TRIN AMGYLCHEDD Tiwmor TRWY AIL-RHAGLENNU TREM1 a CHELLOEDD MYELOID ER MWYN DARPARU Imiwnedd Gwrth-Diwmor MEWN Tiwmorau Solet

Cefndir

Mae'r micro-amgylchedd tiwmor (TME) yn aml yn cynnwys lefelau uchel o gelloedd myeloid ataliol sy'n cyfrannu at ymwrthedd atalydd pwynt gwirio cynhenid ​​(CPI). Mae dull Tiwnio Myeloid Pionyr yn golygu newid cyfansoddiad a/neu swyddogaeth celloedd myeloid yn y TME.

Mae'r microamgylchedd tiwmor yn cyfeirio at y celloedd, moleciwlau, signalau, a sylweddau o amgylch meinwe'r tiwmor, gan gynnwys celloedd tiwmor, celloedd mesenchymal, celloedd imiwnedd, celloedd endothelaidd fasgwlaidd, moleciwlau matrics, a chelloedd glial. Yn y micro-amgylchedd tiwmor, mae celloedd tiwmor yn cynhyrchu llawer o ffactorau a moleciwlau signalau, yn cymell celloedd cyfagos a chelloedd imiwnedd i secretu ffactorau twf a chemocinau, a hyrwyddo twf tiwmor, goresgyniad a metastasis.

Gall y system imiwnedd adnabod a dinistrio celloedd tiwmor, ond yn y micro-amgylchedd tiwmor, mae swyddogaeth celloedd imiwnedd yn aml yn cael ei atal, a gall celloedd tiwmor ddianc rhag gwyliadwriaeth imiwnedd. Gall ffactorau gwrthimiwnedd, chemocines, a metabolion a gynhyrchir yn y micro-amgylchedd tiwmor ymyrryd â swyddogaeth celloedd imiwnedd, atal eu hymosodiad ar gelloedd tiwmor, a ffurfio dianc imiwn. Mae nifer a swyddogaeth celloedd imiwnedd yn chwarae rhan allweddol yn y micro-amgylchedd tiwmor ac effeithiolrwydd imiwnotherapi tiwmor.

Felly, mae'r berthynas rhwng micro-amgylchedd tiwmor ac imiwnedd yn bwysig iawn. Mae astudio dylanwad micro-amgylchedd tiwmor ar gelloedd imiwnedd ac archwilio mecanweithiau a strategaethau imiwnotherapi tiwmor yn arwyddocaol iawn ar gyfer gwella effeithiolrwydd imiwnotherapi tiwmor. Mae hyn yn dangos pwysigrwydd imiwnedd, gall Cistanche ein helpu i wella imiwnedd. Mae briwgig hefyd yn cael effeithiau gwrth-feirws a gwrth-ganser, a all gryfhau gallu'r system imiwnedd i ymladd a gwella imiwnedd y corff.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Mae ailraglennu myeloid yn newid swyddogaeth celloedd myeloid gwrthimiwnedd i gaffael ffenoteip imiwn-ysgogol. Mae derbynnydd sbarduno a fynegir ar gelloedd myeloid-1 (TREM1) yn dderbynnydd arwyneb celloedd superfamily imiwnoglobwlin wedi'i gyfoethogi ar gelloedd myeloid sy'n gysylltiedig â thiwmor.

Er mwyn ymchwilio i botensial modiwleiddio TREM1 fel strategaeth therapiwtig gwrth-ganser, datblygodd Pionyr wrthgorff monoclonaidd gwrth-TREM1 wedi'i ddyneiddio ffycosol o'r enw PY159 a'i nodweddu mewn profion biomarcwyr rhag-glinigol a throsiadol a ddisgrifir isod.

Dulliau Gwerthuswyd ymatebion PY159 mewn gwaed cyfan dynol a chelloedd tiwmor cynradd datgysylltiedig in vitro gan cytometreg llif a mesuriad cytocinau a chemocinau wedi'u secretu gan MSD. Dilyswyd mynegiant TREM1 mewn tiwmorau dynol gan scRNAseq, cytometreg llif, ac imiwn-histocemeg (IHC).

In vivo, gwerthuswyd effeithiolrwydd ac astudiaethau ffarmacodynamig o wrthgorff TREM1 gwrth-lygoden surrogate, o'r enw PY159m, gan ddefnyddio modelau tiwmor llygoden syngeneig, naill ai fel asiant sengl neu mewn cyfuniad ag antiPD-1.

Er mwyn dewis y mathau o diwmor a'r cleifion sydd fwyaf tebygol o elwa o therapi PY159, datblygodd Pionyr brofion monoplex ansoddol a meintiol a lluosogi IHC sy'n canfod lefelau mynegiant TREM1 mewn meinweoedd tiwmor dynol.

Canlyniadau

Triniaeth PY159 signalau a achosir gan in vitro, marcwyr actifadu monocyte wedi'u huwchreoleiddio, a sytocinau prolidiol ysgogedig. Mewn tiwmorau dynol, canfuwyd TREM1 ar niwtroffiliau sy'n gysylltiedig â thiwmor, macroffagau sy'n gysylltiedig â thiwmor, a chelloedd ataliol monocytig sy'n deillio o myeloid.

Dangosodd gwrthgorff gwrth-lygoden TREM1 dirprwyol PY159m effeithiolrwydd gwrth-tiwmor mewn sawl model tiwmor llygoden syngeneig, fel un asiant ac mewn cyfuniad â gwrth-PD-1.

Dangosodd sgrinio ar gyfer mynegiant TREM1 mewn meinweoedd tiwmor fod TREM1 ynghyd â chelloedd myeloid sy'n gysylltiedig â thiwmor wedi'u cyfoethogi'n fawr yn TME arwyddion tiwmor solet lluosog. Roedd y profion IHC monoplex ac amlblecs yn cynnig mewnwelediad i leoleiddio TREM1 ynghyd â chelloedd myeloid a'u perthynas ofodol â chelloedd imiwn eraill sy'n bresennol yn y TME i benderfynu pa gyfansoddiad imiwnedd fydd yn fwy ffafriol ar gyfer ymateb i therapi PY159.

Casgliadau

Gyda'i gilydd, mae'r data anghlinigol sydd ar gael yn cefnogi PY159 fel agonist TREM1 sy'n ailraglennu celloedd myeloid ac yn rhyddhau imiwnedd gwrth-tiwmor. Mae diogelwch ac effeithiolrwydd PY159 yn cael eu gwerthuso ar hyn o bryd mewn treial clinigol cyntaf mewn dynol (NCT04682431) sy'n cynnwys cleifion tiwmorau solet datblygedig dethol sy'n gwrthsefyll ac yn anhydrin â therapïau safonol yn unig ac ar y cyd â CPI.

Mae assay IHC TREM1 yn cael ei ddefnyddio'n llwyddiannus ar feinweoedd tiwmor archifol FFPE gan gleifion cofrestredig i bennu lefelau mynegiant TREM1.

For more information:1950477648nn@gmail.com