Triniaethau ar gyfer Clefyd Cronig yr Arennau: Adolygiad Llenyddiaeth Systematig O Dreialon Rheoledig ar Hap

edmund.chen@wecistanche.com

RHAGARWEINIAD

Amcangyfrifir bod gan 840 miliwn o bobl ledled y byd gronigclefyd yr arennau(CKD) [1], a oedd yn gyfrifol am 1.2 miliwn o farwolaethau a 35.8 miliwn o flynyddoedd bywyd wedi'u haddasu gan anabledd yn 2017 [2]. Fodd bynnag, dim ond 12 y cant o ddioddefwyr sy'n ymwybodol o'u cyflwr [3]. Mae CKD yn cael ei ddiagnosio pan fydd y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) yn gostwng o dan 60 mL / min / 1.73 m2 neu mae'r gymhareb albwmin-i-creatinin wrinol (UACR) yn hafal i neu'n uwch na 30 mg / g am 3 mis neu fwy [4]. Wrth i CKD fynd rhagddo, mae costau gofal iechyd yn cynyddu ac mae ansawdd bywyd sy'n gysylltiedig ag iechyd (HRQoL) yn lleihau, gyda'r costau mwyaf a'r baich HRQoL yn gysylltiedig âmethiant yr arennau(eGFR \15 mL/mun/1.73 m2 ) [5, 6]. Mae canlyniadau clinigol anffafriol, defnydd a chostau gofal iechyd, a baich afiechyd hefyd yn cynyddu wrth i albwminwria waethygu [7-9], ac mae UACR 30-300 mg / g (cynnydd cymedrol) a hyd yn oed [300 mg / g (cynnydd difrifol) bellach yn cael eu hystyried yn bwysig rhagfynegwyr risg ar gyfer dilyniant CKD, digwyddiadau cardiofasgwlaidd, a marwolaethau [4]. Felly gallai adnabod cynnar ac ymyrraeth ffarmacolegol ohirio neu atal dilyniant CKD. Mae canllawiau cyfredol yn argymell defnyddio atalyddion system renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) (naill ai atalydd ensymau trosi angiotensin neu atalydd derbynnydd angiotensin) i oedi neu atal dilyniant CKD [4]. Prin y mae treialon clinigol o ddosbarthiadau cyffuriau eraill i ychwanegu at atalyddion RAAS, gohirio dilyniant, a gwella canlyniadau wedi bodloni eu pwyntiau terfyn cynradd [10], ac eithrio atalyddion cyd-gludwr sodiwm-glwcos 2 (SGLT2). Wedi'i ddatblygu i ddechrau fel asiantau gostwng glwcos yn y gwaed, adroddiadau oarennola buddion cardiofasgwlaidd mewn cleifion â diabetes math 2 (T2D) [11-14] yn ogystal â buddion cardiofasgwlaidd mewn cleifion â methiant y galon (HF) [15-17] wedi ysgogi gwerthusiad o atalyddion SGLT2 mewn cleifion â CKD sydd eisoes yn cael safon y driniaeth ofal ag atalyddion RAAS. Archwiliodd yr adolygiad llenyddiaeth systematig hwn y triniaethau a werthuswyd mewn cleifion â CKD er 1990 i ganiatáu asesiad o ddata cyfoes mewn perthynas â'r dirwedd driniaeth gyffredinol.

Geiriau allweddol:Albwminwria; Marwolaethau pob achos; clefyd cronig yn yr arennau; Diabetes; Cyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig; Methiant yr arennau; arennol

BYDD CISTANCHE YN GWELLA CLEFYD YR AREN/ARENAU

DULLIAUCynhaliwyd yr adolygiad llenyddiaeth systematig hwn yn unol ag argymhellion Cochrane [18], y Ganolfan Adolygiadau a Lledaenu [19], a'r Sefydliad Cenedlaethol dros Ragoriaeth mewn Iechyd a Gofal [20]. Mae'r protocol wedi'i gofrestru ar PROSPERO (CRD42020190152). Mae'r erthygl hon yn seiliedig ar astudiaethau a gynhaliwyd yn flaenorol ac nid yw'n cynnwys unrhyw astudiaethau newydd gyda chyfranogwyr dynol neu anifeiliaid a berfformiwyd gan unrhyw un o'r awduron.

Ffynonellau Data a ChwiliadauGan ddefnyddio'r termau a restrir yn y Deunydd Atodol, buom yn chwilio MEDLINE, Embase, a Llyfrgell Cochrane am erthyglau a adolygwyd gan gymheiriaid a gyhoeddwyd rhwng 1990 a 2 Tachwedd, 2020, a oedd yn adrodd am ganlyniadau hap-dreialon rheoledig arfaethedig, paralleldesign a werthusodd driniaethau ffarmacolegol ar gyfer cleifion oedrannus. 18 mlynedd neu fwy gyda CKD ac albwminwria. Cafwyd ffidlwyr chwilio ar gyfer MEDLINE ac Embase gan Rwydwaith Canllawiau Rhyng-golegol yr Alban [21], a'u haddasu ar gyfer Embase gan Cochrane [22]. Yn unol â chanllawiau ar gyfer cynnwys llenyddiaeth lwyd [18-20, 23], chwiliwyd hefyd trafodion cynadleddau rhyngwladol allweddol a chofrestrfeydd treial (Deunydd Atodol). Ni chynhwyswyd cyhoeddiadau nad oeddent yn Saesneg, adolygiadau, astudiaethau achos, adroddiadau achos, trafodion cynadleddau (ac eithrio'r rhai a nodwyd yn y chwiliad a ddisgrifir uchod), ac astudiaethau anifeiliaid.

Detholiad TreialAr ôl tynnu copïau dyblyg o'r canlyniadau chwilio cyfunol, sgriniodd dau adolygydd annibynnol y crynodebau a nodwyd yn erbyn meini prawf cymhwysedd rhagosodedig (Tabl 1). Yna cymharwyd crynodebau yr ystyriwyd eu bod yn gymwys i'w cynnwys a chafodd unrhyw anghysondebau eu datrys ar y cyd neu gan drydydd adolygydd. Ailadroddwyd y broses adolygu dwbl annibynnol hon ar yr erthyglau testun llawn i nodi rhestr derfynol o dreialon sy'n gymwys i'w cynnwys yn yr adolygiad hwn.Echdynnu Data ac Asesu Ansawdd Echdynnwyd data gan un adolygydd a'i ddilysu gan ail, a chafodd anghytundebau eu datrys gan draean (Deunydd Atodol). Roedd newidynnau deuaidd yn cynnwys poblogaeth treial, nifer neu gyfran y cleifion a brofodd ddigwyddiad, a chyfraddau mynychder fesul poblogaeth neu amser person. Roedd newidynnau parhaus ac amser-i-ddigwyddiad yn cynnwys cymhareb perygl (AD), cymhareb ods, risg cymharol, cymedrig, canolrif, gwyriad safonol, gwall safonol, amrediad, cyfwng hyder 95 y cant (CI), amrediad rhyngchwartel, a gwerth P. Tybiwyd nad oedd canlyniadau a adroddwyd heb werthoedd P neu 95 y cant o CI yn ystadegol arwyddocaol. Deilliannau a adroddwyd gyda P \ 0.05 neu gyda 95 y cant o CIs heb groesi 1.0 ar gyfer AD neu risg gymharol yn cael eu cymryd i fod yn ystadegol arwyddocaol. Aseswyd risg o ragfarn ac ansawdd adrodd gan ddefnyddio wyth cwestiwn o Dempled Cyflwyno Tystiolaeth Cwmni PMG24 (proses arfarnu technoleg sengl NICE) [24], a ddatblygwyd yn seiliedig ar argymhellion blaenorol [19]. Roedd angen atebion 'ie' 'na' 'neu' 'aneglur oherwydd adroddiadau annigonol''. Yn dibynnu ar y cwestiwn, gallai atebion o 'ie''neu''na', ddangos risg uwch neu is o ragfarn (Deunydd Atodol).

Cydymffurfio â Chanllawiau MoesegMae'r erthygl hon yn seiliedig ar astudiaethau a gynhaliwyd yn flaenorol ac nid yw'n cynnwys unrhyw astudiaethau newydd gyda chyfranogwyr dynol neu anifeiliaid a berfformiwyd gan unrhyw un o'r awduron.

CANLYNIADAU 

Canlyniadau ChwilioYn gyffredinol, dynodwyd 40,550 o gofnodion (Ffig. 1). Ar ôl dileu 20,773 o gopïau dyblyg, adolygwyd 19,777 o grynodebau yn erbyn meini prawf cymhwysedd, a chafodd 19,557 eu heithrio. Adolygwyd testunau llawn 220 o erthyglau, a chafodd 121 eu heithrio (Tabl S1). Arweiniodd ychwanegu un erthygl arall, a nodwyd yn ystod chwiliad o drafodion cynhadledd, at 100 o erthyglau cymwys yn darparu data ar gyfer 89 o hap-dreialon rheoledig (Tabl 2). cyhoeddwyd cyn 2010. Roedd pedwar deg tri o dreialon (48.3 y cant ) yn gam 3 (n=29), cam 4 (n 1), cam 2/3 (n=3), neu gam 3/4 (n=1), ac roedd y rhan fwyaf yn ddwbl ddall (61.8 y cant ) neu label agored (32.6 y cant ) ( Ffig. S1a, b). Ni adroddodd pedwar deg chwech o dreialon (51.7 y cant) eu cyfnod prawf. Cofrestrodd y rhan fwyaf o dreialon 50-100 o gleifion fesul braich, er bod 10 a gynhaliwyd ymlaen o 2004 wedi cofrestru mwy na 1000 o gleifion fesul braich [25-27, 34, 47, 60, 73-75, 93]. Ymrestrodd pedwar deg tri o dreialon (48.3 y cant) cleifion â T2D, cofrestrodd 29 o gleifion â T2D neu hebddo (32.6 y cant ), a chofrestrodd 17 o gleifion heb T2D (19.1 y cant ). Ar draws yr holl dreialon a gynhwyswyd, roedd gan 75.5 y cant o gleifion T2D (Ffig. S2a, b). Dilynwyd pob claf am o leiaf 12 wythnos, er bod dilyniant cymedrig neu ganolrifol yn ymestyn i o leiaf 12 mis mewn 60 o dreialon (67.4 y cant) ac o leiaf 24 mis mewn 38 o dreialon (42.7 y cant ).

Asiantau gwrthhypertensive oedd yr ymyriad mwyaf cyffredin a aseswyd yn gyffredinol, ond roeddent tua dwywaith yn fwy cyffredin mewn treialon o gleifion heb T2D (88 y cant) na threialon cleifion â (42 y cant), neu gyda neu heb (45 y cant) T2D. Roedd asiantau gostwng glwcos yn y gwaed hefyd yn gyffredin mewn treialon cleifion â T2D (37 y cant). Y cymaryddion mwyaf cyffredin oedd plasebo mewn treialon cleifion â T2D (53 y cant) a chymaryddion gweithredol mewn treialon cleifion heb (53 y cant), neu gyda neu heb (38 y cant) T2D. Roedd plasebo hefyd yn gyffredin mewn treialon o gleifion heb (35 y cant ), neu gyda neu heb (34 y cant ) T2D ( Ffig. S3a , b ).

Nodweddion Sylfaenol CleifionMewn mwy nag 80 y cant o dreialon, roedd 50–1{{20}}0 y cant o gleifion yn ddynion (Ffig. S4). Yr ystodau oedran cymedrig oedd 51.0–72.1 oed mewn treialon cleifion â T2D neu hebddo (ac eithrio un treial ag ystod oedran cymedrig o 34–35 oed [82]), 53.8–70. 2 flynedd mewn treialon cleifion â T2D (ac eithrio un treial ag ystod oedran cymedrig o 34.0-35.0 oed [66], ac un treial gydag oedran canolrifol o 33 mlynedd [65]), a 44.4-71.0 mlynedd mewn treialon cleifion heb T2D. Er mai anaml yr adroddwyd am etiolegau CKD heblaw neffropathi diabetig mewn treialon o gleifion â T2D, nododd 13 treial (14.6 y cant) o gleifion heb T2D a 16 (18.0 y cant) o gleifion â T2D neu hebddo glomerwloneffritis fel etioleg CKD allweddol (Tabl S2a,). b). Roedd eGFR cymedrig yn amrywio rhwng 13.9 a 102.8 mL/min/1.73 m2 , gan gynnwys dau dreial a gofrestrodd gleifion ag eGFR cymedrig [90 mL/min/1.73 m2 (Tabl S3) [38, 59]. Nododd treialon yn fwyaf cyffredin mai albwminwria oedd UACR (50.6 y cant), gyda UACR cymedrig yn amrywio rhwng 29.9 a 2911.0 mg/g. Adroddodd treialon eraill UACR trwy gategoreiddio i normo-, micro-, neu macroalbuminuria (16.9 y cant), cyfradd ysgarthiad albwmin (12.4 y cant), cyfradd ysgarthiad protein (20.2 y cant), cymhareb protein-i-creatinin (18.0 y cant), neu albwmin wrinol gwerth (13.5 y cant ) ( Tabl S4a-f ).

BYDD CISTANCHE YN GWELLA SWYDDOGAETH YR AREN/ARRENAU

Roedd tri deg un o dreialon (34.8 y cant) yn cynnwys cleifion â hanes blaenorol o glefyd cardiofasgwlaidd, gyda chyfran y cleifion yn amrywio o 1.7 y cant i 92.0 y cant , er bod hanes clefyd cardiofasgwlaidd naill ai wedi'i ddiffinio'n anghyson neu heb ei ddiffinio o gwbl ( Tabl S5). Roedd pedwar ar ddeg o dreialon (15.7 y cant) yn cynnwys cleifion â HF, gyda chyfran y cleifion yn amrywio o 0.6 y cant i 43.1 y cant (Tabl S6). Adroddodd wyth deg dau o dreialon (92.1 y cant) bwysedd gwaed systolig a diastolig (Tabl S7).

Canlyniadau CyfansawddNodwyd pum deg saith o bwyntiau terfyn cyfansawdd, a dim ond 13 ohonynt a ddefnyddiwyd mewn mwy nag un treial (Ffig. S5a, b). Crynhoir canlyniadau cyfansawdd yn Nhabl S8. Nododd deuddeg treial (13.5 y cant) ostyngiadau sylweddol yn y risgiau o gyfansoddion sy'n cynnwysmethiant yr arennauynghyd ag un neu fwy o ddyblu creatinin serwm, gostyngiad eGFR (C 40 y cant neu C 50 y cant), marwolaethau (pob achos,arennol,neu gardiofasgwlaidd), cnawdnychiant myocardaidd (MI), strôc, dilyniant albwminwria, neu arall (Tabl 3). Roedd y rhain yn cynnwys treialon a gyhoeddwyd cyn 2013 yn gwerthuso atalyddion RAAS losartan (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramipril (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartan (IDNT) [62], valsartan (KVT) [83], a benazepril (ROAD, a threial dienw) [112, 113] mewn cleifion â, heb, neu gyda neu heb T2D. Cynhwyswyd hefyd treialon a gyhoeddwyd ymlaen o 2019 yn gwerthuso atalydd dipeptidyl peptidase 4 linagliptin (CARMELINA) [34], endothelin A antagonist derbynnydd atrasentan (SONAR) [47], a'r antagonist derbynnydd mineralocorticoid ansteroidal fifinerenone (KDELIO-6) mewn cleifion â T2D, yn ogystal ag atalydd SGLT2 canagliflflozin (CREDENCE) [27] mewn cleifion â T2D ac UACR [300-5000 mg / g. Fe wnaeth atalydd SGLT2 arall, dapagliflflozin, leihau'r risg o bwyntiau terfyn cyfansawdd yn cynnwysmethiant yr arennauac o leiaf 50 y cant o ostyngiad eGFR ynghyd â chardiofasgwlaidd a/neuarennolmarwolaethau mewn cleifion â neu heb T2D ac UACR 200-5000 mg / g (DAPA-CKD) [25].Methiant yr arennaugan fod canlyniad annibynnol yn cael ei adrodd isod Nododd pedwar treial ( 4.5 y cant ) ostyngiadau sylweddol yn y risgiau o gyfansoddion sy'n cynnwys marwolaethau cardiofasgwlaidd hebmethiant yr arennau, ynghyd ag o leiaf un o ddyblu creatinin serwm,arennolmarwolaethau, MI, strôc, mynd i'r ysbyty ar gyfer HF, neu fynd i'r ysbyty ar gyfer HF neu angina ansefydlog (Tabl 3). Roedd y rhain yn cynnwys treialon CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26], a CREDENCE [27], yn ogystal â threial DAPA-CKD o dapagliflflozin, a leihaodd yn sylweddol y risg o ddiweddbwynt cyfansawdd yn cynnwys marwolaethau cardiofasgwlaidd a mynd i'r ysbyty ar gyfer HF [ 25]. I'r gwrthwyneb, cynyddodd y risg o ddiweddbwynt cyfansawdd yn cynnwys marwolaethau cardiofasgwlaidd a mynd i'r ysbyty ar gyfer HF neu angina ansefydlog yn nhreial BEACON o bardoxolone methyl, ffactor niwclear 1 (sy'n deillio o erythroid 2) - actifydd ffactor 2 cysylltiedig, er bod gan gleifion yn y treial hwn CKD cam 4, T2D, a chanolrif UACR 320 mg/g [73].

Canlyniadau Arennol Methiant yr ArennauMethiant yr arennau(cyfnod diwedd yn flaenorolclefyd yr arennauneu ddiwedd y cyfnodclefyd arennol[124]) yn dilyn pan fydd eGFR yn dirywio o dan 15 mL/munud/1.73 m2 (CKD cam 5) a bod y claf angenarentherapi amnewid (yn flaenorolarennoltherapi amnewid [124]) ar ffurf trawsblaniad neu ddialysis [4]. Nododd tri deg dau o dreialon (36.0 y cant ) niferoedd y cleifion a oedd yn symud ymlaen iddyntmethiant yr arennau(Tabl S9). Gwelwyd gostyngiadau risg sylweddol mewn saith treial (7.9 y cant ): y treial RENAAL o losartan mewn cleifion â T2D ac UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], y treial ROAD o ddosau antiproteinwrig gorau posibl o losartan (P=0.046) a benazepril (P=0.042) mewn cleifion heb T2D [112], treial dienw o benazepril wedi'i ddosio'n gonfensiynol mewn cleifion heb T2D (P=0.02) [113], y treialon REIN-1 ac AASK o ramipril mewn cleifion heb T2D (y ddau P=0.01) [ 115, 118], y treial CREDENCE o canagliflflozin (P=0.002) [27], a threial DAPACKD o dapagliflflozin (HR 0.64; 95 y cant CI 0.50-0.82) [25].

Dialysis a Thrawsblannudialysis,trawsblannu aren, neu adroddwyd y ddau mewn 17 (19.1 y cant ), saith (7.9 y cant ), a dau dreial (2.2 y cant ), yn y drefn honno (Tabl S10). Roedd canlyniadau sylweddol wedi'u cyfyngu i dri threial (3.4 y cant). Estynnodd y probucol asiant gostwng lipidau amser cymedrig i ddechrau dialysis mewn treial o gleifion â T2D ac UACR [ 3{{20}}0 mg/ g (P=0.009 ) [71], a gostyngwyd nifer y cleifion a ddechreuodd dialysis yn sylweddol mewn treial o gleifion heb T2D yn derbyn yr atalydd RAAS captopril (P \ 0.005) [121], yn ogystal â chleifion sy'n derbyn dapagliflflozin yn y treial DAPACKD (HR 0.66; 95 y cant CI 0.48–0.90) [25].

Dirywiad Gweithrediad yr ArennauCanran y gostyngiadau eGFR, gostyngiadau eGFR cymedrig, a nodwyd mesuriadau eGFR terfynol ar ddiwedd y dilyniant mewn treialon 11 (12.4 y cant), 30 (33.7 y cant), a 25 (28.1 y cant), yn y drefn honno (Tabl S11a-c). ). Gostyngwyd nifer y cleifion a gyrhaeddodd ostyngiad eGFR o 50 y cant yn sylweddol mewn pedwar treial (4.5 y cant ): treial SONAR o atrasentan mewn cleifion â T2D ac UACR 3{00–5000 mg/g (P=0.038) [47], treial yr ARGLWYDD o asiant gostwng lipidau atorvastatin mewn cleifion â neu heb T2D (P=0.023) [95], a threial DAPA-CKD o dapagliflflozin (HR 0.53; 95 y cant CI 0.42-0.67) [25]. Yn y treial PREDICT o asiant ysgogol erythropoiesis darbepoetin alfa, gostyngwyd nifer y cleifion heb T2D a gyrhaeddodd ostyngiad eGFR o 50 y cant yn sylweddol hefyd ymhlith y rhai sy'n targedu uwch (11-13 g / dL) yn erbyn is (9-11 g / dL) lefel haemoglobin (P=0.008); fodd bynnag, ni wellodd targedu lefel haemoglobin uwcharencanlyniadau cyffredinol [106]. Gostyngwyd nifer y cleifion a gyrhaeddodd ostyngiad eGFR o 40 y cant o leiaf yn sylweddol yn y treial FIDELIODKD o fifinerenone (HR 0.81; 95 y cant CI 0.72-0.92) [26].

Adroddodd ugain o dreialon (22.5 y cant) fod nifer y cleifion yn dyblu eu creatinin serwm (Tabl S12). Gwelwyd gostyngiadau risg sylweddol mewn saith treial (7.9 y cant ): y treial SONAR o atrasentan (P=0.0055) [47], y treial FIDELIODKD o fifinerenone (HR { {13}}.68;95 y cant CI 0.55–0.82) [26], y treial RENAAL o losartan (P=0.006) [61], y Treial ROAD o ddosau gwrth-proteinwrig gorau posibl o losartan (P=0.040) a benazepril (P=0.041) [112], treial dienw o ddosau confensiynol o benazepril (P=0). 02) [113], treial IDNT o irbesartan (P \0.001 vs amlodipine, P=0.003 vs plasebo) [62], a'r treial CREDENCE o canagliflflozin (P \0.001) [27].

BYDD CISTANCHE YN GWELLA POEN YN YR AREN/ARENIAD

Methiant y GalonAdroddodd pedwar ar ddeg o dreialon (15.7 y cant) am achosion o HF (Tabl S13), gyda gostyngiadau sylweddol a welwyd mewn dau dreial (2.2 y cant ): y treial ASCEND o antagonist derbynnydd endothelin math A avosentan mewn cleifion â T2D (P=0.008 gyda 25-dos mg, P=0.05 gyda 50- dos mg) [57] a threial IDNT o irbesantan (P=0.004 vs amlodipine, P=0.048 vs plasebo) [64].Ysbyty ar gyfer HF neu Angina AnsefydlogAdroddwyd bod ysbyty ar gyfer HF ac angina ansefydlog yn yr ysbyty mewn 10 (11.2 y cant ) a dau dreial (2.2 y cant ), yn y drefn honno (Tabl S14). Gwelwyd gostyngiadau sylweddol mewn derbyniadau i'r ysbyty ar gyfer HF mewn dau dreial (2.2 y cant ): y treial RENAAL o losartan (P=0.005) [61] a'r treial CREDENCE o canagliflflozin (P \ 0.001) [27]. I'r gwrthwyneb, cynyddodd bardoxolone methyl yn sylweddol yr ysbyty ar gyfer HF yn y treial BEACON (P \ 0.001) [73].MI a StrôcNododd pedwar ar hugain o dreialon (27.0 y cant) MI acíwt, heb fod yn angheuol, neu angheuol, a nododd 25 o dreialon (28.1 y cant) strôc angheuol neu angheuol (Tablau S15 ac S16). Gwelwyd gostyngiad sylweddol mewn MI mewn cleifion a oedd yn derbyn amlodipine atalydd sianel calsiwm yn y treial IDNT (P=0.021 vs plasebo) [64]. Gwelwyd gostyngiad sylweddol mewn strôc nad yw'n angheuol yn y treial SONAR o atrasentan (P=0.0021) [47], a gostyngiadau sylweddol mewn isgemia (P=0.0073) neu unrhyw strôc (P Arsylwyd=0.01) yn y treial SHARP o gyfuniad o gyfryngau gostwng lipidau simvastatin ac ezetimibe mewn cleifion â T2D neu hebddo [93]. I'r gwrthwyneb, gwelwyd cynnydd sylweddol mewn strôc angheuol neu angheuol yn y treial TREAT o gleifion â chamau CKD 3-4 a T2D yn derbyn darbepoetin alfa (P \ 0.001) [75].

Canlyniadau MarwolaethauMarwolaethau Pob AchosAdroddodd chwe deg tri o dreialon (70.8 y cant) farwolaethau pob achos (ACM) (Tabl S17), gyda gostyngiad sylweddol a welwyd yn y treial DAPA-CKD o dapagliflflozin (P=0.004) [25].Marwolaethau Cardiofasgwlaidd ac Arennolcardiofasgwlaidd aarennoladroddwyd marwolaethau mewn 18 (20.2 y cant ) a naw treial (10.1 y cant ), yn y drefn honno, heb unrhyw ganlyniadau arwyddocaol a arsylwyd (Tabl S18).Canlyniadau Arennol ErailleGFR LlethrauAdroddwyd am lethrau eGFR mewn 15 treial (16.9 y cant ), gyda gostyngiadau eGFR wedi gostwng yn sylweddol mewn tri threial (3.4 y cant ): treial RENAAL o losartan (P=0.01) [61], treial dienw o benazepril ( P=0.006) [113], a'r treial REIN-1 o ramipril (P=0.036) [118] (Tabl S19).AlbwminwriaAdroddwyd am newidiadau UACR o fesuriadau UACR gwaelodlin a therfynol ar ddiwedd y dilyniant mewn 2 0 (22.5 y cant ) a 17 (19.1 y cant ) o dreialon, yn y drefn honno (Tabl S20a, b). Gwelwyd gostyngiadau sylweddol UACR o'r gwaelodlin mewn wyth treial (9.0 y cant): treialon GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} ac EMPA-REGRENAL o atalydd dipeptidyl peptidase 4 gemigliptin (P \0.001) [39], avosentan 25 neu 50 mg (P \0.001) [57], peptid tebyg i glwcagon-1 agonist derbynnydd dulaglutide 1.5 mg (P=0.0024 ) [37], a'r atalydd SGLT2 empagliflflozin 25 mg (P=0.0257-0.0031) [42], yn y drefn honno, mewn cleifion â T2D; treialon dienw o atalydd sianel calsiwm benidipine (P \ 0.0001 vs amlodipine) [84] ac atalydd xanthine oxidase topiroxostat (P=0.0092) [79] mewn cleifion â T2D neu hebddo; y treial ACCOMPLISH o gyfuniad o benazepril ac amlodipine (P=0.0001 vs benazepril wedi'i gyfuno â hydrochlorothiazide) mewn cleifion â T2D neu hebddo [85]; a threial EVALUATE o antagonist aldosterone dethol eplenerone mewn cleifion heb T2D (P=0.0222) [107].

Pan ddefnyddiwyd mesuriadau UACR terfynol ar ddiwedd yr apwyntiad dilynol, gwelwyd gostyngiadau sylweddol yn UACR o'r gwaelodlin mewn pedwar treial (4.5 y cant ): treial dienw o asiant gostwng lipidau rosuvastatin mewn cleifion â T2D (P \0 .01 yn erbyn safon gofal) [70], y AMADEOtrial o atalyddion RAAS telmisartan a losartan mewn cleifion â T2D (y ddau P \{0.0001) [58], y Treial RENAAL o losartan (P \ 0.001) [61], a threial dienw o benidipine (P \ 0.01 vs amlodipine) mewn cleifion â T2D neu hebddo [84].Ansawdd Bywyd sy'n Gysylltiedig ag IechydAdroddodd pum treial (5.6 y cant) [75, 97, 99, 100] HRQoL yn ystod triniaeth. Mewn un treial (1.1 y cant ),Clefyd yr Arennaua gwellodd sgôr swyddogaeth gorfforol Ansawdd Bywyd yn sylweddol o'r gwaelodlin (P \ 0.0001) mewn cleifion â CKD ac asidosis metabolig a gafodd ei drin â veverimer, rhwymwr asid hydroclorig cyntaf yn y dosbarth [104].

Terfynu'r Treial yn GynnarCafodd deg treial (11.8 y cant) eu hatal yn gynnar oherwydd recriwtio isel neu gyfraddau digwyddiadau isel (n=2) [47, 100], pryderon diogelwch (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], canlyniadau negyddol a adroddwyd mewn chwaer-dreial (n=1) [72], rhesymau eraill (n=1) [61], neu am resymau heb eu darparu (n=1) [ 113]. Ar gyngor pwyllgorau monitro data annibynnol, cafodd y treialon CREDENCE [27] a DAPA-CKD [25] eu hatal yn gynnar ar ôl bodloni meini prawf effeithiolrwydd rhagnodedig ar gyfer rhoi'r gorau iddi yn gynnar ac ar ôl dangos effeithiolrwydd llethol, yn y drefn honno.Asesiad Risg o TueddAr gyfer saith o wyth cwestiwn, roedd gan 65-100 y cant o dreialon risg ''is'' neu ''aneglur'' o ragfarn, tra nad oedd 35 y cant o dreialon yn ddwbl ddall ac felly mewn perygl ''uwch'' o ragfarn. Adnabuwyd gwrthdaro buddiannau posibl mewn 57 y cant o dreialon (Ffig. S6a, b). Diogelwch Darperir canlyniadau diogelwch allweddol yn Nhabl S21. Adroddwyd am yr achosion cyffredinol uchaf o ddigwyddiadau niweidiol yn ymwneud â thriniaeth (AEs) mewn treial o ataliad ffosffodiesterase math 5 ar gyfer cleifion â neffropathi diabetig (braich weithredol, 54.7 y cant; braich plasebo, 56.3 y cant) [49]. Yn y treial hwn, digwyddodd yr AEs mwyaf cyffredin sy'n gysylltiedig â thriniaeth yn y fraich plasebo, ac roeddent yn cynnwys cur pen (7.8 y cant), dolur rhydd (3.6 y cant), dyspepsia (3.6 y cant), ac oedema ymylol (1.6 y cant) [49]. Adroddwyd am yr achosion cyffredinol uchaf o AEs difrifol yn y treial TREAT o darbepoetin alfa (braich weithredol, 61.6 y cant; braich plasebo, 60.4 y cant), a stopiwyd yn gynnar oherwydd pryderon diogelwch [75]. Yr AE difrifol mwyaf cyffredin, a adroddwyd yn y fraich plasebo, oedd gorbwysedd (24.5 y cant) [75].

TRAFODAETH

Roedd yr 89 o dreialon clinigol a nodwyd gan yr adolygiad llenyddiaeth systematig hwn yn cynnwys ystod eang o gleifion ag unrhyw gam o CKD (eGFR 13.9–102.8 mL/min/1.73 m2) ac albwminwria (UACR 29.9–2911.0 mg/g) , gyda (75.5 y cant ) neu heb (20.6 y cant ) T2D. Gwerthusodd llawer o dreialon effaith triniaeth ar un neu fwy o derfynau cyfansawdd, a nododd 16 o dreialon ostyngiadau sylweddol mewn risgiau o gyfansoddion cyfansawddmethiant yr arennau(n=12) neu farwolaethau cardiofasgwlaidd hebmethiant yr arennau(n=4) wrth werthuso atalyddion RAAS, atalyddion SGLT2, fifinerenone, neu ddosbarthiadau cyffuriau eraill. Fodd bynnag, roedd y cyfansoddion hyn yn amrywiol ac yn cael eu hasesu mewn ystod eang o gleifion, gan rwystro cymariaethau.

Canlyniadau annibynnol gwrthrychol yn glinigol, megismethiant yr arennauac ACM, wedi'u diffinio'n fwy cyson. O'r 32 o dreialon yn adrodd am achosion omethiant yr arennau, arsylwodd saith ostyngiad sylweddol yn y risg yn dilyn triniaeth. Roedd y rhain yn cynnwys treial bach o losartan (n=751) mewn cleifion â T2D [61] a phedwar treial llai o losartan, benazepril, a ramipril (n=84-436) mewn cleifion heb T2D [112, 113, 115, 118], i gyd wedi'u cyhoeddi cyn 2008. O ganlyniad, daeth ataliad RAAS yn safon gofal i gleifion â CKD [4]. Fodd bynnag, bu diffyg llwyddiant wrth ddatblygu asiantau newydd i ychwanegu at atalyddion RAAS, gohirio dilyniant, a gwella canlyniadau, gyda threialon dosbarthiadau cyffuriau eraill prin yn cyrraedd eu prif bwyntiau terfyn tan yn ddiweddar. Dangosodd dau dreial mawr (n=2152 a 2202) a gyhoeddwyd ymlaen o 2019 ostyngiadau sylweddol yn y risg omethiant yr arennauymhlith cleifion ag UACR C 200 mg/g wedi'u trin ag atalyddion SGLT2 [25, 27]. Er bod treial CREDENCE o canagliflflozin ond yn cofrestru cleifion â T2D, dangosodd treial DAPA-CKD o dapagliflflozin fodaren-gellid ymestyn effeithiau amddiffynnol ataliad SGLT2 i gleifion â T2D neu hebddo [25]. Gostyngiad sylweddol mewn ACM a welwyd yn yr un treial o dapagliflflozin yw'r unig enghraifft o ymestyniad goroesi amlwg a adroddwyd hyd yma mewn cleifion â CKD [25], ac mae tystiolaeth o adolygiad systematig diweddar yn cadarnhau bod angen treialon clinigol wedi'u cynllunio'n dda i wneud hynny. optimeiddio triniaethau presennol i ddiwallu’r angen hwn sydd heb ei ddiwallu [125].

Methiant yr arennauac mae canlyniadau clinigol eraill yn datblygu'n hwyr yn CKD, sy'n gofyn am dreialon â chyfnodau cymharol hir i gofrestru poblogaethau cleifion mawr [10]. Gellir defnyddio pwyntiau terfyn dirprwyol i fonitro dilyniant afiechyd a gwerthuso triniaethau yng nghamau cynharach CKD [10, 126-129]. Fodd bynnag, nododd yr adolygiad hwn ystod amrywiol o bwyntiau terfyn dirprwyol, gan gynnwys newidiadau eGFR penodol o'r llinell sylfaen (33.7 y cant ), gwerthoedd eGFR terfynol ar ddiwedd y dilyniant (28.1 y cant ), llethrau eGFR (16.9 y cant ), a chanran eGFR yn gostwng o'r llinell sylfaen (12.4 y cant). Felly, gallai treialon clinigol yn y dyfodol sy'n gwerthuso triniaethau newydd ar gyfer cleifion yng nghamau cynharach CKD elwa o safoni pwyntiau terfyn dirprwyol.

BYDD CISTANCHE YN GWELLA DIALYSIS AREN/ARENOL

Er y dangoswyd mewn mannau eraill bod HRQoL yn lleihau gyda dilyniant CKD [5, 6], mae'r adolygiad hwn yn amlygu'r prinder data sy'n dangos bod gwelliannau mewn HRQoL yn cyd-fynd â gwelliannau gyda thriniaeth. Dim ond pum treial (5.6 y cant) a nodwyd a asesodd HRQoL yn ystod triniaeth, gyda gwelliannau arwyddocaol yn gyfyngedig i dreial o rwymwr asid hydroclorig ar gyfer cleifion ag asidosis metabolig [104]. Amlygwyd anawsterau o ran cofnodi newidiadau mewn HRQoL, gan gynnwys nifer yr offerynnau a ddefnyddir a gwahaniaethau yn eu sensitifrwydd, yn ddiweddar [6].

Mae gan yr adolygiad hwn nifer o gyfyngiadau, gan gynnwys eithrio cyhoeddiadau nad ydynt yn Saesneg a threialon yn cofrestru cleifion heb albwminwria. Ni adroddwyd cam mewn 51.7 y cant o dreialon, ac mae'n bosibl bod rhai treialon cam 2 wedi'u cynnwys yn erbyn meini prawf cymhwysedd. Nodwyd risg 'uwch'' o ragfarn ar gyfer 35 y cant o dreialon nad oeddent yn ddwbl ddall. Yn olaf, roedd y meini prawf cymhwysedd yn eang ac roedd yr adolygiad hwn yn cynnwys cleifion ag unrhyw gam o CKD, gyda T2D neu hebddo, ac wedi'u trin ag unrhyw ddosbarth o gyffuriau er 1990. Roedd etiolegau CKD yn amrywio'n sylweddol rhwng cleifion â T2D a heb T2D, ac roedd ystod amrywiol o gymaryddion yn hefyd adnabyddedig. Mesuriadau dirprwyol a gwrthrychol yn glinigol o ddirywiadswyddogaeth yr arennauac mae effeithiolrwydd triniaethau hefyd wedi datblygu dros amser, a nodwyd 57 o ganlyniadau cyfansawdd gwahanol. O ystyried ehangder ac amrywiaeth y data a gasglwyd, ystyriwyd bod perfformiad meta-ddadansoddiad yn anymarferol.

CASGLIAD

Tan yn ddiweddar, dim ond atalyddion RAAS oedd wedi dangos y gallent ohirio dilyniant CKD a lleihau'r risg omethiant yr arennau; fodd bynnag, cynhyrchwyd y dystiolaeth hon mewn un treial bach yn unig o gleifion â T2D a phedwar treial llai o gleifion heb T2D. Mae data cyfoes o'r treialon CREDENCE, DAPA-CKD, a FIDELIO-DKD yn awgrymu y gall ychwanegu atalydd SGLT2 priodol neu fifinerenone ar ben safon gofal ataliad RAAS wella ystod o'r ddau yn sylweddolarena chanlyniadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion â T2D neu hebddo. At hynny, mae data gan DAPA-CKD yn awgrymu y gall dapagliflflozin a ychwanegir at safon gofal ataliad RAAS leihau marwolaethau o bob achos yn sylweddol mewn cleifion â T2D neu hebddo. O ystyried baich morbidrwydd a marwolaethau CKD, effaith dilyniant CKD ar HRQoL a chostau gofal iechyd, a nifer gynyddol yr achosion o ffactorau risg megis pwysedd gwaed uchel a diabetes mewn poblogaethau sy'n heneiddio, mae'n bosibl y bydd gan y dosbarthiadau cyffuriau newydd hyn rôl bwysig yn y driniaeth a'r driniaeth yn y dyfodol. rheoli CKD.