Tri Achos O ​​Therapi Ipilimumab Nivolumab Plus mewn Cleifion Hemodialysis â Carsinoma Celloedd Arennol Metastatig

Haniaethol.

Cefndir: Er bod treial CheckMate 214 wedi cadarnhau effeithiolrwydd therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab mewn carcinoma celloedd arennol datblygedig neu fetastatig (mRCC), nid yw ei ddiogelwch a'i effeithiolrwydd mewn cleifion â chlefyd arennol cam olaf (ESRD) ar haemodialysis wedi'u harchwilio o hyd. Adroddiad Achos: Roedd pob claf yn wrywaidd a chawsant driniaeth mRCC gyda neffrectomi rhannol neu neffrectomi. Roedd ganddynt ESRD ac roeddent yn cael hemodialysis. Roedd achosion 1 a 2 yn dangos nodau lymff a metastasis yr ysgyfaint ar ôl llawdriniaeth gychwynnol a chawsant therapi nivolumab-ipilimumab.

Roedd gan achos 1 annigonolrwydd adrenal gradd 3 ar ôl pedwar cwrs, a oedd yn cael ei reoli â steroidau. Ni chafwyd unrhyw ddigwyddiadau niweidiol yn achos 2. Roedd y ddau wedi'u rheoli'n dda gydag ymateb cyflawn (CR) neu rannol (PR). Dioddefodd achos 3 ailddigwyddiad lleol ar ôl neffrectomi a derbyniodd therapi cyfuniad. Digwyddodd annigonolrwydd adrenal Gradd 3 yn dilyn tri chwrs, ac ni newidiodd maint tiwmor yn rhyfeddol. Casgliad: Gall therapi cyfuniad Nivolumab-ipilimumab drin cleifion mRCC yn effeithiol ag ESRD sy'n cael hemodialysis.

Newidiodd y driniaeth o garsinoma celloedd arennol metastatig (mRCC) yn sylweddol gyda dyfodiad atalyddion pwynt gwirio imiwnedd (ICI). Ar gyfer cleifion sydd wedi'u dosbarthu fel rhai â risg ganolraddol a gwael yn ôl Consortiwm Cronfa Ddata RCC Metastatig Rhyngwladol (IMDC) (1), mae therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab yn cynnig cyfraddau goroesi cyffredinol sylweddol uwch (OS) na sunitinib fel y dangosir yn y treial CheckMate 214 (2) . Fodd bynnag, roedd y treial clinigol hwn yn eithrio cleifion ag ESRD a oedd yn cael hemodialysis. Mae nifer yr achosion o RCC mewn cleifion haemodialysis yn uwch nag yn y boblogaeth gyffredinol (3). Yn ogystal, mae cleifion â mRCC yn dod ar draws yn fwy cyffredin mewn ymarfer clinigol byd go iawn. Fodd bynnag, mae diffyg strategaethau triniaeth sefydledig ar gyfer cleifion mRCC sy'n cael haemodialysis.

Yma, rydym yn adrodd ar ganfyddiadau gan dri chlaf â mRCC sy'n cael hemodialysis wedi'i drin â therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab.

Wrth i glefyd yr arennau ddatblygu, gall y symptomau canlynol ymddangos. Cyfog a chwydu, crampiau cyhyrau, colli archwaeth, traed a fferau yn chwyddo, croen sych, cosi, diffyg anadl, anhunedd, troethi gormod neu rhy ychydig. Mae'r symptomau hyn fel arfer yn digwydd yn ddiweddarach, er y gallant hefyd ddigwydd mewn clefydau eraill. Yn ein hymchwil, canfuom y gall Cistanche drin clefyd cronig yn yr arennau. Mae Cistanche yn cynnwys amrywiaeth o gynhwysion gweithredol, megis atractylide, Lycium, adenosine, adenine, deoxyadenosine, ac ati Gall y cynhwysion hyn reoleiddio swyddogaeth y system imiwnedd, gwrth-ocsidiad, gwrthlidiol ac effeithiau eraill i gyflawni effaith trin clefyd cronig yn yr arennau .

Cliciwch pryd i gymryd cistanche

Adroddiad Achos

Crynhoir nodweddion a chanlyniadau triniaeth y tri chlaf yn Nhabl I.

Achos 1. Cafodd gwryw 70-mlwydd-oed ddiagnosis o diwmor arennol cywir yn ystod archwiliad sgrinio uwchsain abdomenol a chafodd ei atgyfeirio i'n hysbyty am asesiad pellach. Roedd ganddo gam 4 o glefyd cronig yr arennau (CKD) oherwydd sglerosis arennol. Datgelodd tomograffeg gyfrifiadurol well (CT) RCC amheus gyda diamedr o 55 mm wedi'i leoli ym mhegwn uchaf yr aren dde. Roedd wedi cael neffrectomi rhannol gyda chymorth robot ym mis Awst 2018. Datgelodd canfyddiadau patholegol RCC celloedd clir, pT1b, ac ymyl llawfeddygol negyddol. Dangosodd CT dilynol ym mis Medi 2019 fetastasis ar groen y cefn ac, wedi hynny, perfformiwyd metastasectomi. RCC metastatig oedd y diagnosis patholegol. Digwyddodd metastasis nod lymff paraaortig (LN) ym mis Rhagfyr 2019, a gwelwyd metastasis yr ysgyfaint ym mis Chwefror 2020. Gwaethygodd ei swyddogaeth arennol, a chychwynnwyd haemodialysis ym mis Ebrill 2020.

Oherwydd ehangu metastasisau LN a'r ysgyfaint, cafodd ei drin â nivolumab (240 mg) ynghyd â therapi ipilimumab (1 mg/kg) bob 3 wythnos ar gyfer risg ganolraddol IMDC mRCC ym mis Mai 2020. Ar ôl 4 cwrs o therapi nivolumab-ipilimumab, LN (Ffigur 1A) a briwiau ysgyfaint yn dangos CR.

Yn dilyn hynny, yn ôl y Meini Prawf Termau Cyffredin ar gyfer Digwyddiadau Anffafriol (CTCAE) fersiwn 5.0 digwyddodd annigonolrwydd adrenal canolog gradd 3, sef digwyddiad anffafriol yn ymwneud ag imiwn (irAE). Rheolwyd annigonolrwydd adrenal gan ddefnyddio steroidau geneuol. Cafodd ei drin â nivolumab (480 mg) bob 4 wythnos. Dioddefodd annigonolrwydd adrenal dro ar ôl tro oherwydd haint llwybr wrinol. Felly, daethpwyd â therapi nivolumab i ben. Fodd bynnag, mae'r afiechyd yn parhau i fod dan reolaeth, ac mae ei statws CR wedi aros am saith mis ar ôl atal nivolumab.

Achos 2. Atgyfeiriwyd dyn 63-mlwydd-oed i'n hysbyty ar gyfer tiwmorau dwyochrog ar yr arennau a gafodd ddiagnosis gan ddefnyddio CT uwch rheolaidd. Roedd wedi bod yn cael hemodialysis ar gyfer ESRD oherwydd glomerulonephritis cronig ers 1994. Perfformiwyd neffrectomi laparosgopig chwith ym mis Ebrill 2011, a pherfformiwyd neffrectomi dde ym mis Mehefin 2011. Dangosodd canfyddiadau patholegol RCC papilari (pT1a) ar y chwith a'r RCC celloedd clir ( pT1a) ar y dde; roedd ymylon y ddwy lawdriniaeth yn negyddol.

Ar ôl llawdriniaeth, rhoddodd y claf y gorau i ymweliadau â'r ysbyty. Ym mis Medi 2020, ymwelodd â'n hysbyty gyda metastasis yr ysgyfaint ac LN a gafodd ddiagnosis o CT mewn ysbyty dialysis cynnal a chadw. Cafodd ei drin â nivolumab (240 mg) ac ipilimumab (1 mg/kg) bob 3 wythnos ar gyfer risg canolraddol IMDC mRCC. Lleihaodd metastasau'r ysgyfaint a'r LN mewn maint (PR) heb unrhyw ddigwyddiadau andwyol (Ffigur 1B). Yn dilyn 4 cwrs o therapi cyfunol, dechreuwyd therapi nivolumab bob 4 wythnos. Hyd yn hyn, mae wedi derbyn pum cwrs o nivolumab. Mae ei dwf tiwmor yn parhau i gael ei reoli gyda statws cysylltiadau cyhoeddus, ac nid oes unrhyw ddigwyddiadau niweidiol wedi'u nodi hyd nes ysgrifennu'r adroddiad hwn.

Achos 3. Roedd dyn 40-mlwydd-oed wedi bod yn cael haemodialysis ar gyfer clefyd arennol cyfnod olaf (ESRD), nad oedd ei achoseg yn hysbys, ers 2008. Roedd wedi cael neffrectomi laparosgopig ar gyfer tiwmor systig arennol chwith mewn ysbyty arall yn 2018, a rhwygwyd y goden arennol yn ystod y llawdriniaeth. Roedd y diagnosis patholegol yn RCC celloedd clir (pT1a), ac roedd yr ymyl llawfeddygol yn negyddol. Datgelodd CT dilynol ym mis Rhagfyr 2019 fasau meinwe meddal yn y gofod ôl-beritoneol chwith.

Cynyddodd y tiwmorau hyn erbyn Ionawr 2021, a chafodd ei atgyfeirio i'n hysbyty i gael triniaeth. Dechreuwyd ef ar nivolumab (240 mg) ac ipilimumab (1 mg/kg) bob 3 wythnos ar gyfer mRCC risg canolradd IMDC. Yn dilyn tri chwrs o therapi cyfuniad, cafodd ei dderbyn i'r adran achosion brys oherwydd twymyn uchel a blinder. Cafwyd diagnosis o annigonolrwydd adrenal canolog Gradd 3 yn ystod archwiliad pellach, a derbyniodd y claf therapi steroid. Ni newidiodd maint y tiwmorau rheolaidd lleol yn sylweddol, sy'n awgrymu clefyd sefydlog (SD). Ar ôl rheoli'r annigonolrwydd adrenal gan ddefnyddio steroidau, fe wnaethom gychwyn monotherapi nivolumab (480 mg/4 wythnos). Cafodd driniaeth â thri chwrs o nivolumab ac mae wedi ennill statws DC heb AEs ychwanegol.

Trafodaeth

Dangosodd treial CheckMate 214 yn 2018 effeithiolrwydd triniaeth llinell gyntaf gyda therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab ar gyfer RCC celloedd clir uwch neu fetastatig. Gall therapi cyfuniad hefyd fod yn ddefnyddiol ar gyfer RCC celloedd nad ydynt yn glir (4), hyd yn oed gyda metastasis cardiaidd (5). Mewn cyferbyniad, roedd gan therapi cyfuniad ar gyfer RCC papilari gyfradd uchel o glefyd cynyddol (PD) a chyfraddau goroesi di-datblygiad gwaeth na chyfradd RCC celloedd clir (6). Fodd bynnag, roedd y ddwy astudiaeth yn eithrio cleifion haemodialysis. Felly, nid oes strategaeth driniaeth sefydledig ar gyfer cleifion mRCC ag ESRD sy'n cael hemodialysis.

Mae sawl adroddiad achos o gleifion ESRD gyda mRCC wedi'i drin gan ddefnyddio ICIs. Yn ôl y sôn, roedd gan ddyn 68-mlwydd-oed â mRCC sy’n cael haemodialysis am 20 mlynedd glefyd rheoledig gyda defnydd hirdymor o nivolumab heb ddigwyddiadau niweidiol yn ymwneud ag imiwn (irAEs) ar ôl ystyried sunitinib yn aneffeithiol (7). Mewn achos arall, cafodd dyn 77-mlwydd-oed â mRCC yn cael haemodialysis, nivolumab ei ddefnyddio fel y driniaeth bedwaredd llinell. Dioddefodd fethiant anadlol bythefnos ar ôl cychwyn nivolumab ac roedd angen mewndiwbio. Ystyriwyd ei achos fel ffug-gynnydd tiwmor, a gwellodd ei gyflwr gyda gwrthfiotigau a diuresis, gan ganiatáu alltudio ar ôl 2 ddiwrnod. Wyth mis ar ôl cychwyn nivolumab, enillodd canser y claf statws PR (8). Mae Cavalcante et al. adroddwyd am ddau achos o gleifion haemodialysis â melanoma metastatig wedi'u trin gan ddefnyddio ipilimumab (9).

Er bod cosi gradd 1 yn ymddangos, fe wnaeth therapi ipilimumab helpu i gyflawni statws cysylltiadau cyhoeddus yn yr achos cyntaf, ac yn yr achos arall enillodd statws CR gyda phemphigoid tarwol gradd 3. Dywedwyd bod irAEs yn gysylltiedig â phrognosis cleifion ag ICIs wedi'u trin â mRCC. Ar ben hynny, roedd gan gleifion ag irAEs AO sylweddol hirach a goroesiad heb ddilyniant na'r rhai heb (10).

Yn ein hachos ni, roedd y tiwmor wedi'i reoli'n dda ym mhob claf â statws CR, PR, neu SD. Oherwydd bod ein hachosion yn RCC celloedd neu bapilari clir, roedd effeithiolrwydd therapi cyfuniad ar gyfer cleifion â chlefyd systig caffaeledig sy'n gysylltiedig â RCC, a ddigwyddodd mewn cleifion haemodialysis hefyd, yn aneglur. Ar ben hynny, mae'n rhaid i ni ystyried y gall ymatebion safle-benodol i nivolumab amrywio yn dibynnu ar yr organ sydd wedi metastaseiddio (11).

Fodd bynnag, o ran digwyddiadau anffafriol, dioddefodd dau o'r tri chlaf annigonolrwydd adrenal canolog gradd 3, y gellir ei reoli gan ddefnyddio therapi steroid. Ailadroddodd yr annigonolrwydd adrenal yn y claf cyntaf oherwydd heintiau.

Canfu adolygiad systematig o'r llenyddiaeth fod gan gleifion a oedd yn derbyn ICIs cyfunol nifer uwch o achosion o annigonolrwydd adrenal na'r rhai a oedd yn derbyn monotherapi ICI (12-14). Fodd bynnag, ni thrafododd yr adolygiad hwn achosion o gleifion haemodialysis. Dywedir bod angen i nifer o gleifion ag annigonolrwydd adrenal canolog a achosir gan ipilimumab barhau â therapi steroid oherwydd annigonolrwydd adrenal canolog parhaus (15). Gall cleifion ag ESRD gael mwy o achosion o heintiau na'r boblogaeth gyffredinol oherwydd diffyg imiwnedd caffaeledig (16), a gall steroidau gynyddu'r risg o heintiau ymhellach (17). O ystyried yr arsylwadau hyn, mae gan gleifion haemodialysis risg sylweddol o heintiau pan fyddant ar steroidau.

Yn seiliedig ar ganfyddiadau ein hachos, credwyd bod heintiau wedi achosi annigonolrwydd adrenal cymharol, fel yn ein hachos cyntaf. Mewn cleifion sy'n cael hemodialysis ac sy'n derbyn ICI cyfunol, gallai heintiau neu unrhyw straen achosi annigonolrwydd adrenal cymharol. Fodd bynnag, mae cymharu AE mewn cleifion haemodialysis yn parhau i fod yn heriol oherwydd y nifer gyfyngedig o adroddiadau achos.

Rhaid mynd ar drywydd cleifion haemodialysis sy'n cael steroidau oherwydd irAEs yn ofalus. Gall y therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab ar gyfer cleifion mRCC ag ESRD helpu i reoli'r afiechyd yn effeithiol.

Casgliad

Gwnaethom adrodd am achosion tri chlaf â mRCC a oedd yn cael hemodialysis a gafodd ei drin gan ddefnyddio therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab. Rydym o'r farn ei bod yn hollbwysig canfod irAEs yn gynnar a thriniaeth briodol, yn enwedig mewn cleifion haemodialysis sy'n cael eu trin â therapi cyfunol. Gellir ystyried bod therapi cyfuniad nivolumab-ipilimumab yn effeithiol hyd yn oed mewn cleifion haemodialysis â mRCC.

Gwrthdaro Buddiannau

Nid oes gan bob Awdur unrhyw wrthdaro buddiannau i'w ddatgan am yr astudiaeth hon.

Cyfraniadau Awduron

Ysgrifennodd YK y llawysgrif hon a darparu tabl a ffigur. Roedd YK, KY, JI, TK, HI, KT a TT yn gofalu am y cleifion ac yn gweinyddu'r therapi cyfuniad. Darllenodd a chymeradwywyd y llawysgrif derfynol gan bob Awdur.

Cyfeiriadau

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI a Choueiri TK: Dilysu a chymharu allanol gyda modelau eraill o fodel prognostig Consortiwm Cronfa Ddata Carsinoma Metastatig Arennol-Celloedd Rhyngwladol: astudiaeth sy'n seiliedig ar boblogaeth. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B a CheckMate 214 Ymchwilwyr: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib mewn carcinoma celloedd arennol datblygedig. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K a Tsuzuki T: Carsinoma celloedd arennol sy'n gysylltiedig â chlefyd systig caffaeledig yw'r isdeip mwyaf cyffredin mewn hir- cleifion dialyzed term: Canlyniadau patholeg ganolog yn ôl dosbarthiad WHO 2016 mewn astudiaeth aml-sefydliadol. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Morthwylion HJ a Rini BI: Gweithgaredd clinigol ipilimumab ynghyd â nivolumab mewn cleifion â charsinoma celloedd arennol metastatig nad yw'n glir. Canser Genitourin Clin 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K ac Oyama M: Effeithlonrwydd nivolumab ynghyd ag ipilimumab mewn claf â charsinoma celloedd arennol cydredol â metastasis cardiaidd: adroddiad achos. Yn Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H a Tanabe K: Effeithiolrwydd cymedrol nivolumab ynghyd ag ipilimumab mewn cleifion â charsinoma celloedd arennol papilari. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M ac Uemura H: Rheolaeth hwy ar nivolumab mewn cleifion carcinoma celloedd arennol metastatig sydd â chlefyd yr arennau cam olaf ar ddialysis. Cynrychiolydd Achos Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI a Feldman DR: Ymateb i nivolumab mewn claf â charsinoma celloedd arennol clir metastatig a chlefyd arennol cyfnod olaf ar ddialysis. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A a Lutzky J: Roedd Ipilimumab yn ddiogel ac yn effeithiol mewn dau glaf â melanoma metastatig a chlefyd arennol cam olaf. Manag Canser Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O a Finek J: Effeithiau andwyol sy'n gysylltiedig ag imiwnedd a chanlyniad cleifion â chanser sy'n cael eu trin ag atalyddion pwynt gwirio imiwnedd. Gwrthganser Cyf 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E a Nakamura M: Ymateb safle-benodol i nivolumab mewn carcinoma celloedd arennol. Gwrthganser Cyf 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C a Thompson JA: Rheoli digwyddiadau anffafriol sy'n gysylltiedig ag imiwn mewn cleifion sy'n cael eu trin â therapi atalydd pwynt gwirio imiwnedd: crynodeb canllaw ymarfer clinigol Cymdeithas Oncoleg Glinigol America. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S a Burotto M: Annigonolrwydd adrenal sylfaenol yn ystod triniaeth atalydd pwynt gwirio imiwnedd: Adroddiadau achos ac adolygiad o'r llenyddiaeth. Cynrychiolydd Achos Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R a Torino F: Sgîl-effeithiau endocrin a achosir gan atalyddion pwynt gwirio imiwnedd. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A a Lochnan H: Hypffiseg sy'n gysylltiedig â therapi atalydd pwynt gwirio imiwnedd. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ a Jaber BL: Marwolaethau a achosir gan sepsis mewn cleifion â chlefyd arennol cyfnod olaf o gymharu â'r boblogaeth gyffredinol. Arennau Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA a Winthrop KL: Risg heintiad a diogelwch defnydd corticosteroid. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 a TOSHIO TAKAGI 1.

1Adran Wroleg, Ysbyty Prifysgol Feddygol Merched Tokyo, Tokyo, Japan; 2Adran Wroleg, Canolfan Feddygol Prifysgol Feddygol Merched Tokyo Dwyrain, Tokyo, Japan.

For more information:1950477648nn@gmail.com