Tystiolaeth Drosiadol Ar gyfer Plastigrwydd Ymennydd a achosir gan Lithiwm A Niwroamddiffyniad wrth Drin Anhwylderau Niwroseiciatrig

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 a Francesco Fornai

Mae tystiolaeth gynyddol yn dangos effeithiolrwydd lithiwm (Lit) mewn niwroseiciatreg, gan dynnu sylw at fecanweithiau gorgyffwrdd sy'n digwydd o fewn poblogaethau niwronau penodol. Mewn gwirionedd, gall yr un llwybr yn dibynnu ar ba gylchedwaith sy'n gweithredu ddisgyn yn y parthau seiciatrig a / neu niwrolegol, mae Lirestores yn niwrodrosglwyddiad a strwythur yr ymennydd yn datgelu bod anhwylderau seiciatrig a niwrolegol yn rhannu mecanweithiau moleciwlaidd a morffolegol camweithredol cyffredin, a all gynnwys cylchedau ymennydd gwahanol, Yma darperir trosolwg o'r therapiwteg/niwro-amddiffynnoleffeithiau Lit mewn gwahanol anhwylderau niwroseiciatrig i dynnu sylw at fecanweithiau moleciwlaidd cyffredin y mae Li yn cynhyrchu ei effeithiau sefydlogi hwyliau trwyddynt ac i ba raddau mae'r rhain yn gorgyffwrdd â phlastigrwydd mewn cylchedau ymennydd gwahanol. Mae effeithiau gwanhau hwyliau ysgafn yn amlwg mewn anhwylder deubegwn nodweddiadol (BD) a nodweddir gan gwrs cylchol o fania neu hypomania ac yna episodau iselder, tra bod ei effeithiolrwydd yn wannach yn y patrwm arall. Rydym yn canolbwyntio yma ar addasiadau niwral a allai fod yn sail i ddatblygiad seicotig a achosir gan seico-ysgogydd a dyraniad, trwy'r broses sensiteiddio, y mae nodweddion yn cael eu rhannu mewn BD ac anhwylderau seiciatrig eraill, gan gynnwys sgitsoffrenia. Amlygir swyddogaethau lluosog Li yma i brofi ei ffarmacoleg eithriadol, a allai helpu i egluro ei fecanweithiau gweithredu. Gall y rhain fod yn ganllaw i strategaeth aml-gyffuriau. Rydym yn cynnig y gallai dyfodiad sensiteiddio mewn is-fath BD penodol ragweld effeithiolrwydd therapiwtig Li. Gall y model hwn helpu i gasglu yn BD pa fecanweithiau moleciwlaidd sy'n berthnasol i effeithiolrwydd therapiwtig Lit.

Mae gan Cistanche effaith niwro-amddiffynnol dda iawn

RHAGARWEINIAD

Lithiwm (Li plus) yw'r cyfrwng ffarmacolegol "safon aur" o hyd ar gyfer trin ac atal ailwaelu yn anhwylderau deubegwn math I a math II (BDs). Mae hefyd yn effeithiol wrth atal ymddygiad hunanladdol yn ystod iselder mawr. Er gwaethaf ei effeithiolrwydd cryf, yn ystod y blynyddoedd diwethaf, roedd Li plus yn cael ei weinyddu'n llai a llai oherwydd gwenwyndra a'r angen i fonitro crynodiadau serwm i gynnal dosau therapiwtig diogel yn llym [1-5]. Fodd bynnag, mae dulliau amgen o weinyddu dosau Li plus therapiwtig isel ond effeithiol wedi'u datblygu [6]. Heblaw am ei effeithiolrwydd wrth drin ac atal symptomau anhwylderau seiciatrig, mae Li plus yn cynhyrchuniwro-amddiffynnoleffeithiau ar ystod eang o boblogaethau niwronaidd sy'n ymwneud â chylchedau ymddygiadol a chylchedau modurol.

Mewn gwirionedd, mae tystiolaeth gynyddol yn cael ei thrafod, sy'n dangos effeithiolrwydd Li plusniwroddirywiolanhwylderau, sy'n cyfeirio at fecanweithiau mewngellol cyffredin, sy'n digwydd o fewn poblogaethau niwronau gwahanol. Mae hyn yn achos clefyd Alzheimer (AD), sglerosis ochrol amyotroffig/dementia blaen-amerobig (ALS/FTD), a chlefyd Parkinson (PD) [4, 7].

Gall gwybodaeth am y mecanweithiau hyn daflu goleuni ar bathogenesis a niwropatholeg gwahanol anhwylderau seiciatrig a niwrolegol. Mae mecanweithiau gweithredu moleciwlaidd Li plus yn cynnwys targedau ffarmacolegol clasurol, megis derbynyddion arwyneb celloedd neu fodiwleiddio niwrodrosglwyddyddion, systemau ail negesydd, rhaeadrau ensymau, a ffactorau trawsgrifio [1, 8].

Yma rhoddir trosolwg o'r therapiwteg c/niwro-amddiffynnoleffeithiau Li plus mewn gwahanol anhwylderau niwroseiciatrig i dynnu sylw at fecanweithiau moleciwlaidd cyffredin y mae Li plus yn eu defnyddio i gynhyrchu ei effeithiau sy'n sefydlogi hwyliau ac i ba raddau y mae hyn yn gorgyffwrdd âniwroamddiffynmewn cylchedau amrywiol yr ymennydd. Mewn gwirionedd, gall newidiadau tebyg i gelloedd yn dibynnu ar ba gylchedau ddigwydd ddisgyn naill ai yn y parthau seiciatrig a/neu niwrolegol.

TROSOLWG CYFFREDINOL O DULLIAU MOLECIWL O LI plus

Mae rhai effeithiau Li plus yn gysylltiedig â'r gystadleuaeth cildroadwy ffisegol-gemegol ag ïon magnesiwm (Mg2 plus ) o fewn parthau protein catalytig penodol sy'n ymwneud â ffosfforyleiddiad swbstrad. Mae tystiolaeth yn dangos gallu Li plus i atal ensymau Mg2 plus-ddibynnol trwy ddisodli Mg2 plus o'i safleoedd rhwymo, a thrwy hynny leihau sefydlogrwydd a gweithgaredd ensymau [9]. Felly, mae gweithredoedd ffarmacolegol Li plus yn dibynnu'n bennaf ar y gymhareb cilyddol Li plus /Mg2 plus [10]. Mae'r mecanweithiau gweithredu hyn yn ychwanegu at ffarmacoleg amlochrog Li plus [11], yn ogystal â'i dargedau lluosog.

Mae'r gystadleuaeth rhwymol rhwng Li plus a Mg2 plus mewn safleoedd ensymau swbstrad yn modiwleiddio gweithgaredd nifer o ensymau o fewn llwybrau mewngellol sy'n ymwneud ag effeithiau biocemegol, sy'n berthnasol ar gyfer niwroseiciatrig aniwroddirywioldis- gorchmynion. Mae'r rhain yn cynnwys inositol monophosphatase (IMPase), Akt/ -arrestin-2, a glycogen synthase kinase-3 (GSK-3 ). Mae yna

Ffig. 1 Darlun manwl o fecanweithiau moleciwlaidd mân lithiwm ar dargedau celloedd penodol. Mae lithiwm yn atal y cylch DP, sy'n cael ei actifadu yn dilyn ysgogi derbynyddion niwrodrosglwyddydd cyplu G (GPCRs). Mae PLC yn cyfryngu hydrolysis ffosffatidylinositol 4,5-biffosffad (PIP2) i diacylglycerol (DAG) y negesydd eilaidd ac inositol trisphosphate (IP3), sydd yn ei dro yn actifadu llwybrau signalau i lawr yr afon, gan gynnwys protein kinase C (PKC), ac IP3 derbynnydd (IP3R) / straen ER / ymateb protein heb ei blygu (UPR). Yn fanwl, mae lithiwm yn atal (a) rhag aildderbyn inositol (I), yn ogystal ag IMPase ac IPPase (b), sy'n arwain at ddiswyddiad cyffredinol IP3 (c). Yn y modd hwn, mae lithiwm yn atal nam awtophagig ac apoptosis sy'n rhwym i straen ER sy'n gysylltiedig ag IP3R, Ca2 enfawr ynghyd â rhyddhau o'r ER, UPR annormal, yn ogystal â chroniad o broteinau wedi'u cam-blygu / heb eu plygu a mitocondria difrodi (d). Mae UPR annormal yn cynnwys, er enghraifft, uwch-reoleiddio TRAF/JNK a XBP1, sy'n meithrin digwyddiadau apoptotig tra'n amharu ar awtoffagi. Ar yr un pryd, trwy atal PKC a GSK3 (e), mae lithiwm yn atal effeithiau niweidiol posibl a ysgogwyd i lawr yr afon o'r llwybrau hyn. Mae'r rhain yn cynnwys (f) straen ocsideiddiol oherwydd croniad o rywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) sy'n gollwng o mitocondria a ddifrodwyd a dirywiad yn y ffactor niwclear erythroid 2 (NFE2) sy'n gysylltiedig â ffactor 2 (NRF2), sydd, ar wahân i'w effeithiau gwrthocsidiol, hefyd yn gysylltiedig. i fitoffagi a genesis mitocondriaidd; (g) trawsgrifio niwrotroffig â nam,niwro-amddiffynnol, a genynnau gwrthocsidiol, megis BDNF, VEFG, Bcl-2, a NRF2, sy'n cael ei adfer yn lle hynny gan lithiwm trwy ataliad GSK3 ac actifadu'r ffactor trawsgrifio CREB a osodir i lawr yr afon o GPCRs; (f) cynhyrchu cytocinau pro-lidiol sy'n sail i actifadu'r llwybr STAT/interfferon-gamma (INF )/ffactor niwclear kappa-light-chain enhancer o gelloedd B actifedig (NF-k ); a (ff) croniad o hyperffosfforyleiddiad tau, sy'n rhwym i newidiadau sytosgerbydol a nam awtophagi.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Amcangyfrifwyd bod 3000 o broteinau dynol yn gallu cael eu heffeithio gan Li plus [17]. Mae'r gallu hwn i weithredu ar lu o foleciwlau, pob un yn berchen ar berthnasedd swyddogaethol, yn gwneud Li ynghyd ag asiant ffarmacolegol pwerus ac yn offeryn gwerthfawr mewn ymchwil glinigol a rhag-glinigol.

Yn ystod y degawdau diwethaf, darperir tystiolaeth sy'n dangos bod Li plus yn atal nifer o ffosffatasau trwy weithredu fel atalydd anghystadleuol ac anghystadleuol. Er nad yw mecanweithiau ataliad ffosffatase a achosir gan Li plus wedi'u datgelu'n llwyr o hyd [18, 19], mae ataliad anghystadleuol o IMPase a polyffosffad inositol 1-phosphatase (IPPase) wedi'i gynnig yn ddiweddar [19, 20]. Mae atal IMPase ac IPPase yn lleihau lefelau inositol triphosphate (IP3) yn sylweddol, sydd yn ei dro yn modiwleiddio llawer o lwybrau mewngellol y gwyddys eu bod yn berthnasol ar gyfer anhwylderau niwroseiciatrig a dirywiol, megis awtoffagi [1].

Mae nifer o niwrodrosglwyddyddion gan gynnwys dopamin (DA), norepinephrine, a serotonin yn gweithredu trwy dderbynyddion cyplydd protein G. Felly, gall effeithiau Li plus ar y cylch inositol drosi i weithgaredd derbynnydd newidiol yn dilyn ysgogiad monoamine, a all yn ei dro leihau effeithiolrwydd niwrodrosglwyddydd, gan achosi sefydlogi synaptig [10].

Yn rhyfeddol, mae Li plus hefyd yn ysgogi mynegiant genynnau gan gynnwys ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF) a endothelaidd fasgwlaidd

ffactor twf (VEGF). Mae lefelau isel o BDNF yn ystod cyfnodau iselder, a chyfnodau manig mewn cleifion deubegwn [21], wedi'u hadrodd i gael eu gwrthdroi gan driniaeth Li plus. Yn unol â hyn, mae lefelau plasma Li plus a BDNF yn rhyng-gysylltiedig [22]. Mae Li plus hefyd yn rheoleiddio prosesau ymfflamychol gan bylu'r ymateb pro-fflamadwy. Yn fanwl, mae'n lleihau llid a achosir gan lipopolysaccharid mewn celloedd glial [23] ac yn lleihau cynhyrchu interleukin-1 beta a ffactor-alffa necrosis tiwmor. Mae gallu Li plus i fodiwleiddio llid yn berthnasol i'w effeithiau ffarmacolegol gan fod y prosesau ymfflamychol yn chwarae rhan hanfodol o ranniwroddirywiadac anhwylderau hwyliau [24, 25].

Mae Li plus yn targedu digwyddiadau sy'n gysylltiedig ag ymateb protein heb ei blygu (UPR), fel straen reticwlwm endoplasmig (ER), excitotoxicity, a chamweithrediad awtophagi naill ai yn y synapsau neu o fewn cyrff celloedd. Disgwylir i hyn gymell niwroplastigedd, sy'n effeithio ar ymddygiad a gweithgaredd modur, trwy fecanweithiau gorgyffwrdd mewn gwahanol feysydd ymennydd (Ffig. 1).

Mae actifadu UPR yn achosi awtoffagy [26, 27], sy'n gwrthweithio straen ER trwy ddiraddio agregau protein ac organynnau, gan gynnwys mitocondria wedi'i ddifrodi, pilen niwclear, ac ER. Ar ben hynny, mae Li plus yn achub methiant awtophagy, a adroddir yn aml ynniwroddirywiolanhwylderau, gan gynnwys PD, AD, tauopathies, ALS, a chlefyd Huntington [7, 12, 25, 28-42]. Yn yr un modd, adroddir yn aml bod awtophagi wedi'i ddadreoleiddio mewn nifer o anhwylderau seiciatrig.

Mae autophagy yn system clirio celloedd ewcaryotig sydd wedi'i chadw'n ffylogenetig sy'n chwarae rhan arloesol mewn homeostasis celloedd [36]. Fe'i gwahaniaethir yn facro-awtophagy, micro-awtophagy, ac awtophagi wedi'i gyfryngu gan warchodwr, sydd i gyd yn hyrwyddo diraddio swbstrad sy'n ddibynnol ar lysosom [37]. Gall awtoffagy gael ei achosi gan nifer o raeadrau, ac ymhlith y rhain mae'r un a reolir gan y targed mamalaidd o gymhleth rapamycin1 (mTORC1) yn chwarae rhan berthnasol. Mae'r cymhlyg mTOR yn cynrychioli swbstrad i lawr yr afon o'r llwybr phosphoinositide-3 kinase/phosphatase a homolog tensin/Akt.

Mae actifadu kinase protein 5′ AMP-activated ac ataliad o GSK3- [8, 41] yn llwybrau adnabyddus eraill sy'n rheoli cychwyn awtophagi.

Yn ogystal â diraddio proteinau ocsidiedig / cam-blygu ac organynnau wedi'u difrodi, mae awtoffagy yn modiwleiddio swyddogaethau celloedd allweddol yn amrywio o'r tiwb niwral a datblygiad synaps i ryddhau niwrodrosglwyddydd a phlastigrwydd synaptig, yn ogystal â niwro-fflamiad ac imiwnedd [4, 43].

Er bod Li plus yn atal GSK-3 , sy'n lleihau awtophagi trwy actifadu mTOR, mae effaith gyffredin Li plus yn cynnwys actifadu awtophagi annibynnol mTOR gan fod Li plus yn atal IMPase yn gryf [7, 44]. Yn unol â hyn, mae disbyddiad inositol yn cael effeithiau sefydlogi hwyliau [1, 42], tra mewn tauopathïau gall Li plus chwarae rôl amddiffynnol ddeuol trwy atal GSK-3 [45], gan gynhyrchu awtoffagi-annibynnol cryfniwro-amddiffynnoleffeithiau a gwrthweithio tau cronni trwy actifadu autophagy ([46], Ffig. 1).

Disgwylir i actifadu awtophagi glirio mitocondria (mitoffagi) sydd wedi'i ddifrodi, a thrwy gynnydd cydredol mewn genesis mitocondriaidd, mae hyn yn cyflymu trosiant mitocondriaidd, sy'n gwella gweithrediad mitocondriaidd. Mae mitocondrion a mitocondrion a achosir gan Li plus yn digwydd mewn celloedd endothelaidd [47] ac yn benodol o fewn gwahanol fathau o niwronau [27, 34].

Effaith o'r fath, sy'n amlwg yn hollbwysig ynniwroddirywiad, hefyd yn berthnasol i anhwylderau hwyliau gan fod camweithrediad mitocondriaidd yn cael ei adrodd mewn cleifion deubegwn [48, 49].

Felly, hyd yn oed o ystyried effeithiau therapiwtig cryf ar anhwylderau hwyliau, mae'n debygol y bydd awtoffagi yn cymryd lle canolog yn ei weithred gwrth-iselder a gwrth-iselder. Nid yw hyn yn syndod wrth ystyried bod nifer o gyffuriau sy'n achosi awtoffagy, sydd ar label gydag arwyddion therapiwtig eraill, yn cael effeithiau sefydlogi hwyliau (hy, valproate, rapamycin, [46]). Yn yr un modd, gall effeithiolrwydd penodol amrywiaeth o gyffuriau seicotropig ar anhwylderau hwyliau ymwneud yn rhannol ag effeithiau sy'n achosi awtoffagy [50-52].

LITHIWM MEWNNEURODEGENERYDDOLA SEICIATRIG

buddion cistanche tubolosa: amddiffyn niwronau

ANHWYLDERAU

Niwroddirywiolanhwylderau: AD a PD ac ALS/FTD

Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn pwyntio at yniwro-amddiffynnoleffeithiau Li plus . Mae gan bynciau â BD a weinyddir â Li plus hirdymor risg is o ddatblygu dementia gan gynnwys AD [53, 54]. Mae astudiaeth meta-ddadansoddiad [55] yn dangos bod triniaeth Li plus yn lleihau dirywiad gwybyddol yn sylweddol o'i gymharu â plasebo, gan nodi felly y gallai Li plus fod yn fuddiol wrth hyrwyddo gwybyddol

perfformiad mewn pynciau â nam gwybyddol ysgafn (MCI) ac AD.

Gall Li plws weithredu ar gamau lluosog o fewn y rhaeadrau biocemegol sy'n ymwneud â dyfodiad a dilyniant AD (Ffig. 1). Er enghraifft, gall ataliad GSK-3 wrthweithio'r gweithgaredd ensymau cynyddol patholegol sy'n digwydd mewn cleifion y mae MCI ac AD yn effeithio arnynt [56]. Mae GSK-3 yn ymwneud ag amyloidogenesis a tau phosphorylation, sydd ar y lefel preclinical yn cael eu rhwystro gan weinyddiaeth Li plus [57]. Unwaith eto, gall awtoffagy a achosir gan Li plus wrthweithio ataliad awtophagi, a ddisgwylir mewn cleifion AD oherwydd cynnydd cynyddol mewn gweithgaredd mTOR yn ystod cwrs y clefyd [35, 58]. Ar ben hynny, mae Li plus yn hyrwyddo synthesis a rhyddhau ffactorau niwrotroffig, yn enwedig BDNF a VEGF y mae eu hargaeledd cynyddol yn amddiffyn niwronau rhag sarhad niwro-wenwynig, yn ysgogi niwrogenesis hippocampal, ac yn cynyddu plastigrwydd synaptig [2]. Yn wir, adroddwyd bod polymorphisms BDNF i gymedroli dirywiad gwybyddol cysylltiedig ag A mewn AD preclinical [59], ac mae BDNF yn lleihau A yn yr ymennydd [60]. Fodd bynnag, mae hanner oes byr ac anallu i groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd yn amharu ar botensial therapiwtig BDNF [61].

Mae cyfyngiad o'r fath yn cael ei oresgyn gan foleciwlau bach fel cyfansoddion mimetig BDNF sy'n gallu amddiffyn niwronau cynradd rhag gwenwyndra a achosir gan A ac i hyrwyddo synaptogenesis [62]. Ar ben hynny, mae Li plus yn gallu actifadu'r llwybr moleciwlaidd yn effeithiol gan gynyddu synthesis BDNF [10] Mae'n werth nodi bod modelau anifeiliaid yn chwarae rhan allweddol mewn ymchwil AD hefyd yn meithrin astudiaethau clinigol mewn cleifion i asesu effeithiolrwydd Li plus mewn patholeg cyferbyniol A a tau. 63].

Mae ALS yn glefyd niwronau modur, sy'n perthyn i grŵp o anhwylderau niwrolegol sy'n effeithio'n ddetholus ar niwronau modur sy'n rheoli cyhyrau gwirfoddol y corff. Gellir dosbarthu ALS yn deuluol neu'n achlysurol, yn dibynnu a oes hanes teuluol o'r afiechyd ai peidio. Er nad oes consensws ar y diffiniad teuluol, ystyrir bod nifer o enynnau yn achosi'r clefyd.

Adroddwyd am welliant mewn symptomau modur gan Li plus yn ystod y ddau ddegawd diwethaf. Felly, mewn treial clinigol, dangoswyd bod triniaeth Li plus am 15 mis yn ddiogel ac yn gysylltiedig yn arwyddocaol â chyfradd arafach o ddatblygiad a marwolaeth afiechyd [28]. Dangoswyd niwro-amddiffyniad sylweddol ynghyd ag oedi cyn cychwyn y clefyd a mwy o oes ym model murine G93A [28]. Dylid nodi bod sawl model murine genetig ALS wedi'u datblygu [64]. Er eu bod yn ddefnyddiol iawn mewn ymchwil rhag-glinigol, maent yn rhannol gynrychioliadol o'r patholeg ac mae effeithiolrwydd lithiwm yn y modelau hyn yn haeddu cael ei ymchwilio ymhellach [65].

Mae dosau dyddiol o Li plus , sy'n arwain at lefelau plasma yn amrywio o {{{0}}.4 i 0.8 mM, yn gohirio datblygiad clefyd mewn grŵp bach o gleifion ALS [28]. Dilyswyd hyn ymhellach mewn astudiaeth haenedig ar gleifion ALS sy'n cario'r amrywiad UNC13A lle mae Li plus yn dyblu amser goroesi [29], tra mewn poblogaeth ALS heterogenaidd mae'r effeithiau amddiffynnol hyn o Li plus yn ddadleuol. Felly, mae'n amlwg sut mae Li plus yn effeithio ar dargedau lluosog, y mae pob un ohonynt yn debygol o gyfrannu at wella ALS, megis awtoffagi sy'n cynnwys gweithredu ataliol Li ynghyd â throsiant GSK- 3 ac IP3 neu atal actifadu celloedd glial ym madruddyn y cefn [4].

Mae Li plus yn ysgogi awtophagi i wrthweithio straen ER ac UPR wedi'i newid ac yn achub methiant awtophagi sy'n digwydd yn ALS/FTD a BD [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Yn nodedig, dangoswyd bod marcwyr UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1, a CHOP) yn rhagfynegi ymatebolrwydd Li plus mewn cleifion deubegwn [70].

Gall anhwylderau seiciatrig sy'n ymateb i Li plus, fel BD, iselder ysbryd, a phryder, ragflaenu ALS / FTD yn aml, ac mae gan gleifion ag anhwylderau seiciatrig sy'n cael triniaeth Li plus rheolaidd lai o achosion o ALS a dementia [73].

Mae'r dystiolaeth hon yn dangos hynny unwaith etoniwroddirywiolgall afiechydon ac anhwylderau affeithiol rannu mecanweithiau niwral cyffredin lle mae Li plus yn gweithredu fel therapiwtig, gan awgrymu'n gryf bod y mecanweithiau hyn yn hanfodol mewn etioleg.

Mae effeithiolrwydd Li plus mewn PD wedi'i astudio'n wael ac mae canlyniadau'n dangos ei fod yn haeddu treialon clinigol sylweddol i ganfod niwroamddiffyniad addawol fel yr awgrymir gan fodelau arbrofol.

Mewn llygoden transgenig mutant parkin, mae dosau isel o Li plws yn atal nam modur yn ogystal â dirywiad striatal dopaminergig, astrogliosis striatal a achosir gan parkin, ac actifadu microglial. Mae'r canlyniadau hyn yn dilysu Li plus ymhellach fel therapi posibl ar gyfer PD [74]. Ar yr olwg gyntaf, gall hyn swnio'n rhyfedd gan fod disgwyl i Li plus trwy rwystro sensiteiddio a gynhyrchir gan DA [75] wanhau effeithiolrwydd ymateb hirdymor L-DOPA, sy'n cynrychioli rhan bwysig o effaith symptomatig L-DOPA. Felly, gall ymyrraeth asymptomatig Li plus â PD guddio'r effaith addasu clefydau a gynhyrchir gan Li plus yn gweithredu ar gamau dirywiol parhaus sy'n dibynnu ar awtoffagy [7, 69].

Mae alffa-synuclein, swbstrad mawr o awtophagi, yn cronni mewn cyrff Lewy, sydd i'w cael yn bennaf o fewn niwronau dopaminergig sbâr o'r substantia nigra pars compacta [76], yn ogystal ag o fewn poblogaethau niwronaidd all-nigral [77].

Ar ben hynny, mae abladiad genetig o Atg7 yn benodol o fewn niwronau DA yn atgynhyrchu patholeg PD yn llawn, gan gynnwys ffurfio cyrff Lewy â staen alffa-synuclein. Mae tystiolaeth sy'n tynnu sylw at rôl allweddol awtophagi mewn anhwylderau sy'n gysylltiedig â DA [78] a Li plus fel therapi posibl ar gyfer PD wedi'i darparu [4].

Anhwylderau seiciatrig: BD, anhwylder iselder mawr (MDD), a sgitsoffrenia

Adroddwyd yn gyson bod Li plus yn effeithiol o ran lleihau'r risg o hunanladdiad mewn cleifion unipolar a deubegwn [83], o bosibl yn gweithredu ar GABA [67] i fodiwleiddio ymddygiad ymosodol a byrbwylltra [84-86] trwy awtoffagy [87] .

Nid yw Li plus yn effeithiol mewn sgitsoffrenia, fel y dogfennwyd gan lenyddiaeth o'r degawdau diwethaf (gweler [86] am adolygiad). Er bod Li plus yn cael ei gyd-weinyddu â chyffuriau gwrthseicotig penodol i leddfu rhai sgîl-effeithiau, nid yw hyn yn awgrymu unrhyw effeithiolrwydd Li plus i drin sgitsoffrenia [88, 89]. Gall hyn swnio'n annisgwyl gan fod sgitsoffrenia a BD yn rhannu rhai nodweddion swyddogaethol a symptomatig. Yn wir, mae'r anghysondeb hwn mewn therapiwteg yn cadarnhau'r hyn a nodwyd yn wreiddiol gan Emil Kraepelin a wahaniaethodd yn 1899 "dementia praecox" (a elwir bellach yn sgitsoffrenia) o "manig-iselder," "gorffwylledd manig-iselder," ac anhwylder manig-iselder, a enwir heddiw BD . Mae gwahaniaeth o'r fath yn cael ei gynnal ar hyn o bryd er gwaethaf rhai damcaniaethau gwrthgyferbyniol [90].

Nid ydym yn dymuno ymdrin â mater nograffig o'r fath; yn hytrach rydym am bwysleisio sut y gall effeithiau anghyson Li plus yn yr anhwylderau hyn ddibynnu ar fecanweithiau moleciwlaidd penodol sy'n gweithredu mewn sgitsoffrenia o'u cymharu â BDs, oherwydd targedau moleciwlaidd penodol

Mae hwn yn bwynt hollbwysig gan fod sgitsoffrenia a BD yn rhannu rhai newidiadau ymddygiadol a newidiadau niwrodrosglwyddydd (ee, DA a glwtamad). Ar ben hynny, dangoswyd cydberthynas genetig a genynnau cyffredin rhwng yr anhwylderau hyn [91-93].

Mae'r tebygrwydd hyn yn awgrymu bod gan yr anhwylderau hyn rai camau gorgyffwrdd yn eu mecanweithiau moleciwlaidd. Fodd bynnag, mae'r ffaith syml bod Li plus yn wael neu ddim yn effeithiol mewn sgitsoffrenia yn annog ymchwilio i ba lwybrau moleciwlaidd Li plus -dependent neu Li plus -annibynnol sy'n bodoli mewn BDs o gymharu â sgitsoffrenia, yn y drefn honno [94, 95].

Pam felly fod Li plus yn effeithiol mewn BD ac yn meddu ar effeithiolrwydd gwael, os o gwbl, mewn sgitsoffrenia? Byddwn yn trafod y fath wahaniaeth drwy dynnu sylw at natur feicio BD mewn cyferbyniad â chwrs cynyddol o sgitsoffrenia.

Mae'n bwysig nodi bod y llwybrau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â'r ffenomen sensiteiddio yn hanfodol mewn sgitsoffrenia, BD, yn ogystal ag effeithiau seicotogenig seicoysgogyddion cam-drin. Mewn gwirionedd, gall natur feicio BD fod yn allweddol yn y patrwm sensiteiddio penodol, sy'n datblygu mewn anhwylder o'r fath, mewn cyferbyniad â chwrs cynyddol, a fydd fel arall yn digwydd mewn sgitsoffrenia.

Mae Li plus yn effeithiol wrth atal neu ohirio sensiteiddio a achosir gan seicostimulant [96] trwy weithredu ar rai mecanweithiau cyffredin a rennir hefyd gan sgitsoffrenia a BD.

Er bod y ddau anhwylder yn rhannu mecanweithiau sensiteiddio, dim ond BD sy'n sensitif i Li plus , sy'n parhau i chwilio am esboniad.

Rydym yn awgrymu bod proses sensiteiddio yn bodoli yn y ddau anhwylder er bod cwrs amser sensiteiddio o'r fath yn amrywio, sy'n esbonio gwahanol ganlyniadau triniaeth ffarmacolegol debyg.

Mae sensiteiddio yn broses lle mae amlygiad ysbeidiol dro ar ôl tro i ysgogiad penodol, fel straen, trawma, neu seicosymbylyddion, yn arwain at ymatebion ymddygiadol gwell i amlygiad dilynol [97-99].

Mae presenoldeb sensiteiddio ymddygiadol mewn cleifion â BD wedi'i gynnig i esbonio atglafychiadau a dilyniant camweithrediad ymddygiadol [97, 100].

Mae effeithiau seicostimulants yn berthnasol i astudio'r mecanweithiau moleciwlaidd sy'n gweithredu yn y broses sensiteiddio, sy'n digwydd mewn anhwylderau seiciatrig ac sy'n cael ei rannu gan sgitsoffrenia a BD. Mewn gwirionedd, pan fydd seicosymbylyddion yn cael eu cam-drin yn gronig, gall symptomau seicotig neu fanig ddigwydd, sy'n tystio ymhellach i orgyffwrdd amlbwrpas rhwng mecanweithiau moleciwlaidd sy'n gweithredu yn yr anhwylderau hyn.

Felly, rydym yn canolbwyntio yma ar effeithiau seicosymbylyddion ar addasiadau niwral sy'n sail i gam-drin cyffuriau a datblygiad seicotig, i amlygu, trwy'r broses sensiteiddio, pa nodweddion sy'n cael eu rhannu ai peidio rhwng sgitsoffrenia a BD.

Li plus , sensiteiddio cysylltiedig â dopamin, a systemau clirio celloedd

Mae gweinyddu dro ar ôl tro amffetamin (AMPH) yn ysgogi sensiteiddio ymddygiadol gan ddatgelu model rhag-glinigol tebyg i fanig [101-103]. Mae dilysrwydd trosiadol sensiteiddio i straen seicolegol seicoysgogol [97, 104-106] hefyd yn cael ei gefnogi gan orgyffwrdd eu heffeithiau niwral, yn enwedig ar drosglwyddiad dopaminergig. Gall hyn hefyd esbonio pam mae AMPH yn achosi symptomau manig mewn gwirfoddolwyr iach a phynciau BD [107].

Mae cocên cronig yn y model rhag-glinigol yn cynhyrchu sensiteiddio ymddygiadol ac yn lleihau lefelau catenin yn y cortecs rhagflaenol, amygdala, a striatum dorsal. Yn unol â hynny, mae lefelau gweithgarwch GSK-3 yn y meysydd hyn yn cynyddu [108]. Mae Li ynghyd â thriniaeth yn achub - lefelau catenin ac yn blocio sensiteiddio a achosir gan gocên [108]. Mae'r canlyniadau hyn yn gyson ag ataliad GSK a achosir gan Li plus a'r cynnydd canlynol mewn lefelau -catenin. Fodd bynnag, mae canlyniadau cyferbyniol yn dangos lefelau uwch -catenin o fewn niwclews accumbens sy'n cyfateb i fynegiant sensiteiddio cocên, y ddau ffenomen yn cael eu hachub gan weinyddiaeth Li plus [109, 110], gan felly fwrw senario lle mae effeithiau Li plus yn ymddangos yn groes i'w gilydd.

Mae cyfranogiad posibl niwrodrosglwyddyddion wedi'i argymell i esbonio'r gwahaniaethau hyn a rôl rhwydweithiau niwral, lle gall dylanwadau cilyddol rhwng ardaloedd yr ymennydd effeithio arnynt yn wahanol [109].

Mae methamphetamine (METH), yn ogystal â seicosymbylyddion eraill, yn aml yn cynhyrchu seicosis â symptomau cadarnhaol tebyg i rai sgitsoffrenia. Mae effaith o'r fath yn golygu bod defnydd/camdriniaeth METH yn cael ei ystyried yn gyffredin yn fodel arbrofol o sgitsoffrenia. Mae synthesis a rhyddhau DA cyn-synaptig uchel yn arbennig i sgitsoffrenia [111-113]; yn yr un modd, mae effeithiau seicostimulant METH yn dibynnu ar synthesis DA cynyddol a rhyddhau DA enfawr o fewn ardaloedd striatal limbig a dorsal, yn ogystal ag ysgogiad annormal o dderbynyddion DA postynaptig (DARs), yn bennaf yr isdeip D1 (D1Rs) [114, 115]. Ar y llaw arall, mae cleifion sgitsoffrenig yn orsensitif ac yn or-ymatebol i AMPHs [98, 111]. Mae METH yn dadreoleiddio nifer o enynnau tueddiad ar gyfer sgitsoffrenia, megis DISC1, NRG1/ErbB4, a CRMP2, y gwyddys eu bod yn ymwneud â rheoleiddio rhyddhau DA presynaptig neu raeadrau postsynaptig cysylltiedig â D1R. Yn nodedig, maent i gyd yn cydgyfeirio ar signalau mTOR, ac felly mae ysgogiad annormal o D1Rs yn actifadu mTOR yn sylweddol, sy'n atal y peiriannau awtoffagy [116]. Mae hyn yn awgrymu bod llwybrau mTOR wedi'u newid a llwybrau awtoffagi â nam yn ganolbwynt cyffredin rhwng

niwroplastigedd a sgitsoffrenia a achosir gan seicosymbylydd. Mae METH yn amharu ar weithgaredd y system ubiquitin-proteasome (UPS),

sy'n dibynnu i raddau helaeth ar DA [117-122]. Proteasome

Ffig. 2 Lithiwm, sensiteiddio cysylltiedig â amffetaminau, a systemau clirio celloedd. Mae lithiwm yn atal IMPase ac IPPase, yn ogystal â PKC a GSK3 , sy'n cael eu sbarduno i lawr yr afon o GPCRs dopamin. Mae hyn yn arwain at lai o gynhyrchiad a phroteinau ffosffo-tau/cam-plyg ac achub systemau clirio celloedd, sy'n cael eu heffeithio gan orfywiogrwydd mTOR a osodir i lawr yr afon o dderbynyddion DA D1 a/neu gan symiau annormal o ffosffo-tau. Ar yr un pryd, mae lithiwm yn dadosod y proteinau ysgogi GSK -ARR a PP2A o'r cymhleth y maent yn ei ffurfio gyda GPCRs/AKT yn y cyfamser gan eu targedu ar gyfer diraddio gan y systemau clirio celloedd. Yn y modd hwn, mae lithiwm yn addasu anghydbwysedd dopamin sy'n digwydd yn dilyn cymeriant / gweinyddiad seicostimulant, ac actifadu annormal GPCRs a llwybrau signalau i lawr yr afon cysylltiedig yn rheoleiddio rhyddhau a derbynyddion presynaptig DA a DAR postynaptig. Mae actifadu is-fath derbynnydd DAD2 (D2Rs) yn cyfrannu at fynegiant newidiadau ymddygiadol METH-ddibynnol ar DA hefyd trwy gymhleth signalau sy'n cynnwys -arrestin 2 ( -arr2), AKT, a phosphatase protein-2A (PP2A) , y mae Li plus yn atalydd uniongyrchol o GSK-3 a hefyd yn atal gweithgaredd GSK-3 yn y gell trwy fecanwaith anuniongyrchol sy'n cynnwys actifadu Akt. Mae gallu Li plus i darfu ar signalau-arr2- Akt/GSK- 3 wedi'u cyfryngu yn cyfrannu at atal effeithiau ymddygiadol trawsyrru DA gwell (Ffig. 2, [123–127]).

Mae D2Rs yn actifadu cyfadeilad signalau sy'n cynnwys -arr2, Akt, a PP2A, sy'n actifadu GSK-3 [123-126, 128, 129] ac yn meithrin newidiadau ymddygiad sy'n ddibynnol ar DA a achosir gan METH. Mae Li plus yn antagonizes sensiteiddio ymddygiad sy'n gysylltiedig â DA trwy ataliad o GSK-3 (Ffig. 2, [123-127]). Mae holl gydrannau'r cyfadeilad sy'n actifadu GSK3 , gan gynnwys -arr2, AKT, a PP2A, yn swbstradau UPS, y mae eu hataliad, yn debyg i METH a DA, yn actifadu GSK-3 , tra, Yn seiliedig ar y corff hwn o dystiolaeth rydym yn awgrymu bod gall y digwyddiad o sensiteiddio mewn is-fath o BD fod yn berthnasol i ganlyniad therapiwtig Li plus yn yr un ffenoteip BD. Gall hyn ganiatáu casglu pa fecanweithiau moleciwlaidd sy'n berthnasol i effeithiau therapiwtig lithiwm mewn BD.

Mae Li plus yn hynod effeithiol yn BD1 o'i gymharu â'r cyfnod hypomanig sy'n nodweddu'r anhwylder math 2 (BD2). Er nad yw defnyddioldeb gwahaniaeth o'r fath rhwng BD1 a BD2 yn cael ei rannu'n unfrydol [132], mae'n cynrychioli elfen bwysig ar gyfer deall gweithred Li plus , ynghyd ag effeithiolrwydd di-finiog Li plws ar iselder BD o'i gymharu â mania.

Mae tystiolaeth ar gyfer Li ynghyd ag effeithiolrwydd therapiwtig yn BD1 yn dangos yn glir bod cysylltiad agos rhwng ei weithred a nodwedd arbennig yr anhwylder, sef cylchrededd. Mewn gwirionedd, mae'n gyfreithlon casglu, yn ystod y cyfnod y mae mania yn cynyddu'n raddol ("mania yn codi"), fel y'i mynegir gan ffenoteip ymddygiadol, bod gan Li plus fath o "gysylltiad" uwch [133] ar gyfer digwyddiadau niwral sy'n sbarduno'r "manig". codi."

Dylid ceisio'r ffactorau sy'n gysylltiedig â'r cysylltiad hwn yn statws "deinamig" systemau lle byddai nifer o beiriannau moleciwlaidd "ar dân" hyd at yr uchafbwynt. Mewn gwirionedd, mae'r syndrom "yn esblygu" yn raddol tuag at fynegiant llawn y cyfnod manig (Ffig. 3). Mae ffactorau moleciwlaidd y cyflwr "deinamig" hwn yn ymgeisydd difrifol i ddatgelu pa fecanweithiau sy'n caniatáu i lithiwm fod yn fwyaf effeithiol yn y cyfnod hwn o BD1.

Fel yr adroddwyd uchod, mae sensiteiddio yn cael ei yrru gan lwybrau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â throsglwyddo DA, sy'n berchen ar rôl hanfodol yn BD [134]. Mae Brain DA yn ystod y cyfnod "mania yn codi" yn ddramatig ac yn cynhyrchu sensiteiddio, fel y nodir yn glir gan dystiolaeth ymddygiadol, niwral a ffarmacolegol ([134], i'w hadolygu).

Yn bwysig, mae sensiteiddio yn datblygu'n wahanol mewn gwahanol anhwylderau. Felly, fel sy'n amlwg hefyd o newidiadau ymddygiad, yn BD1 mae uchafbwynt mania yn cael ei gyrraedd yn nhrefn amser yr wythnosau. Mae sensiteiddio a achosir gan seicosymbylydd yn perthyn i ffenestr amser debyg (byrrach fyth). Mewn sgitsoffrenia, mae'r broses, y cyfeirir ato hefyd fel sensiteiddio mewndarddol [135], yn datblygu dros gyfnod hirach.

cistanche phelypaes

Ym mhob afiechyd, gellir gwahaniaethu rhwng dau gam yn ystod y dilyniant: mae un yn arwain at newid mewn gweithgaredd niwral hyd at yr "uchafbwynt," tra bod y llall yn sefydlogi cyflwr cyson o weithgaredd wedi'i addasu unwaith y bydd yr uchafbwynt drosodd. Mewn gwirionedd, yn BD, mae'r cyfnod mania yn adfer tuag at addasiad sy'n arwain at gyfnod dilynol (ewthymia neu iselder). Mae mecanweithiau moleciwlaidd yn gorgyffwrdd yn bennaf yn y tri chyflwr afiechyd hyn; fodd bynnag, gan eu bod yn digwydd yn ôl cwrs amser gwahanol, maent yn debygol o ddefnyddio llwybrau moleciwlaidd amrywiol a phenodol. Gall dilyniant mor wahanol esbonio effeithiolrwydd wrth gefn Li plus yn seiliedig ar y cyfnod amser pan gaiff ei roi.

Ar y cyrion, gadewch inni ystyried yn fyr, unwaith y bydd y cyfnod manig wedi dod i ben, fod rhai o'r llwybrau moleciwlaidd sy'n ymwneud â "mania yn codi" hefyd yn cymryd rhan yn y cyfnod iselder [126], o bosibl i wrthbwyso'r addasiadau sensiteiddio trwy fecanweithiau gwrthdroi. Gall hyn fod yn fwy na'r addasiad sydd ei angen, gan gynhyrchu canlyniad, sef y "gyferbyn" o mania. Gellir damcaniaethu bod gweithred Li plus ar y llwybrau hyn yn gwrthdaro â hwyliau iselder; serch hynny, nid yw'r swbstrad biolegol y mae Li plus yn clymu iddo yn ddigon helaeth i ganiatáu i rwymo stocastig Li plus fod yn ddigonol mewn cyfnod byr o amser. Ni fyddai hyn yn caniatáu i Li plus fynegi ei weithgarwch ffarmacolegol yn llawn. Ategir y farn hon gan dystiolaeth rag-glinigol sy'n dangos bod tynnu AMPH yn ôl ar ôl gweinyddiaeth dro ar ôl tro yn achosi ymddygiadau tebyg i iselder [99, 136]. Fodd bynnag, gallai Li plus gynnal naws iselhaol di-fin trwy gydbwyso mecanweithiau niwral sy'n sail i systemau ysgogol, sy'n cael eu rheoleiddio gan drosglwyddiad DA [106, 134, 137].

Mae'r dilyniant hwn yn dwyn i gof frawddeg ysgolhaig uchel ei barch o BD, Athanasios Koukopoulos, "Mania yw'r tân ac iselder ei ludw" [138, 139]. Mae hyn yn arwain at ystyried effaith hanfodol Li ynghyd â gweithredu, sef y gallu, unwaith y bydd y cyfnod mania drosodd (cywiro), i gynnal cydbwysedd swyddogaethol sy'n arwain at "sefydlogi."

Mae'n bwysig ystyried bod yr effeithiolrwydd therapiwtig (er mewn canran sylweddol o gleifion) yn berthnasol yn BD1, mewn llawer o achosion o sensiteiddio seicoysgogol, er ei fod bron yn absennol yn achos sgitsoffrenia pan fydd ei effeithiolrwydd yn fach iawn mewn beicio cyflym ac mewn BD2.

Mae gwahaniaethau mawr mewn sensiteiddio rhwng yr anhwylderau hyn yn seiliedig ar gwrs amser a dwyster (difrifoldeb) biocemeg wedi'i newid, sensitifrwydd cyffuriau, ac ymddygiad aflonydd. Mae'r gwahaniaethau mwyaf amlwg yn y cwrs amser yn digwydd rhwng BD1 a

sgitsoffrenia yn ogystal â rhwng araf a beicio cyflym BD1, tra bod y gwahaniaeth mwyaf perthnasol yn dwyster symptomau'r ffenoteip manig rhwng BD1 a BD2 neu wladwriaethau "cymysg" [140].

Yn bwysig, gwelwyd cynnydd sylweddol mewn trosglwyddo DA yn dilyn her AMPH acíwt mewn cleifion â sgitsoffrenia o gymharu â phynciau rheoli iach. Roedd yr effeithiau hyn yn amlwg mewn cleifion ar ddechrau'r afiechyd ac nad oeddent erioed wedi dod i gysylltiad â niwroleptig neu mewn cleifion a oedd yn profi episod o waethygu salwch, ond nid yn ystod cyfnod o ryddhad [111]. Mae'r dystiolaeth hon yn dangos bod gorfywiogrwydd DA yn bresennol yn y claf sgitsoffrenig ar ddechrau'r symptomau, yn y cyfnodau ailwaelu, ac, o bosibl, yn ystod y cyfnod prodromal.

Mae hyn yn awgrymu bod effeithiolrwydd amlwg Li plus yn BD1 o ganlyniad i actifadu DA enfawr, sensiteiddio dilynol, a mecanweithiau moleciwlaidd sy'n cael eu hactifadu'n llawer mwy na'r anhwylderau eraill. Gallai'r swbstradau moleciwlaidd a weithredir gan orlwytho DA gynnig "bachyn" breintiedig i Li a fyddai'n arwain at gamau rheoleiddio effeithiol ac, yn ei dro, therapi effeithiol.

TRAFODAETH, CYFYNGIADAU, A CHASGLIADAU

Yn y llawysgrif bresennol, fe wnaethom ganolbwyntio ar effeithiau therapiwtig Li plus i dynnu sylw at fecanweithiau gweithredu cyffredin mewn gwahanol anhwylderau niwroseiciatrig. Mae'r mecanweithiau hyn yn darparu gwybodaeth werthfawr i helpu i ddeall etioleg anhwylderau y maent yn ymwneud â hwy ac yn cyfeirio at ddatblygiadau therapiwtig posibl. Mae Li plus yn modiwleiddio nifer o lwybrau biocemegol yn yr ymennydd sy'n ymwneud â niwroplastigedd a niwroamddiffyniad.

Li plwsniwro-amddiffynnolmae gweithredu'n dibynnu ar fodiwleiddio sawl llwybr mewngellol sy'n ymwneud â straen ER, swyddogaeth mitocondriaidd, Ca2 ynghyd â gwenwyndra, UPR, ac awtophag. Mae'r effeithiau ar y peiriannau autophagy yn parhau i fod yn fecanweithiau moleciwlaidd allweddol i esbonio effeithiau amddiffynnol Li plus ar gyferniwroddirywiolafiechydon, sy'n dangos sut mae Li plus yn manteisio ar beiriannau moleciwlaidd tebyg i addasu cwrs gwahanol anhwylderau sy'n perthyn i wahanol barthau.

Gall fod gan beiriannau moleciwlaidd o'r fath aniwro-amddiffynnola gweithredu niwrotroffig ar AD a dementia dirywiol eraill. Mewn gwirionedd, dadreoleiddio gweithgarwch GSK-3, sy'n cael ei atal gan Li plus ,

digwydd yn OC.

Mae methiant wrth drin awtoffagi-ddibynnol ar broteinau wedi'u cam-blygu yn rhwystro clirio'r swbstradau hyn sy'n cronni yn y gell. Felly, pathogenesis cyffredin sylfaenolniwroddirywiolmae anhwylderau wedi'u cysylltu ag ataliad awtophagi oherwydd actifadu mTOR. Mae mecanweithiau cyffredin yn ymwneud â Li ynghyd ag effeithiau amddiffynnol ynniwroddirywiolClefyd ALS/FTD fel y dangosir gan welliant sylweddol mewn gweithrediad modur trwy driniaeth gyda Li plus yn ystod y ddau ddegawd diwethaf mewn astudiaethau clinigol a chyn-glinigol.

Mae Li ynghyd ag eiddo i fodiwleiddio awtoffagi yn cynnig strategaethau therapiwtig posibl ar gyfer trin anhwylderau niwroseiciatrig ac yn pwysleisio awtophagi sy'n cysylltu croesffordd,niwroddirywiolanhwylderau, a sefydlogi hwyliau (gweithgaredd antimanig). Yn rhyfeddol, mae'r digwyddiadau moleciwlaidd yn natblygiad mania yn ymwneud â mecanweithiau niwroplastig sy'n gysylltiedig â niwro-drosglwyddiad yn ogystal â mecanweithiau oniwroddirywiad.

Mae sensiteiddio yn broses niwroplastig sy'n hanfodol yn pathogenesis prif anhwylderau affeithiol, a gall hyd yn oed gwahaniaethau bach yn y broses sensiteiddio rhwng yr anhwylderau hyn helpu i nodi pam mae rhai ohonynt yn sensitif i Li plus , sef achos BD1. Mae sensiteiddio gan seicosymbylyddion yn cael ei yrru gan lwybrau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â throsglwyddo DA ac mae'n cyfeirio at nifer o fecanweithiau sy'n ymwneud â seicopatholeg, sydd fwyaf hanfodol hefyd mewnniwroddirywiolanhwylderau.

Mae gan Li plus , fel y cydnabyddir yn gyffredin, bŵer amlswyddogaethol, yn yr ystyr ei fod yn effeithio ar wahanol lwybrau moleciwlaidd. Yn achos cyfnod manig BD1, gall y nifer o lwybrau a'r gwahanol fecanweithiau y mae Li plus yn gweithredu arnynt fod yn gymhleth amlswyddogaethol sy'n meithrin ei weithgaredd (Ffig. 1).

Yn ystod "mania yn codi", mae sensiteiddio ar y lefel intracellular yn recriwtio nifer o lwybrau moleciwlaidd sy'n cael eu cyfateb gan yr un nifer o swbstradau sy'n rhwymo Li plus .

budd iechyd cistanche: clefydau gwrth-Parkinson

Mae'r broses sensiteiddio yn datblygu trwy ddadreoleiddio amrywiol isdeipiau DAR, yn bennaf D1, D2, a D3, ar y lefel presynaptig a / neu postsynaptig [126], gan gynnwys cyfranogiad y cludwr DA. Dylid cofio, er bod y mesoaccumbens a'r llwybrau striatal yn cael eu heffeithio'n sylweddol, mae gan strwythurau cortigol sy'n rheoleiddio ardaloedd isgortigol mewn systemau integredig rôl sylfaenol. Felly, oherwydd sensiteiddio, mae systemau monoaminergig yn y cortecs rhagflaenol medial yn cael addasiadau derbynnydd neu fetabolig nad ydynt yn cyd-fynd â'r rhai sy'n digwydd mewn ardaloedd isgortigol [105, 106, 132, 141-143]. Felly, mae llwybrau moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â newidiadau yn y rhwydwaith yn debygol o ddarparu swbstradau pellach ar gyfer effeithiolrwydd Li plus.

Yn nodedig, gall rhai gweithredoedd gwrthgyferbyniol ymddangosiadol Li plus ar lefelau moleciwlaidd a / neu system fod yn dyst i weithgaredd ar yr un pryd ar y gwahanol systemau neu is-systemau hynny [14, 144].

Efallai y bydd effeithiolrwydd therapiwtig unigryw Li plus mewn mania hefyd yn seiliedig ar allu'r ïon i weithredu ar nifer eang o lwybrau moleciwlaidd a ffactorau sy'n rheoleiddio niwrodrosglwyddiad [145], niwroplastigedd, a niwro-amddiffyniad. Gellir tybio bod newidiadau swyddogaethol mewn "mania yn codi" yn dod â digwyddiadau moleciwlaidd i chwarae y mae Li plus yn ymgysylltu â nhw i wrthweithio'r symudiad i ffwrdd o gyflwr cyson (homeostasis). Yn nodedig, dangoswyd bod Li plus yn cael ei “ddenu” gan niwronau ymennydd cleifion BD ac nid o rai pynciau iach [133], gan ddangos “cysylltiad” yr ïon ar gyfer swbstradau moleciwlaidd niwral camweithredol. Gall y cysylltiad hwn hefyd gael ei fodiwleiddio gan ffactorau genetig sy'n amlwg yn gysylltiedig â gwahaniaethau unigol mewn effeithiolrwydd therapiwtig. Mewn anhwylderau beicio cyflym, mae symptomau'r ddau gyflwr mewn amser byr yn diystyru cylchrededd sy'n nodweddu cynnydd BD1. Mae'n demtasiwn damcaniaethu mai diffyg cylchrededd a chwrs amser hirach a newidiadau biocemegol dwysach sy'n gyfrifol am lai o effeithiolrwydd Li plus yn yr anhwylderau hyn. Mae hyn yn gwrthgyferbynnu'n llwyr â'r hyn sy'n digwydd yn BD1, ac mae i fod i atal swbstrad sylweddol rhag cael ei fachu gan Li plus am ei weithred therapiwtig effeithiol. Mae swyddogaethau lluosog Li plus yn profi ei ffarmacoleg eithriadol, a allai helpu i egluro ei fecanweithiau gweithredu. Gall camau gweithredu Li plus fod yn ganllaw ar gyfer strategaeth aml-gyffuriau a datblygiad gwell o ddull therapiwtig mwy effeithiol.

Nid yw ein barn yn amddifad o gyfyngiadau. Gwnaethom ystyried mecanweithiau moleciwlaidd sy'n gyffredin i nifer o anhwylderau gan amlygu eu rôl ynddyntniwroddirywiada neuroprotection, gan fynd i'r afael â pheiriannau awtoffagy fel mecanwaith perthnasol ar gyfer rheoleiddio niwral a dadreoleiddio yn y ddauniwroddirywiolac anhwylderau seiciatrig. Mae cyfyngiad posibl yn cynnwys diffyg dadansoddiad dwfn o sut mae'r holl fecanweithiau hyn yn arwain atniwroddirywiad, mewn gwahanol boblogaethau niwronaidd o fewn gwahanol ardaloedd yr ymennydd. Mewn gwirionedd, mae newid sydyn i feinwe'r ymennydd yn digwydd mewn anhwylderau niwroddirywiol yn ogystal ag mewn sgitsoffrenia a BD [146].

manteision cistanche tubolosa: neuroprotection

Cyfyngiad arall, a ddadansoddwyd yn gynhenid ​​​​yn y testun blaenorol, yw diffyg dadansoddiad helaeth o boblogaethau celloedd amrywiol gan gynnwys rhyngweithio amrywiol rhwng rhwydweithiau niwral yn ogystal â niwronau a glia [147, 148] Mae'r rhain yn cynnwys dadansoddiad penodol o niwronau a gynhelir o fewn ardaloedd ymennydd penodol bod yn rhan o rwydweithiau cymhleth y gall eu cysylltiadau ffafrio neu leddfuniwroddirywiolprosesau [131] Gall diffyg dadansoddiad amrywiol o'r fath fod yn hollbwysig wrth gyfeirio at y broses sensiteiddio sy'n cymryd rhan ganolog yn y senario a ddarperir yma. Mewn gwirionedd, yn bwrpasol ac efallai mewn ffordd ragfarnllyd, fe wnaethom ganolbwyntio ar ddadreoleiddio trawsyrru DA, a arweiniodd at bwysleisio gwahanol fathau o DARs y gall eu newid gynhyrchu effeithiau gwahanol yn dibynnu a ydynt yn presynaptig neu postsynaptic. Ar ben hynny, mae niwronau dopaminergig yn derbyn cysylltiadau gan nifer o niwronau mewn rhwydweithiau cortical-iscortical DA dwyochrog, gyda gwahanol niwrodrosglwyddyddion a niwrofodylyddion, a all yn ei dro fodiwleiddio prosesau niwroddirywiol. Enghreifftiau yn unig yw'r rhain sy'n dangos sut i ddeall y prosesau yr ymdrinnir â hwy yma; mae angen persbectif system ehangach mewn bodau dynol a modelau preclinical i gyrraedd canlyniadau trosiadol perthnasol.

Yn wir, gall dulliau delweddu a dadansoddi moleciwlaidd hwyluso darganfod biomarcwyr moleciwlaidd a niwroymddygiadol. O'r safbwynt hwn, mae Li plus yn offeryn rhyfeddol ar gyfer deall mecanweithiau pathogenig ac ar gyfer datblygu therapïau effeithiol.

Yn y perygl o ymddangos yn ormod o "geidwadol," rydym yn ailddatgan unigrywiaeth Li ynghyd â fel asiant therapiwtig ac fel arf rhyfeddol mewn ymchwil niwrowyddoniaeth. Mae hyn yn seiliedig ar ei allu i feithrin, ar yr un pryd, niwrodrosglwyddiad a niwroamddiffyniad. Mae'r priodweddau hyn hefyd yn datgelu bod anhwylderau seiciatrig a niwrolegol yn rhannu mecanweithiau moleciwlaidd camweithredol cyffredin y gellir eu lleddfu'n gyfartal o ran iachâd symptomatig a digwyddiadau sy'n addasu clefydau.