Datblygiad Therapi ar gyfer Atroffi Cyhyrau'r Sbinol: Safbwyntiau Ar Gyfer Dystroffiau Cyhyrol Ac Anhwylderau Niwro-ddirywiol Rhan 9

SOD1

Y genyn sy'n amgodio Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) oedd y treiglad cyntaf a nodwyd sy'n achosi fALS [62,254].

Mae Superoxide dismutase (SOD) yn ensym gwrthocsidiol pwysig sy'n chwarae rhan wrth gynnal cydbwysedd rhydocs o fewn celloedd. Mae ymchwil yn dangos bod perthynas agos rhwng SOD a chof.

Yn gyntaf oll, gall SOD ddileu radicalau rhydd yn y corff, lleihau difrod ocsideiddiol i gellbilenni, a diogelu strwythur a swyddogaeth niwronau. Mae hyn yn helpu i wella perfformiad cof, yn enwedig mewn oedolion hŷn. Canfu un astudiaeth fod lefelau SOD yn yr henoed yn perthyn yn agos i'w galluoedd gwybyddol, gyda lefelau uwch o fynegiant SOD yn gysylltiedig â galluoedd gwybyddol gwell.

Yn ail, gall SOD hefyd hyrwyddo cynhyrchu niwronau a gwella plastigrwydd yr ymennydd. Mae hyn yn bwysig iawn ar gyfer cadw a gwella cof. Mae astudiaeth yn dangos y gall SOD ysgogi toreth o fôn-gelloedd niwral yn ardal hippocampus yr ymennydd a gwella perfformiad cof.

Yn ogystal, gall SOD hefyd leihau ymatebion llidiol ac atal marwolaeth niwronau. Mae hyn hefyd yn cael effaith gadarnhaol ar atal dirywiad gwybyddol ac afiechyd.

I grynhoi, mae perthynas agos rhwng SOD a chof. Ym mywyd beunyddiol, gallwn amddiffyn celloedd yr ymennydd a gwella perfformiad cof trwy gynyddu cymeriant SOD, megis bwyta mwy o fwydydd sy'n llawn SOD, fel llus, brocoli, ac ati Ar yr un pryd, cynnal ffordd iach o fyw, megis cymedrol ymarfer corff a gwaith a gorffwys rheolaidd, hefyd yn fuddiol i hyrwyddo cynhyrchu a chynnal SOD. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd trwy amrywiaeth o lwybrau.

Cliciwch gwybod 10 ffordd i wella cof

Mae mwyafrif y treigladau SOD1 (18.9%) yn cyfateb i fALS, tra bod 1.2% yn cyd-daro ag achosion sALS[334], gyda'r ddau yn arddangos patrwm etifeddiaeth dominyddol[6–8]. Nid yw'r rhan fwyaf o'r treigladau SOD1 sy'n achosi ALS yn datgelu unrhyw gydberthynas rhwng gweithgaredd ensymatig SOD1 a difrifoldeb clefyd ALS [48, 221, 269].

Nid yw colli swyddogaeth ar gyfer Sod1 mewn llygod cnocio genynnau Sod1 yn achosi diffygion dyfaladwy mewn elongation axon modur [142] neu motoneurondegeneration [244]. Yn ogystal, nid yw presenoldeb neu absenoldeb llygoden mewndarddol Sod1 yn effeithio ar oroesiad llygod sy'n mynegi'r transgene SOD1G85R dynol [36].

Mae hyn yn dadlau dros GOF gwenwynig er efallai na fydd SOD{0}LOF wedi'i eithrio'n llwyr. Mewn astudiaeth glinigol cam 1/2/3 a reolir gan placebo yn ddiweddar, targedwyd SOD1 gan yr ASO Tofersen / BIIB067 (NCT02623699 Rhagfyr 8fed, 2015 tan Fawrth 24ain, 2021) am dawelu'r mutant yn ogystal â'r alel math gwyllt [201, 2021 ].Roedd hon yn astudiaeth 3-rhan (A, B, C) i archwilio effeithiolrwydd, diogelwch a goddefgarwch BIIB067.

Arweiniodd gweinyddiaeth BIIB067 at ataliad o tua 36% o SOD1 yn y CSF a oedd yn ymddangos yn ddiogel i gleifion SOD{3}}ALS[201]. Arhosodd yn agored, p'un a yw hyn yn ddigonol ar gyfer ataliad hirdymor effeithiau gwenwynig mutant SOD1, er bod gweinyddiaeth yn ymddangos yn ddiogel.

Dim ond rhai sgîl-effeithiau sy'n gysylltiedig â thyllau meingefnol a adroddwyd[201]. Nid oedd y ddwy ran gyntaf (cam 1/2) wedi'u cynllunio'n bennaf ar gyfer asesu swyddogaeth modur. Fodd bynnag, fe wnaethant ddatgelu bod y driniaeth hon o bosibl yn arafu dilyniant afiechyd ac yn arwain at berfformiadau gwell mewn profion gallu hanfodol a dynamometreg llaw [201]. Ymdriniwyd â’r effeithiau hyn yng ngham 3 a ddechreuwyd ym mis Mai 2019 i werthuso effeithiolrwydd clinigol.

Roedd pob math o fwtaniadau SOD1 a lefelau difrifoldeb cleifion ALS symptomatig wedi'u cynnwys. Er mwyn archwilio effeithiau therapiwtig BIIB067 mewn cleifion ALS cyn-symptomatig, dechreuwyd astudiaeth cam 3 a reolir gan placebo (sydd ar hyn o bryd yn y statws recriwtio) ar 17 Mai, 2021 (NCT04856982). Y prif amcan yw gwerthuso effeithiolrwydd BII067 mewn cleifion ALS-SOD1 cyn-symptomatig â lefelau niwroffilament uwch.

Mae'r amcanion eilaidd yn cynnwys gwerthuso diogelwch, ffarmacodynameg, a biomarcwyr ymateb i driniaeth. Dyddiad cwblhau amcangyfrifedig yr astudiaeth yw ail hanner 2027.

C9ORF72

O leiaf yn Ewrop a'r Unol Daleithiau, yr achos genetig mwyaf cyffredin o ALS a Dementia Frontotemporal (FTD) yw ehangu ailadrodd hecsawniwcleotid GGGGCC (G4C2) yn y ffrâm darllen agored 72 (C9ORF72) cromosom lleoledig genyn 9.

Mae'r treiglad yn cyfrif am tua 34% o fALS a bron i 25% o achosion FTD teuluol (C9ALS/FTD) mewn poblogaethau Ewropeaidd [302, 334]. Mae hyd at 25 o ailddarllediadau G4C2 i'w cael mewn unigolion iach, tra bod cleifion C9ALS/FTD yn cadw cannoedd i filoedd o ailadroddiadau [60, 245, 253].

Mae'r ehangiad wedi'i leoli yn intron1 sydd hefyd yn cynnwys rhanbarth hyrwyddwr yr ail drawsgrifiad ar gyfer C9ORF72 [161, 204, 205]. Felly, roedd lefelau mynegiant is o'r ail gyfatebol yn trawsgrifio i lefelau protein C9ORF72 is mewn cleifion o'r fath.

Fodd bynnag, mae'r rhanbarth ehangu intronic hwn hefyd yn cael ei gyfieithu trwy ffurf anganonaidd o fiosynthesis protein (cyfieithiad ailadroddus nad yw'n gysylltiedig ag AUG [RAN]) [15, 212, 335]. Yn seiliedig ar arsylwadau RNA-foci neu RNAsas aberrant yn ogystal â cynhyrchu proteinau ailadrodd dipeptid homopolymerig gwenwynig (DPRs) trwy gyfieithu RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], mae'n ymddangos bod mecanwaith GOF yn digwydd.

Mae'n hysbys bod ffocws RNA Antisense yn atafaelu proteinau sy'n rhwymo RNA (RBPs), gan arwain at LOF o niwronau cyfatebol RBPsin [163, 168, 189]. Mae disbyddiad C9orf72 mewn motoneuronau llygoden ynysig yn arwain at newidiadau mewn twf acsonau a gwahaniaethu presynaptig[278].

Mae'r ffenoteip hwn i'w weld hefyd mewn motor-neuronau bôn-gelloedd lluosog anwythadwy (iPSC) C9ORF72 ALSpatients ac mae'n debyg i rai o'r newidiadau a welir ym modelau meithrin celloedd SMA. Yn seiliedig ar y canfyddiadau hyn, mae dull therapiwtig cyfun sy'n tawelu'r RNAs ailadroddus sy'n cynnwys G4C a chynnydd ar yr un pryd o fynegiant C9ORF72 trwy therapi genynnau wedi'i gynnig ar gyfer cleifion C9ORF72 [101].

Mae'r ASOBIIB078 sy'n targedu llinyn synnwyr trawsgrifiadau C9ORF72 sy'n cynnwys yr ailadrodd hecsanucleotid G4C2 wedi'i brofi am ddiogelwch a goddefgarwch mewn treial clinigol cam 1 gyda chleifion ALS C9ORF72 sy'n oedolion (NCT03626012).

Mae'r astudiaeth yn dal i fod yn weithredol gydag amcangyfrif o ddyddiad cwblhau diwedd 2021. Mae'r treial eisoes wedi dechrau cael ei ddilyn gan astudiaeth estyniad cam 1 (NCT04288856) i asesu diogelwch hirdymor, goddefgarwch, ffarmacocineteg, ac effeithiau dilyniant ondisease cais BIIB078 i gleifion C9ORF72 a gafodd eu trin yn flaenorol . Mae'r astudiaeth yn dal i gofrestru ac amcangyfrifir ei bod wedi'i chwblhau yng nghanol 2023.

FUS

Mae mwtaniadau mewn FUS/TLS (Wedi'i asio yn Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) yn achos genetig ar gyfer ffurfiau prin offALS a FTD [35, 162, 303, 304]. Mae treigladau FUS yn bresennol mewn 4% o gleifion fALS a llai nag 1% o gleifion sALS [61, 334] gyda phatrwm etifeddiant dominyddol awtosomaidd.

Mae'r protein sy'n rhwymo DNA-/RNA a fynegir yn hollbresennol FUS yn lleoleiddio'n bennaf i'r cnewyllyn o dan amodau ffisiolegol [333]. Mae FUS yn ymwneud â thrwsio DNA [313] ond mae hefyd yn gweithredu fel protein sy'n rhwymo RNA mewn sawl agwedd ar fetaboledd RNA gan gynnwys rheoliad trawsgrifio [188, 288], splicing amgen [121, 135, 164, 252], cludiant mRNA [96], mRNA sefydlogrwydd [145, 297, 327], a biogenesis microRNA [105, 213].

Mae GOF gwenwynig a LOF oherwydd agregu FUS a chamleoli cytoplasmig yn chwarae rhan mewn pathogenesis FUS-ALS/FTD [150]. Mae dull therapiwtig sy'n seiliedig ar ASO wedi'i gychwyn ar gyfer ALS a achosir gan fwtaniad FUS penodol (P525L) sy'n gysylltiedig â ffurf ymosodol o ALS gyda dyfodiad ifanc. Mae coeden o gleifion FUS-ALS o'r fath wedi derbyn Jacifusen, ASO wedi'i bersonoli [13].

Derbyniodd claf FUS-ALS a oedd eisoes wedi datblygu problemau anadlol y driniaeth ASO bersonol hon a bu farw flwyddyn yn ddiweddarach [14]. Mae canlyniadau rhagarweiniol yr achos hwn yn awgrymu y gallai effeithiau andwyol ddod i'r amlwg hefyd trwy ddymchwel y trawsgrifiad FUS gwyllt. Mae FUS yn rhyngweithio fel protein sy'n rhwymo RNA gyda thrawsgrifiadau o tua 5500 o enynnau [164].

Felly, gallai dymchwel FUS trwy ddull ASO ymyrryd â throsiant RNAS gydag intronau hir, y mae llawer ohonynt yn arbennig yn amgodio ar gyfer proteinau synaptig [164]. Mae is-reoleiddio trawsgrifiadau o'r fath a phroteinau cyfatebol niwronau cynradd cynhenid ​​yn achosi newidiadau morffolegol megis conau twf mwy [225], niwritau byrrach [134, 225], pigau dendritig annormal [95, 327], a niwro-drosglwyddiad wedi'i newid [297].
In vivo, mae dymchwel FUS mewn niwronau hippocampal murine yn achosi croniadau ffosffo-tau cynyddol yn ogystal â llai o niwrogenesis, ac felly ffenoteip tebyg i FTD [134, 297]. Yn y pen draw, mae'r data hyn yn gofyn am ymdrechion gwell wrth archwilio therapiwteg sy'n targedu mynegiant FUS yn benodol.

Mae Jacifusen i fod i gael ei roi i wyth claf ychwanegol â threigladau FUS (Figueiredo, M. (2020)-Cronfeydd Cydweithredol Therapi Arbrofol ar gyfer RareFUS-ALS, cyrchwyd 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -cydweithio-cronfeydd-therapi-arbrofol-i-gleifion-gyda-rarefus-als/). Mae treialon ychwanegol wedi'u cynllunio gydag ION3763-CS1 sydd hefyd yn targedu'r treiglad FUS hwn.

Bydd recriwtio ar gyfer y treial hwn yn dechrau ym mis Mehefin 2021, a hyd yn hyn nid oes data clinigol ar gael. Mae therapïau genynnol perthnasol ar gyfer SOD1-, C9ORF72-, a FUSALS yn cael eu darlunio yn Ffig. 4.

Addaswyr genetig yn ALS

Protein sydd wedi'i amgodio gan y genyn ATXN2 yw Ataxin-2. Mae ehangu'r llwybr polyglutamin yn yr ATXN2gene dynol yn arwain at ataxia spinocerebellar math 2 (SCA2) [131,238, 262]. Nodweddir SCA2 gan ddirywiad niwronaidd yn y serebelwm a'r olewydd israddol sy'n achosi atacsia, parcinsoniaeth a dementia. Fwy na deng mlynedd yn ôl, darganfuwyd bod yr ehangiad ailadrodd CAG hwn yn gysylltiedig â risg uwch ar gyfer ALS [76].

Ers 2017, mae wedi bod yn hysbys bod lefelau is o Ataxin-2 trwy ASOapproaches yn ymestyn hyd oes ac yn lleihau diffygion swyddogaethol ac ymddygiadol mewn model llygoden TDP ALS[21].

Ym mis Medi 2020, dechreuwyd recriwtio ar gyfer astudiaeth o gleifion ALS gyda neu heb ehangiad CAG yn yr ATXN2gene i asesu diogelwch, goddefgarwch, a ffarmacocineteg yr Ataxin-2 ASO a elwir yn BIIB105.Y dyddiad cwblhau amcangyfrifedig yw mis Chwefror 2023. rhestrir yr astudiaeth ynhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com