Datblygu Therapi ar gyfer Atroffi Cyhyrau'r Asgwrn Cefn: Safbwyntiau ar gyfer Dystroffiau Cyhyrol Ac Anhwylderau Niwro-ddirywiol Rhan 3

Patholeg cyhyrau mewn SM

Mae motoneuron ac aeddfedu cyhyrau ysgerbydol yn cyfateb yn agos ac yn dibynnu ar gyswllt cellog â'i gilydd.

Mae niwronau modur yn niwronau yn y system nerfol ddynol sy'n gyfrifol am reoli symudiad cyhyrau. Mae perthynas anwahanadwy rhwng niwronau echddygol a chof. Mae ymchwil yn dangos y gall ymarfer corff priodol wella cof, tra gall diffyg ymarfer corff effeithio ar ddatblygiad cof.

Gall ymarfer corff helpu'r ymennydd i ffurfio cysylltiadau niwron newydd, a all wneud meddwl a chof yn fwy effeithlon. Er enghraifft, canfu un astudiaeth y gall rhannau o'r ymennydd ar ôl ymarfer corff ryddhau cemegyn o'r enw BDNF, sy'n hyrwyddo twf a chysylltiadau niwronau ac yn chwarae rhan bwysig wrth wella cof.

Yn ogystal, gall ymarfer corff hefyd gynyddu'r cyflenwad ocsigen i'r ymennydd, sy'n hyrwyddo gweithrediad arferol yr ymennydd ymhellach. Dangosodd un astudiaeth fod pobl a fu'n rhedeg am gyfnodau hir yn treulio llai o amser yn dysgu a bod ganddynt well cof a dienyddiad.

Gall ymarfer corff wneud y corff yn iachach, a bydd iechyd da hefyd yn helpu'r ymennydd i weithio'n iawn. Er enghraifft, gall ymarfer corff helpu i ostwng pwysedd gwaed a cholesterol, ffactorau a all effeithio'n negyddol ar yr ymennydd a'r cof.

I grynhoi, mae perthynas agos rhwng niwronau modur a chof. Gall ymarfer corff priodol wella'r cof a'n helpu i feddwl a dysgu'n well. Felly, dylem wneud mwy o ymarfer corff cymedrol yn ein bywydau bob dydd i gynnal iechyd corfforol a meddyliol a gwneud i'n hymennydd weithio'n fwy hyblyg ac effeithlon. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r cynhwysion actif lluosog y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd trwy amrywiaeth o lwybrau.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Er bod atroffi cyhyrau mewn SMA yn cael ei achosi'n bennaf gan ddadnerfu, mae tystiolaeth gynyddol bod newidiadau ymreolaethol cyhyrau hefyd yn digwydd mewn SMA ac y gallent gyfrannu'n uniongyrchol at bathogenesis afiechyd. Mae cyfadeilad TheSmn wedi'i leoli mewn disgiau z sarcomeric mewn myofibriliau rhesog [311].

Mae lladdiadau smn sy'n benodol i gyhyrau heb leihau mynegiant Smn mewn motoneurons yn arwain at nychdod cyhyrol enfawr [47], gan awgrymu swyddogaeth allgellog y protein Smn hefyd yn y cyhyrau ysgerbydol.

Adroddwyd ar arsylwadau tebyg yn ddiweddar gan Kim et al. [151], gan fod lladdiadau disbyddu Smn cyhyr-benodol yn achosi newidiadau morffolegol yn myofbersand NMJs. Mae hyn yn cydberthyn â llai o rym ex vivo a swyddogaeth echddygol â nam o 6-7 mis oed a llai o oes [151].

Dangosodd astudiaethau eraill ar adferiad detholus mynegiant protein Smn gan 50% mewn celloedd lloeren cyhyrau welliant sylweddol o'r SMAphenoteip mewn llygod [219]. Mae rhagdybiaeth mecanweithiau clefydau cyhyrau-benodol hefyd wedi'i drafod yn seiliedig ar astudiaethau morffometrig o samplau cyhyrau dynol SMN-ddiffygiol [22, 87, 187].

Perfformiwyd astudiaethau cychwynnol fwy nag 20 mlynedd yn ôl, gan awgrymu eisoes bod myofibrau SMA math 1 a 2 (ond nid math 3) sy'n deillio o gleifion yn dirywio ar ôl un i dair wythnos mewn cyd-ddiwylliant ag ecsbonyddion llinyn asgwrn cefn llygod mawr y ffetws gwyllt [30]. Mae hyn yn dangos bod myoblastau ac mae myofibers o gleifion SMA math 1 a math 2 yn fwy agored i niwed ac yn fwy tebygol o gael marwolaeth celloedd.

Adroddwyd hefyd am fynegiant annormal o farcwyr ar gyfer datblygiad cyhyrau ysgerbydol fel myosin araf a chyflym [186] ac ymasiad myoblast diffygiol [12, 31, 114, 190, 271]. Felly, mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod myogenesis yn cael ei ohirio yn SMA. Gyda'i gilydd, mae'r data hyn yn dangos bod mynegiant SMN mewn cyhyrau ysgerbydol yn bwysig ar gyfer datblygiad a chynnal a chadw priodol ac na ddylai lefelau SMN ddisgyn o dan drothwy nad yw wedi'i ddiffinio'n dda hyd yma.

Mae'r data gan Braun et al. [30] yn awgrymu y gallai lefelau protein SMN fod yn ddigonol yn SMA math 3 ond nid math 1SMA, er bod astudiaethau eraill ar SMN mewn cyhyrau wedi adrodd effeithiau gwrthgyferbyniol [99, 137].

Gorfynegiant cyhyrau-benodol o Smn yn y Smn−/− difrifol; Ni ddangosodd model llygoden SMN2 unrhyw effaith ffenotypig fuddiol [99]. Yn ail, ni achosodd dymchweliad Smn cyhyr-benodol trwy Myf5-creu'r system ailgyfuno Cre-loxP - ar gefndir SMN2/SMNΔ7 unrhyw symptomau SMA[137]. Ymchwiliwyd i'r extensor digitorum longus cyhyr ar gyfer yr astudiaeth hon [137], cyhyr sydd fel arfer yn cael ei annerfu'n anafus yn y model llygoden SMNΔ7 [174].

Fodd bynnag, mae'r canfyddiadau hyn yn cefnogi'r ddamcaniaeth y gallai trothwyon SMN chwarae rhan hanfodol mewn gwahanol fathau o gyhyrau yn dibynnu ar ddifrifoldeb y clefyd. Mae'n dal yn aneglur sut mae lefelau mynegiant SMN yn newid bywyd mewnol.

Mae'n bosibl bod y lefel mynegiant yn y cyhyrau hefyd yn disgyn o dan drothwy critigol pan fydd mynegiant SMN yn lleihau yn ystod datblygiad ôl-enedigol diweddarach. Gallai hyn arwain at sefyllfa lle gallai mecanwaith clefyd myopathig gyfrannu at y ffenoteip afiechyd neu hyd yn oed atroffi cyhyrau niwrogenig sy'n rhag-ddominyddu mewn mathau ysgafnach o SMA. Mae lefelau protein SMN mewn cyhyrau, yn gyffredinol, yn llawer is nag yn y llinyn asgwrn cefn neu'r ymennydd [50, 138], a disgwylir i'r lefelau hyn ostwng yn ystod oes hefyd.

Mae data perthnasol gan gleifion SMA i farnu i ba raddau y mae mynegiant protein SMN wedi'i newid yn ystod bywyd ar goll.

Mae hyn yn codi’r pwynt y gallai upregulation SMN hollbresennol trwy ddull therapiwtig gyda moleciwl bach fel Risdiplam wrthweithio’r ffenoteip myopathig yn well ar oedran uwch na dull therapiwtig sy’n cyflenwi’r cyffur trwy roi mewnthecal yn unig i linyn y cefn a’r ymennydd.

Patholeg cyhyrau mewn rhai nad ydynt yn 5q-SMA

Mae atroffi cyhyr asgwrn cefn gyda thrallod anadlol math1 (SMARD1) y cyfeirir ato hefyd fel DSMA1 (atroffi cyhyrol y cefn pellaf math 1), yn anhwylder motoneuron angheuol sydd fel arfer yn dechrau yn ystod babandod a phlentyndod cynnar[23, 109].

Nodweddir SMARD1 gan gamweithrediad a dirywiad cynyddol motoneuronau yng nghorn fentrol y llinyn asgwrn cefn, gan arwain at atroffi niwrogenig o ffibrau cyhyrau striatal ac ysgerbydol [107]. Yn ogystal, mae model y llygoden yn effeithio'n bennaf ar y diaffram a chyhyr y galon. Mae hyn yn arwain at ffenoteip cymysg sy'n cynnwys dirywiad cyhyrau cynradd a niwrogenig.

Mae gwendid cyhyrau mewn cleifion SMARD1 yn effeithio'n bennaf ar grwpiau cyhyrau distal, gan ddechrau fel arfer yn yr aelodau isaf. Symptom amlycaf a mwyaf diffiniol SMARD1 yw trallod anadlol sy'n bygwth bywyd oherwydd parlys difrifol y diaffram [107, 108, 259]. Mae llygoden dirywiad niwrogyhyrol (Nmd2J) yn system fodel ar gyfer ffurf ieuenctid SMARD1 [51].

Mae nodweddion patholegol llygoden Nmd2J yn debyg i fodau dynol. Fodd bynnag, nid yw dirywiad ffibr cyhyrau yn y diaffram yn cyfateb i golled echelin modur yn y nerf thephrenic [106, 158, 307]. Mae hynny'n golygu bod gwahaniaeth clir rhwng dirywiad motoneuron a myopathi yn y math hwn o atroffi cyhyr y cefn.

Therapïau cymeradwy ar gyfer SMA

Arweiniodd datblygiadau sylweddol mewn ymchwil sylfaenol ac astudiaethau clinigol y ffordd ar gyfer therapïau SMA a gymeradwywyd gan FDA- (Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau, UDA) yn ogystal ag EMA- (Asiantaeth Meddyginiaethau Ewropeaidd, yr UE).

Mae'r holl therapïau cymeradwy hyn yn canolbwyntio ar strategaethau sy'n anelu at fynegiant SMNprotein cynyddol, naill ai trwy fodiwleiddio splicing SMN2 i gynyddu cynhwysiant exon 7 trwy Antisense Oligonucleotides (ASO: Nusinersen/Spinraza™) neu foleciwlau bach (Risdiplam/Evrysdi™), neu drwy drosglwyddo genynnau firaol ar gyfer cyflwyno copi cDNA SMN1 ychwanegol cyfan (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Ffig. 2).

Mae Ffigur 2 yn crynhoi'r holl astudiaethau a ddisgrifir ac a drafodir yn fanylach o hyn ymlaen. Gellir cael rhagor o wybodaeth o https://clinicaltrials.gov. Mae'r holl therapïau wedi'u datblygu mewn modelau llygoden ar gyfer SMA, ac mae eu heffeithiolrwydd wedi'i optimeiddio gyda modelau cellculture sefydledig.

Maent felly'n sefyll fel stori lwyddiant ar gyfer ymchwil cyfieithu o fodelau niwrowyddoniaeth cellog a moleciwlaidd sylfaenol tuag at therapïau newydd ar gyfer trin clefyd niwroddirywiol. lefelau protein.

Mae Antisense Oligonucleotides (ASO), a adwaenir dan yr enw Spinraza™, yn cael eu chwistrellu'n intrathecally a'u cynllunio i atal sgipio exon 7 mewn trawsgrifiadau SMN2. Mae moleciwlau bach fel Evrysdi™ yn cael eu cymhwyso ar lafar ac yn modiwleiddio cynhwysiant exon 7 yn yr un modd ag ASOs.

Y trydydd opsiwn triniaeth yw therapi genynnol trwy gymhwyso firws adeno-gysylltiedig 9 (scAAV9) hunan-gyflenwol nad yw'n ailadrodd sy'n cyflwyno SMN1 cDNA (Zolgensma™) i gelloedd heintiedig.

For more information:1950477648nn@gmail.com