Cynnydd Ymchwil Wrth Astudio Meddygaeth Lysieuol Tsieineaidd Draddodiadol Detholiad sy'n Rheoleiddio Ferroptosis Felly Gwella Symptom Clefyd Alzheimer

Crynodeb: clefyd Alzheimer (AD)yn glefyd niwroddirywiol cyffredin yn y boblogaeth oedrannus. Ei amlygiad clinigol nodweddiadol yw nam cynyddol ar y cof. Mae Ferroptosis, sy'n codi fel cyfeiriad ymchwil newydd ar fecanwaith biolegol AD ​​yn ystod y blynyddoedd diwethaf, yn bennaf yn astudiaethau ar farwolaethau celloedd wedi'u rhaglennu sy'n ddibynnol ar haearn. Mae llawer iawn o dystiolaeth wedi dangos bod cysylltiad agos rhwng AD a ferroptosis yn yr ymennydd. Fodd bynnag, mae union fecanwaith y rôl y mae ferroptosis wedi'i chwarae yn AD yn aneglur o hyd. Mae un o'r canlyniadau ymchwil mwyaf poblogaidd yn nodi y gallai anhwylderau metabolaeth haearn, lipidperocsidiad, a metaboledd asid amino achosi AD, a thrwy hynny effeithio ar ddyddodiad ïonau haearn yn yr ymennydd. Hyd yn hyn, mae rhai cydrannau cemegol effeithiol o berlysiau Tsieineaidd traddodiadol fel iachâd ar gyfer AD wedi'u hastudio'n fanwl, megis Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos, ac ati. Mae'r perlysiau Tsieineaidd traddodiadol hyn wedi dangos effeithiau rhyfeddol wrth drin ADusing targedu ferroptosis. Yn y cyd-destun hwn, mae'r adolygiad hwn yn ymhelaethu'n systematig ar fetaboledd haearn yn yr ymennydd, a nodweddion ferroptosis, ac yn canolbwyntio ar fecanwaith rheoleiddio metabolaidd ferroptosis. Yn y cyfamser, mae'r adolygiad hwn hefyd yn trafod y cysylltiad rhwng ferroptosis ac AD. Ar ben hynny, mae'n rhestru'r cyfansoddiadau effeithiol mewn perlysiau Tsieineaidd traddodiadol a all wella TA erbynatal ferroptosis, er mwyn darparu gwybodaeth gyfeirio ar gyfer datblygu ac ymchwil atalyddion cynnigroptosis yn y dyfodol.

Geiriau allweddol: clefyd Alzheimer;Cyffuriau Tsieineaidd traddodiadol;Ferroptosis;Mecanwaith gweithredu;Adolygu

HERBA CISTANCHE O ANSAWDD UCHEL ICLEFYD ALZHEIMER (AD)TRINIAETH

clefyd Alzheimer (AD)yn glefyd niwroddirywiol cyffredin ymhlith yr henoed, gyda nam cynyddol ar y cof fel ei amlygiad clinigol nodweddiadol. Ym 1906, adroddodd yr ysgolhaig Almaeneg Alois Alzheimer gyntaf am achos o glaf benywaidd oedrannus â dementia cynyddol cronig. Ar ôl marwolaeth, datgelodd awtopsi newidiadau patholegol ymennydd megis atroffi ymennydd, tanglau niwroffibrilaidd (NFTs), a phlaciau henaint (SP) [1]. Mae'r arolwg epidemiolegol diweddaraf yn dangos bod tua 15.07 miliwn o gleifion dementia dros 60 oed yn Tsieina, gan gynnwys 9.83 miliwn o gleifion AD [2]. Amcangyfrifir, erbyn 2050, y bydd nifer yr achosion byd-eang o ddementia yn cynyddu 2 waith [3]. Y ddwy brif nodwedd patholegol o AD yw SP allgellog sy'n canolbwyntio ar brotein amyloid (A ) a NFTs mewngellol sy'n cynnwys protein sy'n gysylltiedig â microtiwbyl hynod ffosfforylaidd (Tau). Gan nad oes casgliad clir ar union achos a mecanwaith dilyniant penodol AD, mae'r rhan fwyaf o dreialon clinigol yn canolbwyntio ar broteinau A a Tau, ond nid yw'r canlyniadau ymchwil presennol yn ddelfrydol. Felly, mae angen ymchwilio ymhellach i gyfarwyddiadau newydd i egluro mecanwaith posibl AD yn llawn.

Cronni haearnyn gallu sbardunoFerroptosis, sydd newydd ei ddarganfodMarwolaeth celloedd wedi'u rhaglennu sy'n ddibynnol ar haearn, sydd yn forffolegol, yn fiocemegol, ac yn enetig yn wahanol i apoptosis, gwahanol fathau o necrosis, ac awtophagi. Fe'i hamlygir yn bennaf gan lai o gyfaint celloedd a mwy o ddwysedd pilen mitocondriaidd, heb nodweddion nodweddiadol necrosis ac apoptosis [4]. Mae astudiaethau arbrofol cysylltiedig wedi dangos y gall amlygiad haearn dos uchel hirdymor ymyrryd â homeostasis a dosbarthiad haearn, cynyddu straen ocsideiddiol, gwaethygu camweithrediad mitocondriaidd a difrod ocsideiddiol DNA, a chymell colled niwronaidd, a thrwy hynny gynyddu'r risg o AD [5]. Yn ogystal, mae rhai astudiaethau wedi canfod bod proteinau sy'n gysylltiedig â ferroptosis yn cael eu mynegi'n fwy ym meinwe hippocampal llygod AD [6], megis glutathione peroxidase 4 (GPX4), teulu cludwr hydoddyn 7 aelod 11 (SLC7A11), acetyl-CoA synthetase hir -chain teulu 4 (ACSL4), a phosphatidylethanolamine rhwymo protein 1 (PEBP1). Mae'r dystiolaeth uchod yn dangos i ryw raddau bod ferroptosis yn gysylltiedig â phathogenesis AD. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae cyffuriau niwro-amddiffynnol sy'n targedu'r llwybr ferroptosis i reoleiddio AD hefyd wedi datblygu'n raddol, yn enwedig yr ymchwil ar y cynhwysion actif naturiol mewn meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol wrth reoleiddio ferroptosis yn AD. Mae'r erthygl hon yn adolygu cynnydd ymchwil y mecanwaith ferroptosis yn AD a'r cynhwysion meddygaeth Tsieineaidd traddodiadol naturiol sy'n rheoleiddio ferroptosis, i ddarparu cymorth ar gyfer ymchwil a datblygu cyffuriau yn y dyfodol sy'n targedu'r broses ferroptosis.

HERBA CISTANCHE O ANSAWDD UCHEL ICLEFYD ALZHEIMER (AD)TRINIAETH

1 Strategaeth chwilio llenyddiaeth

Chwiliwyd cronfeydd data PubMed a CNKI gan gyfrifiadur, a gosodwyd yr amser chwilio o fis Ionawr 2018 i fis Mehefin 2024. Roedd y termau chwilio Tsieineaidd yn cynnwys "homeostasis haearn", "ferroptosis", "metabolism haearn", "gorlwyth haearn", a "chlefyd Alzheimer ", ac roedd y termau chwilio Saesneg yn cynnwys "homeostasis haearn", "marwolaeth haearn", "metabolaeth haearn", "gorlwytho haearn", a "chlefyd Alzheimer".

Meini prawf cynhwysiant: Llenyddiaeth sy'n ymwneud â'r berthynas a'r mecanwaith gweithredu rhwng homeostasis haearn, ferroptosis, metaboledd haearn, gorlwytho haearn, ac ati, a chlefyd Alzheimer. Meini prawf gwahardd: Ni ellir cael llenyddiaeth nad yw'n gysylltiedig â phwnc yr erthygl hon, heb ei chyhoeddi, a'r testun gwreiddiol.

2 Haearn a'i fetaboledd yng nghelloedd yr ymennydd

Y metel trosiannol mwyaf helaeth yn yr ymennydd yw haearn, sy'n bresennol yn eang mewn amrywiol brosesau cellog ［7］, megis swyddogaeth mitocondriaidd, myelination niwronaidd, a synthesis a metaboledd niwrodrosglwyddyddion. Felly, mae angen rheoleiddio metaboledd haearn yn llym. Gall diffyg haearn a gorlwytho achosi camweithrediad yr ymennydd [8]. Er enghraifft, gall diffyg haearn yr ymennydd mewn babanod a phlant ifanc arwain at arafwch meddwl ac anhwylderau seicomotor. Os caiff haearn ei ddyddodi'n ormodol yn yr ymennydd sy'n heneiddio, mae ganddo gysylltiad agos ag amrywiaeth o glefydau niwroddirywiol, gan gynnwys AD. Mae homeostasis haearn ar y lefel gellog yn dibynnu nid yn unig ar fynegiant ffisiolegol proteinau amsugno haearn (mewnlifiad) ar y bilen ond hefyd ar fynegiant ffisiolegol proteinau rhyddhau haearn (efflux) ar y bilen. Mae nifer fawr o astudiaethau blaenorol wedi dangos mai celloedd endothelaidd y rhwystr hylif serebro-sbinol gwaed (BBB) ​​yw'r safleoedd rheoleiddio ar gyfer amsugno haearn yr ymennydd. Mae amsugno haearn yr ymennydd yn cynnwys trosglwyddiadrin/derbynnydd trosglwyddo (Tf/TfR1), cadwyn drom ferritin (FTH1), derbynnydd lactoferrin-lactoferrin (Lf/LfR), a p 97-glycosylphosphatidylinositol (GPI) secretory p97 (sP97/GPI-GPI) P97) llwybrau [9].

Mae presenoldeb TfR1 a chludwr ïon metel deufalent 1 (DMT1) ar bilenni niwronau, oligodendrocytes, microglia, ac astrocytes yn dangos eu gallu i gymryd haearn wedi'i rwymo â throsglwyddiad (Tf-Fe) neu haearn nad yw'n rhwym i drosglwyddo (NTBI). trwy'r llwybrau TfR1/DMT1 neu DMT1, ac yna rhyddhau haearn wedi'i gyfryngu gan y llwybrau ferroportin 1 (Fpn1)/ceruloplasmin (CP) a/neu Fpn1/heparin (Heph) [10]. Mae dadreoleiddio haearn yn broses bwysig mewn AD, ac mae ferroptosis yn fecanwaith sy'n dod i'r amlwg sy'n cysylltu dadreoleiddio haearn yr ymennydd â marwolaeth niwronaidd.

3 Ferroptosis a'i fecanwaith metabolaidd

3.1 Ferroptosis

Mae Ferroptosis yn fodd marwolaeth celloedd rheoledig sy'n ddibynnol ar haearn ac yn cael ei yrru gan berocsidiad lipid. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod meinwe ymennydd cleifion AD yn aml yn arddangos newidiadau patholegol sy'n gyson â ferroptosis [11]. Ar yr un pryd, gellir arsylwi ferritin uchel a haearn ym meinwe ymennydd cleifion AD dynol [12]. Yn ogystal, mae cydberthynas gadarnhaol rhwng cyfanswm y lefel haearn mewn samplau meinwe ymennydd dynol postmortem â chyfradd y dirywiad gwybyddol ar ôl diagnosis AD [13]. Mae'r rhain yn profi'n llawn bod perthynas agos rhwng ferroptosis ac AD. Mae nodweddion nodweddiadol ferroptosis yn cynnwys newidiadau penodol mewn morffoleg celloedd (anwedd mitochondrial, diflaniad cristae, mwy o ddwysedd pilen dwbl), agregu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a pherocsidau lipid sy'n ddibynnol ar haearn, colli glutathione (GSH), anactifadu GPX4 , a set unigryw o enynnau rheoleiddiol [14].

3.2 Mecanwaith metabolaidd ferroptosis

Gan fod mecanwaith rheoleiddio metabolaidd ferroptosis yn gymharol gymhleth gartref a thramor, ac mae llawer o agweddau'n dal yn aneglur, mae'r canlynol yn bennaf yn disgrifio cyfranogiad posibl ferroptosis yn y broses AD o dair agwedd: anhwylder metaboledd haearn, perocsidiad lipid, a metaboledd asid amino .

3.2.1 Anhwylder metaboledd haearn: Mae cynnal cartrefostasis haearn yn gofyn am weithrediad arferol metaboledd haearn, gan gynnwys cymryd, storio, defnyddio ac ysgarthu haearn. Mae dadreoleiddio haearn yn un o nodweddion ferroptosis. Mae astudiaethau cysylltiedig wedi dangos y gall gorlwytho haearn achosi ferroptosis in vivo ac in vitro yn uniongyrchol yn ystod prosesau patholegol [15]. Bydd cynyddu diraddiad ferritin neu atal mynegiant ferritin yn cynyddu'r pwll haearn mewngellol (LIP) ac yn cynyddu sensitifrwydd celloedd i ferroptosis. Er enghraifft, mae lefelau mynegiant hepcidin a ferroportin yn cael eu lleihau'n sylweddol yn hippocampus ymennydd AD [16]. Yn ogystal, gall mynegiant isel o brotein rhyngweithio teulu Nedd4 1 (Ndfip1) fod yn gysylltiedig â pathogenesis AD trwy leihau diraddiad DMT1 a chynyddu cronni haearn [17]. Mae ffactor niwclear E2-ffactor cysylltiedig 2 (NRF2) yn rheoleiddio sensitifrwydd celloedd i ferroptosis trwy atal mynegiant derbynnydd transferrin 1, gan effeithio ar metaboledd haearn [18]. Dangosodd astudiaeth y gall haearn hyrwyddo dilyniant AD trwy achosi ferroptosis microglial a marwolaeth niwronau [19]. Mae agregu haearn yn cael ei gyfryngu nid yn unig gan ffosfforyleiddiad Tau ond hefyd gan drawsnewid haearn rhwng cyflyrau deufalent a difalent. Mae agregau Tau hyperphosphorylated ag ïonau haearn trifalent i ffurfio sylweddau anhydawdd, gan arwain at ffurfio NFTs mewn ymennydd AD [20]. Yn ogystal, mae tarfu ar metaboledd haearn yn arwain at gynnydd annormal o haearn ansefydlog mewngellol, sydd wedyn yn sbarduno adwaith Fenton ac adwaith Haber-Weiss, yn cynhyrchu radicalau rhydd, ac yn actifadu ferroptosis [21]. Yn fyr, bydd mwy o amsugno haearn neu lai o storio haearn yn effeithio ar sensitifrwydd celloedd i ferroptosis. 3.2.2 Perocsidiad lipid: Mae cronni symiau mawr o berocsidau lipid i lefel angheuol yn nodwedd arall o ferroptosis. Mae metabolion perocsidiad lipid yn dangos cyd-leoli â phlaciau amyloid ac maent yn cydberthyn yn fawr â dilyniant AD [22].

Arsylwyd croniad ROS lipid a llai o gynnwys cortical GSH mewn patholeg AD [23]. Croniad perocsid lipid yw craidd ferroptosis. Mae metabolomeg lipid yn dangos mai asidau brasterog aml-annirlawn fel asid arachidonic (AA) ac asid adrenig (AdA) yn y broses o ferroptosis yw'r lipidau mwyaf agored i adweithiau ocsideiddio ac maent yn cael eu rheoleiddio'n hawdd gan dri synthases: ACSL4, lysophosphatidyl transferase 3 (LPCAT3) a lipoxygenase (LOX). Yn ystod perocsidiad lipid, mae asid arachidonic-CoA ac adrenoyl-CoA yn cael eu cataleiddio, ac yn olaf, mae AA / AdA-PE-OOH yn cael ei gynhyrchu o dan gatalysis LOX, neu mae cynhyrchion eilaidd gwenwynig yn cael eu cynhyrchu trwy ddadelfennu, fel 4-hydroxy -2-nonenal (4-HNE) neu malondialdehyde (MDA). Mae'r adwaith ocsideiddio parhaus yn achosi niwed anadferadwy i strwythur a swyddogaeth y gellbilen a'r bilen plasma, gan arwain at ffurfio mandyllau ar y gellbilen, ac yna cychwyn ferroptosis niwronau, gan achosi niwed i'r system nerfol [17]. Mae arbrofion wedi dangos y gall curo neu atal y tri synthases uchod atal achosion o ferroptosis [24-26] a'u datblygiad.

3.2.3 Metaboledd asid amino: Mae metaboledd asid amino yn chwarae rhan bwysig mewn ferroptosis. Y ddau chwaraewr allweddol sy'n effeithio ar ferroptosis yw'r gwrthborthydd systin/glwtamad (system Xc-) a GPX4. Mae'r teulu cludwr hydoddyn SLC7A11 yn elfen anhepgor o system Xc-.

Mae GPX4 yn darged pwysig ar gyfer sbarduno ferroptosis ac ensym craidd yn y system gwrthocsidiol GSH [27]. Mae disbyddiad GSH cellog ac anactifadu GPX4 yn cyfryngu LPO ac yn cymryd rhan mewn ferroptosis, a gall wasanaethu fel rheolydd allweddol ferroptosis [28]. Mae astudiaethau wedi dangos y gallai lefel GSH yn yr hippocampus a'r cortecs blaen ddod yn biomarcwr ar gyfer rhagweld AD [13]. Yn ogystal, mae arbrofion cysylltiedig wedi sylwi bod mynegiant GPX4 a SLC7A11, ffactorau allweddol ferroptosis, mewn llygod mawr AD wedi'i leihau, a chynyddwyd lefel TfR, a wellwyd ar ôl triniaeth Fer [29], gan nodi y gall cynnal lefelau GSH arferol a swyddogaeth GPX4 mewn celloedd atal achosion o ferroptosis. Gall feroptosis gael ei achosi gan rai moleciwlau bach, gan gynnwys Erastin a RSL3, yn enwedig RSL3, a all atal gweithgaredd GPX4 yn uniongyrchol, tra bod Erastin yn lleihau biosynthesis GSH a GPX4 yn anuniongyrchol trwy atal system Xc- [17]. P'un a yw'n ataliad anuniongyrchol neu uniongyrchol o GPX4, bydd yn arwain at allu annigonol i glirio perocsidau lipid, cronni perocsidau lipid mewn celloedd, a chymell ferroptosis.