemnogene abeparvovec ar weithrediad modur.

Effeithiau andwyol oedd bronciolitis, niwmonia, a thrallod anadlol. Dim ond dau glaf a ddangosodd aminotransferasau uchel. Nid yw mecanweithiau'r imiwnedd ac yn enwedig yr ymateb hepatig a welwyd yn yr astudiaethau clinigol hyn yn cael eu deall yn llawn o hyd. Datblygodd un claf arwyddion o hydroseffalws nad yw'r mecanwaith ar eu cyfer yn glir.

Roedd canlyniadau CHOP INTEND yn darlunio buddion cynnar a chyflym. Roedd y cleifion yn gallu ffynnu a llyncu'n effeithiol heb unrhyw batholeg gardiaidd ar ddiwedd yr astudiaeth [57, 58].

Mae treial clinigol arall gydag Onasemnogeneabeparvovec yn mynd rhagddo fel treial label agored cam 1-2 gyda gweinyddiaeth intrathegol mewn cleifion math 2 SMA (6 mis i 60 mis) gyda thri chopi SMN2 (STRONG, NCT03381729). Dangosodd yr astudiaeth CRYF gynnydd parhaus mewn cerrig milltir modur a diogelwch triniaethau [90].

Gallai'r weinyddiaeth intrathegol osgoi adweithiau imiwnolegol posibl mewn cleifion a oedd wedi bod yn agored i'r firws cyn therapi. Pan fydd unigolyn yn agored i heintiau AAV mewndarddol, gellir cychwyn ymateb imiwn. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 ar eu profion sgrinio cychwynnol. Dangosodd 5.6% titers uwch ar eu sgrinio terfynol a chawsant eu heithrio rhag derbyn Onasemnogene abeparvovec mewn treialon clinigol.

Felly, dylai'r mwyafrif o fabanod SMA elwa o weinyddu Onasemnogeneabeparvovec pan gânt eu rhoi'n intrathegol [57,58]. Mae astudiaeth cam 3 arall gyda gweinyddu mewnwythiennol mewn cleifion SMA math 1 neu 2 cyn-symptomatig gyda dau neu dri chopi o SMN2 (SPR1NT, NCT0 3505099) wedi'i chychwyn. Mae data rhagarweiniol yn awgrymu bod Onasemnogene abeparvovec yn cael ei oddef yn dda o'i gymhwyso â chrynodiadau uchel (6.0 × 1013 mg/kg).

Mae dwy astudiaeth ddilynol hirdymor (LTFU) yn cael eu monitro ar hyn o bryd tan fis Rhagfyr 2033 a 2035. LT-001/NCT03421977 yw'r astudiaeth ddiogelwch ddilynol o 13 o gleifion SMA math 1 yn y AVXS-101-CL{{10} } treial (2017–2033), tra bod LT-002/NCT04042025 (2020–2035) yn dal i gofrestru cleifion oSTRONG, STR1VE a SPR1NT.

Mae pob treial clinigol oOnasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ ar hyd eu llinellau amser wedi'u crynhoi yn Ffig. 3.

Ystyriaethau dros dro ar gyfer therapïau SMA

Mae cynyddu faint o brotein SMN mewn niwronau a mathau eraill o gelloedd nid yn unig â manteision ond hefyd yn dwyn risgiau. Mae lefelau mynegiant SMN yn cael eu rheoli'n fawr yn ystod datblygiad normal ac ni all y dull therapi genynnol eu haddasu. Mae arsylwadaumewn modelau llygoden yn dadlau y gallai gorfynegiant firaol gael sgîl-effeithiau andwyol hirdymor trwy ymyrryd â mecanweithiau prosesu RNA cymhleth.

Mewn astudiaeth ddiweddar, adroddwyd bod gorfynegiant tymor hir o AAV9-SMN1 yn achosi colled dibynnol ar ddos ​​o synapsau proprioceptive a niwroddirywiad mewn modelau SMAmouse sy'n gysylltiedig â cholli cerrig milltir modurol a gyflawnwyd eisoes [301]. Mae AAV{5}}SMN1 yn arwain at agregu SMN cytoplasmig mewn niwronau sy'n cyfateb i fiogenesis snRNP â nam ac annormaleddau trawsgrifio eang mewn niwronau DRG [301].

Mae'r arsylwadau hyn yn dynodi y dylid gwerthuso ac ystyried targedau therapiwtig ychwanegol heblaw genynnau SMN1 a SMN2 (gweler triniaethau di-SMN isod). Ar gyfer trin SMA yn llwyddiannus yn y tymor hir, mae'n ymddangos yn bwysig deall yr amserlenni y mae eu hangen ar y protein SMN i atal datblygiad afiechyd, a pha fathau o gelloedd ac organau sydd angen SMN ar ba gyfnodau ar gyfer homeostasis iawn.

Mae diffyg SMN yn angheuol embryonig ac mae SMA yn datblygu yn ystod plentyndod cynnar neu hyd yn oed cyn geni o fewn y cyfnod tyngedfennol pan fydd synapsau niwrogyhyrol yn cael eu cryfhau a dod yn aeddfed. Roedd cyfansoddiad y protein SMN2 trwy ASO yn ystod y cyfnod ôl-enedigol cynnar mewn model llygoden SMA difrifol (P 1-4) yn effeithiol o ran atal dyfodiad y clefyd.

Roedd cyfradd goroesi’r llygod SMA a gafodd eu trin yn ymestyn hyd at 250 diwrnod oed [127] sy’n cyfateb i gynnydd 16-plyg. Methodd dechrau drychiad SMN 10 diwrnod ar ôl genedigaeth â sicrhau unrhyw fudd. Yn drawiadol, mae ffenoteip y clefyd yn gildroadwy mewn ffurfiau SMA mwynach. Roedd gan fodel llygoden SMA canolraddol Inan, triniaeth ôl-symptomaticnon-SMN effeithiau buddiol [86].

Fodd bynnag, gostyngodd oedi triniaeth am un neu ychydig ddyddiau yn unig mewn llygod difrifol SMA math 1 ar ôl i'r symptom ddechrau'r budd yn sylweddol [93, 249] ar golled motoneuron, ac arhosodd newidiadau morffolegol i blatiau end niwrogyhyrol[183]. Mae diffygion protein SMN yn effeithio gyntaf ar ddiwedd pell yr uned modur [156, 208, 255]. Felly, mae'r ffenestr amser gorau posibl ar gyfer adfer protein SMN mewn achosion difrifol yn dibynnu ar lefel aeddfedu'r platiau terfyn niwrogyhyrol [147].

Mae astudiaethau gyda modelau llygoden o SMA yn dangos bod yr effaith glinigol optimaidd mewn achosion difrifol yn dibynnu ar geisiadau ôl-enedigol cynnar. Dangoswyd hyn hefyd ar gyfer modelau inmouse dulliau therapiwtig annibynnol SMN [291]. Mewn dau brawf clinigol gyda chleifion, gwnaed arsylwadau tebyg.

Roedd dechrau'r driniaeth cyn-symptomatig mewn babanod â dau neu dri chopi SMN2 yn cael effeithiau llawer cryfach na dechrau'r therapi pan ddigwyddodd y symptomau cyntaf eisoes. Pan ddechreuir triniaeth gyda Nusinersen/Spinraza™ ar lai na 2 fis o fywyd, ac ar ôl canolrif o 2.9 mlynedd o driniaeth, gallai 100% o blant gyrraedd y garreg filltir o eistedd yn annibynnol. Ar ben hynny, gallai 88% o gleifion hefyd gerdded yn annibynnol [59].

Mewn cyferbyniad, roedd yn ymddangos bod effeithiau therapi wedi lleihau'n sylweddol yn y treial cam 3 gydaNusinersen/Spinraza™ lle cychwynnwyd therapi ar ôl i'r symptomau ddechrau mewn plant â 2 gopi o SMN2. Arweiniodd triniaeth ôlsymptomatig at lai o farwolaethau, ond dim ond 51% o gleifion a ddangosodd well gweithrediad echddygol a dim ond 8% oedd yn gallu eistedd yn annibynnol ar ôl i therapi ddechrau 13 mis [89].

I gloi, gall oedi o SMNelevation o sawl wythnos hyd at 5 mis leihau cyflawniad cerrig milltir modur yn sylweddol. Felly, mae'n ymddangos yn bwysig bod therapi mewn plant ag SMA yn dechrau'n syth ar ôl diagnosis. Mae'r arsylwadau hyn hefyd yn darparu dadl gref dros sgrinio babanod newydd-anedig yn systematig, i ganfod achosion cyn-symptomatig a symptomatig cynnar.

Cyn i'r symptomau ymddangos a bod dirywiad moduron anadferadwy yn dechrau, dylid cyfeirio babanod a nodir trwy sgrinio babanod newydd-anedig ar unwaith i therapi. Pan fo lefelau SMN yn isel iawn, mae motoneuronau yn colli eu swyddogaeth o fewn cyfnod byr o amser ac yn symud ymlaen tuag at gyfnod pan allai adferiad fod yn gyfyngedig, a gellid colli'r ffenestr amser ar gyfer adfer swyddogaeth motoneuron yn llwyddiannus a / neu adfywio cellog.

Cyfanswm y treuliau ar gyfer cais Spinraza™ yn y flwyddyn gyntaf yw tua $400,000–500,000 (neu €400,000–500,000). Mae cyfanswm o $250,000–300,000 (neu €250,000–300,000) y flwyddyn yn cael ei gyfrifo ar gyfer oes claf.

Mae un cymhwysiad o Zolgensma™ yn costio $2 filiwn. Yn fuan disgwylir i nifer cynyddol o strategaethau therapiwtig wedi'u targedu at genynnau gael eu cymeradwyo gan yr FDA a'r LCA. Yna gallai costau therapïau o'r fath ddod yn broblemus i ddarparwyr gofal iechyd.

For more information:1950477648nn@gmail.com