Celloedd Dendritig Math 1 (DCs) mewn Clefydau Arennau

am ragor o wybodaeth:ali.ma@wecistanche.com

Celloedd Dendritig Math 1 confensiynol (cDC1) mewn Clefydau Arennau Dynol: Cydberthnasau Clinigol-Patholegol

Titi Chen, Qi Cao & et al.

ABSENOLDEB

Cefndir: Celloedd dendritig math 1(cDC1) yn is-set o DCs confensiynol, a'i swyddogaeth fwyaf cydnabyddedig yw traws-gyflwyno i gelloedd CD8 ynghyd â T. Cynhaliwyd yr astudiaeth hon i ymchwilio i nifer a lleoliadCelloedd dendritig math 1(cDC1s) mewn dynol amrywiolafiechydon yr arennauyn ogystal â'u cydberthynas â nodweddion clinigopatholegol a chelloedd CD8 T.

Dulliau: Gwnaethom ddadansoddi 135arensamplau biopsïau.Clefydau'r arennauyn cynnwys: necrosis tiwbaidd acíwt (ATN), neffritis interstitial acíwt (AIN), glomerwloneffritis ymledol (GN)(neffropathi IgA, neffritis lupws, GN pauci-imiwn, clefyd gwrth-GBM), GN nad yw'n amlhau (clefyd newid lleiaf posibl, neffropathi pilen y llygad ), a neffropathi diabetig. Defnyddiwyd staenio imiwnfflworoleuedd anuniongyrchol i feintioli cDC1s (Celloedd dendritig math 1), CD1ct DCs, a CD8 ynghyd â chelloedd T.

Canlyniadau:Celloedd dendritig math 1(cDC1s) yn anaml yn bresennol yn normalarennau. Cynyddodd eu nifer yn sylweddol mewn ATN a GN lluosog, yn gyfrannol yn llawer mwy na CD1ct DCs. cDC1s (Celloedd dendritig math 1)wedi'u canfod yn bennaf yn yr interstitium, ac eithrio mewn neffritis lupus, GN pauci-imiwn, a chlefyd gwrth-GBM, lle roeddent yn amlwg mewn rhanbarthau glomeruli a peri-glomerwlaidd. Nifer y cDC1s (Celloedd dendritig math 1)cydberthynas â difrifoldeb y clefyd mewn ATN, nifer y cilgantau mewn GN pauci-imiwn, ffibrosis interstitial mewn neffropathi lgA, a neffritis lupws, yn ogystal â prognosis mewn neffropathi IgA. Cynyddodd nifer y celloedd CD8 a T yn sylweddol hefyd yn yr amodau hyn a'r cDC1 (Celloedd dendritig math 1)rhif wedi'i gydberthyn â CD8 ynghyd â rhif Tcell mewn neffritis lupws a GN pauci-imiwn, gyda llawer ohonynt wedi'u cyd-leoli'n agos. Casgliadau: cDC1 (Celloedd dendritig math 1)nifer yn cyfateb i wahanol nodweddion clinigopatholegol a prognosis yn adlewyrchu rôl bosibl yn y cyflyrau hyn. Mae eu cysylltiad â chelloedd CD8 a T yn awgrymu mecanwaith cyfun sy'n cyd-fynd â chanlyniadau modelau anifeiliaid.

RHAGARWEINIAD

Celloedd dendritig(DCs) yw trefnwyr canolog imiwnedd effeithiol. Mae'r celloedd hyn yn heterogenaidd a gellir eu rhannu'n is-setiau gwahanol yn seiliedig ar eu ffenoteip a'u swyddogaeth. Gellir categoreiddio celloedd dendritig yn fras yn DCs plasmacytoid (Celloedd dendritig)(pDC) a DC confensiynol (Celloedd dendritig)(cDC).cDC yn cynnwys dwy brif is-set: cDC1 (Celloedd dendritig math 1)(CD141* DCs (Celloedd dendritig) mewn bodau dynol a CD103t neu CD8ot DCs mewn cnofilod) a cDC2(CD1c DCs mewn bodau dynol a CD1 lbt DCs mewn cnofilod) (1).cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Fe'u darganfuwyd yn gyntaf mewn llygod ac yna mewn bodau dynol ac fe'u nodweddir gan eu gallu uwch i gelloedd necrotig phagocytose trwy dderbynnydd patrwm moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â difrod Clec9A ac i groes-gyflwyno i gelloedd CD8 ynghyd â T. Mewn cyferbyniad, mae cDC2s yn ysgogwyr celloedd T CD4* effeithiol ond yn israddol o ran actifadu celloedd T CD8t (2).

DCs (Celloedd dendritig)wedi cael eu hastudio mewn dynolclefyd yr arennaua chanfuwyd bod eu nifer wedi cynyddu mewn glomerwloneffritis (GN)(3, 4). Ar ôl darganfod cDCl, mae astudiaethau anifeiliaid cronnus wedi dangos eu bod yn chwarae rhan ganolog mewnafiechydon yr arennau, megis mewn neffropathi adriamycin a GN cilgantaidd, trwy ryngweithio â chelloedd T (5-8). Fodd bynnag, mae astudiaethau o'r fath yn ddiffygiol mewn dynolclefyd yr arennau, gydag un astudiaeth yn unig yn dangos niferoedd cynyddol o CDCau (ConfensiynolCelloedd dendritig)yn GN (9). Cynhaliwyd yr astudiaeth hon i ddarparu dadansoddiad o'r is-setiau CDC allweddol, cDC1 (Celloedd dendritig math 1), a cDC2, mewn ystod eang o ddynolafiechydon yr arennaugan gynnwys clefydau nad ydynt yn glomerwlaidd [necrosis tiwbaidd acíwt (ATN), neffritis interstitial acíwt (AIN)], GN ymledol (neffropathi IgA, neffritis lupws, GN pauci-imiwn, clefyd gwrth-GBM), GN nad yw'n amlhau (clefyd newid lleiaf posibl ( MCD), neffropathi membranous) a neffropathi diabetig. Canfuom fod cydberthynas sylweddol rhwng cDC a nodweddion patholegol gan gynnwys difrifoldeb ATN, ffurfiant cilgant mewn GN pauci-imiwn, a ffibrosis interstitial mewn GN.In imiwn-gyfryngol, yn gyson â'u gallu arbenigol i actifadu celloedd CD8 ynghyd â T mewn anifeiliaid. modelau, gwnaethom hefyd ddangos eu cydberthynas â chelloedd CD8t T yn y samplau hyn. Mae'r canfyddiadau hyn yn rhoi ysgogiad i archwilio targedau therapiwtig newydd sy'n trin y celloedd hyn i'w trinarenafiechydon.

Cliciwch i coesyn Cistanche ar gyfer clefyd yr arennau

DEUNYDD A DULLIAU

Cleifion a Samplau Meinwe

Cynhaliwyd yr astudiaeth yn unol ag egwyddorion Datganiad Helsinki ac fe'i cymeradwywyd gan Bwyllgor Moeseg Ymchwil Dynol Ardal Iechyd Lleol Gorllewin Sydney. Cafwyd caniatâd gwybodus y claf. Gwnaethom ddadansoddi 176 o ddiagnostig wedi'i rewiarenbiopsy samples taken from non-pregnant adult patients(>18 oed) rhwng 18 Mehefin 2016 a 30* Mehefin 2017 yn Ysbyty Westmead, Sydney, Awstralia.Arennaucafodd meinweoedd eu rhewi'n snap yn OCTcompound (Meinwe-Tek Sakura, UDA) a'u storio ar-80 gradd . Roedd gan bedwar deg un(41) o samplau ansawdd meinwe gwael ac ni chawsant eu cynnwys yn yr astudiaeth. Casglwyd data sylfaenol am gleifion gan gynnwys oedran, rhyw, amcangyfrif o gyfradd hidlo glomerwlaidd (eGFR), a graddau proteinwria ar yr adeg yarencyfrifwyd biopsy.eGFR gan ddefnyddio fformiwla CKD-EPI. Gwnaethpwyd y diagnosis gan batholegydd arennol, yn seiliedig ar olau, imiwnfflworoleuedd (IF), a microsgopeg electron yn ogystal â hanes clinigol.

Dadansoddwyd amrywiaeth o glefydau gan gynnwys clefydau anglomerwlaidd (ATN, AIN), GN ymledol (neffropathi IgA, neffritis lupws, GN pauci-imiwn, clefyd gwrth-GBM), GN nad yw'n lluosogi (MCD, neffropathi membranous), a diabetig. neffropathi. Ar gyfer ATN, dim ond achosion anseptig y gwnaethom eu cynnwys gan fod gan ATN septig bathoffisioleg wahanol. Cafodd ATN ei gategoreiddio ymhellach i glefyd cymedrol ysgafn (a ddiffinnir fel<50%cortical tubules="" showing="" injury)and="" severe="" disease="" (="">=50 tiwbyn cortigol y cant yn dangos anaf). Dosbarthwyd neffropathi IgA yn ôl sgôr MEST Rhydychen (gor-gellog mesangial M, gorgelledd endocapilari E, glomerwlosclerosis segmentol S, atroffi tiwbaidd T/ffibrosis interstitaidd). Gwnaethom hefyd ddadansoddi'r gydberthynas rhwng cDC1 (Celloedd dendritig math 1) number and prognosis (defined a priori as >20% reduction in eGFR on or before 31t December 2019)in IgA nephropathy by dividing patients into 2 groups according to cDC number with a cut-off point at the upper quartile(>=15). Dosbarthwyd neffritis lupus ymhellach yn 2 grŵp yn ôl lefel ffibrosis rhyng-ranol (<25%,>=25 y cant o gyfranogiad cortical interstitial). Dosbarthwyd GN Pauci-imune yn 2 grŵp yn ôl canran y glomeruli â chilgant (<40%,>=40 y cant ) .

Fel arferarenrheolaethau, defnyddiwyd 5 cortis arennol arferol o samplau neffrectomi yn ogystal â 2 roddwrarennauddim yn addas ar gyfer trawsblaniad. Ar gyfer nephrectomïau tiwmor, cymerwyd samplau o'r polyn gyferbyn â'r tiwmor ac o leiaf 5 cm o ymyl y tiwmor. Roedd gan y meinweoedd hyn ymddangosiad macrosgopig arferol. Yn ficrosgopig, dim un o'r rhainarenroedd gan samplau dystiolaeth o lid neu anaf glomerwlaidd neu dwbwlointerstitial sylweddol. Fe wnaethom ddefnyddio meinwe splenig rhoddwr oedolyn arferol fel rheolaeth gadarnhaol ar gyfer profi gwrthgyrff.

Staenio imiwnofflworoleuedd

Torrwyd adrannau cryostat cyfresol ar 5μm a'u gosod ar sleidiau gwydr Superfrost Ultra Plus (Thermo Scientific, UDA). Cadwyd sleidiau ar -80 gradd . Cafodd adrannau meinwe eu gosod gyda 100 y cant o fethanol ar -20 gradd am 10 munud ac yna wedi'i awyrsychu. Perfformiwyd staenio immunofluorescence anuniongyrchol gan ddefnyddio'r dull canlynol: darnau meinwe eu golchi yn DPBS (Lonza, UDA) a blocio gyda 2 y cant Buchol Serum Albumin (Sigma-Aldrich, UDA) am 15 munud; yna cawsant eu staenio â gwrthgorff cynradd ar 4 gradd dros nos ac yna gwrthgyrff eilaidd am 40 munud ar dymheredd ystafell. Mae Tabl 1 yn rhestr o'r gwrthgyrff cynradd ac eilaidd a ddefnyddiwyd a'u gwanediadau. Cafodd niwclei eu staenio â DAPI(1:250,000, ThermoFisher, UDA) cyn i samplau gael eu gosod ar orchuddion â chyfrwng mowntio fflworoleuedd (Dako, UDA). Cafodd staenio amhenodol a chroes-adweithedd rhwng gwahanol wrthgyrff cynradd ac uwchradd eu gwirio a'u heithrio.

TABL 1|Gwrthgyrff cynradd ac uwchradd a ddefnyddir yn yr astudiaeth

Nodwyd CDCls trwy staenio ar gyfer y marciwr Clec9A. Mewn bodau dynol, mae mynegiant Clec9A wedi'i gyfyngu'n fawr i cDCls mewn gwaed a meinweoedd (10, 11). I gadarnhau hyn yn yarennau, fe wnaethom berfformio staenio dwbl Clec9A a HLA-DRB1 yn ogystal â Clec9A a CD1lc mewn amodau arferol ac afiach dethol. Roedd y rhan fwyaf, os nad y cyfan, Clec9A yn gorgyffwrdd â HLA-DRB1 (Ffigur Atodol 1) a CD1lc (Ffigur Atodol 2).

FFIGUR 1|cDC1 arennau arferol (Celloedd dendritig math 1), cDC2, a CD8 ynghyd â chelloedd T.

DCs (Celloedd dendritig)anaml yn bresennol yn normalarennauac roedd niferoedd cDC2 tua 7 gwaith yn fwy na nifer cDC1 (Celloedd dendritig math 1). (Bar=100 mm).

CANLYNIADAU

Nodweddion Sylfaenol y Claf.Crynhoir nodweddion gwaelodlin cleifion mewn carfannau rheoli a chlefydau yn Nhabl 2. Cafodd cyfanswm o 135 o gleifion eu cynnwys yn yr astudiaeth.arenafiechydoneu dadansoddi gan gynnwys clefydau nad ydynt yn glomerwlaidd[ATN (22), AIN (10)], neffropathi GN ymledol [gA (44), neffritis lupws (12), GN(12) pauci-imiwnedd, clefyd gwrth-GBM(4)] , GN nad yw'n lluosogi[MCD(5), neffropathi pilenog(5)]a neffropathi diabetig (21). Roedd mwy o fenywod yn y grŵp neffritis lupws ac roedd eu hoedran yn tueddu i fod yn iau o gymharu ag eraillarenafiechydon, sy'n gyson â'r llenyddiaeth(12). Cleifion â GN pauci-imiwn a chlefyd gwrth-GBM oedd â'r eGFR isaf. Roedd lefel y proteinwria ar ei huchaf mewn MCD a neffropathi membranous.

TABL 2|Nodweddion gwaelodlin.

Nifer a Lleoliad DCs (Celloedd dendritig)mewn Rheolaeth a Chlefyd.Anaml yr oedd CDCls yn bresennol yn normalarennau(Ffigur 1) a niferoedd cDC2 tua 7 gwaith y nifer o cDC1 (Celloedd dendritig math 1).Y nifer o cDC1 (Celloedd dendritig math 1)wedi cynyddu'n sylweddol mewn ATN a GN ymledol (Ffigur 2A), tra bod eu nifer wedi aros yn ddigyfnewid o'i gymharu â rheolaeth yn AIN, neffropathi pilenog, MCD, a neffropathi diabetig (Ffigur Atodol 3). Cynyddodd nifer y cDC2 yn sylweddol hefyd mewn ATN a GN lluosog (Ffigur 2B). Roedd gostyngiad yn y CDC2 (Celloedd dendritig math 2)/cDC1 (Celloedd dendritig math 1)cymhareb sy'n dangos cdCl (Celloedd dendritig math 1)wedi cynyddu'n gyfrannol yn fwy na cDC2 (Ffigur 2C).

FFIGUR 2|Nifer y cDC1 (Celloedd dendritig math 1)a cDC2, cymhareb cDC2/cDC1, a chell T CD8 ynghyd â chlefydau dethol.

Cyfrifir gwerth P ar gyfer pob clefyd yn erbyn rheolaeth. Y ddau cDC1 (Celloedd dendritig math 1)a cDC2 wedi cynyddu'n sylweddol mewn ATN, IgA, neffritis lupws, GN pauci-imiwn a chlefyd gwrth-GBM (A, B)

gyda cDC1 (Celloedd dendritig math 1)cynyddu'n gyfrannol fwy na cDC2 mewn ATN, neffritis lupws, GN pauci-imiwn, a chlefyd gwrth-GBM (C).

Cynyddwyd celloedd CD8 plws T yn sylweddol mewn ATN, IgA, neffritis lupws, GN pauci-imiwn, a chlefyd gwrth-GBM (D).

Roedd y rhan fwyaf o cDCls wedi'u lleoli yn yr interstitium, ac eithrio mewn neffritis lupus, GN pauci-imiwn, a chlefyd gwrth-GBM lle cawsant eu canfod hefyd mewn rhanbarthau peri-glomerwlaidd ac mewn-glomerwlaidd (Ffigur 3A). nifer o gelloedd T CD8t mewn rhanbarthau peri-glomerwlaidd ac mewn-glomerwlaidd (Ffigur 3A), a llawer ohonynt yn cyd-leoli â cdCls (Ffigur 3B). Ar y llaw arall, anaml y canfuwyd cDC2s mewn rhanbarthau rhyng-glomerwlaidd ac roedd cydleoli lleiaf posibl gyda CD8 ynghyd â chelloedd T.

FFIGUR 3|(A) cDC1 (Celloedd dendritig math 1)a chelloedd CD8 plws T mewn rhanbarthau mewn-glomerwlaidd. (B) cDC1 cydleoli gyda CD8 ynghyd â chelloedd T. (Bar=100 mm). *P < 0.05,="" **p=""><>

Cymdeithasu Rhwng cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Gyda Nodweddion Clinigol-Patholegol a CD8 ynghyd â Chelloedd T Fe wnaethom ddadansoddi'r cydberthynas rhwng cDCl (Celloedd dendritig math 1)a nodweddion clinigopatholegol yn ogystal â chelloedd CD8 a T. Roedd 22 achos o ATN (afiechyd modd ysgafn n=12, clefyd difrifol n=10). Roedd afiechyd mwy difrifol yn gysylltiedig â nifer uwch o cDC1 (Celloedd dendritig math 1)(p=0.032), ond nid cDC2(Ffigur 4A).cDC1 (Celloedd dendritig math 1)wedi cynyddu'n gyfrannol yn fwy na cDC2(cymhareb cDC2/cDC1 2.5, p=0.019). Cynyddodd nifer y celloedd CD8 a T yn sylweddol hefyd yn ATN(p=0.005) (Tabl 3, Ffigur 2D). Nifer y cDC1 (Celloedd dendritig math 1)ddim yn cyfateb i rif cell CD8* T yn ATN.

TABL 3|CD8 ynghyd â rhif cell T a chyfernod cydberthynas rhwng cDC1 (Celloedd dendritig math 1)a CD8 plws niferoedd celloedd T yn yr arennau rheoledig ac afiach.

Dadansoddwyd pedwar deg pedwar o achosion o neffropathi IgA. Gan ddefnyddio sgôr MEST dosbarthiad Rhydychen (gor-gellog mesangial M, gorgelledd endocapilari E, glomerwlosclerosis segmentol S, atroffi tiwbaidd T/ffibrosis interstitaidd), nifer uwch o cDC1 (Celloedd dendritig math 1)yn gysylltiedig â sgôr T uwch (p=0.008), ond nid sgorau MES (Ffigur 4B). Roedd 7 achos o gilgantau ac nid oedd nifer y cCD1 yn gysylltiedig â nifer y cilgantau. Mae nifer yarenRoedd celloedd T CD8* yn sylweddol uwch mewn neffropathi IgA nag mewn rheolaeth (t<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d).="" there="" was="" no="" correlation="" between=""> (Celloedd dendritig math 1) and CD8+ T cell numbers. Thirty-five(35)patients had follow-up data on or before 31sf December 2019, of whom9experienced>Gostyngiad o 20 y cant mewn eGFR. Rhannu cleifion yn 2 grŵp yn ôl cDCl (Celloedd dendritig math 1) number with a cut-off point at the upper quartile(>=15), y cDC1 uchaf (Celloedd dendritig math 1)roedd grŵp rhif yn gysylltiedig â chanlyniadau gwaeth (Ffigur 4E).

FFIGUR 4|Cydberthynas rhwng cDC1 (Celloedd dendritig math 1), cDC2, a CD8 ynghyd â rhif cell T a difrifoldeb y clefyd (A-D).

Cromlin Kaplan Meier o oroesiad neffropathi IgA (E). Mae sgôr T 0 yn cyfeirio at y ganran o'r arwynebedd sy'n dangos atroffi tiwbaidd / ffibrosis interstitial < {="" {="" }}="" y="" cant="">

Mae sgôr T 1 yn cyfeirio at y ganran o'r arwynebedd sy'n dangos atroffi tiwbaidd / ffibrosis interstitial 26 - 50 y cant , mae sgôr T 2 yn cyfeirio at ganran yr arwynebedd sy'n dangos atroffi tiwbaidd / ffibrosis interstitial > 50 y cant .

Diffiniwyd goroesi fel > gostyngiad o 20 y cant mewn eGFR ar neu cyn 31 Rhagfyr 2019. NS, ddim yn arwyddocaol.

Roedd 12 achos o neffritis lupws. Fel yn achos neffropathi IgA, roedd nifer cDCl uwch yn gysylltiedig â ffibrosis mwy difrifol (p=0.020)(Ffigur 4C). Yn ogystal, cynyddodd nifer celloedd CD8 ynghyd â T yn sylweddol hefyd (P<0.001) (table="" 3,="" figure="" 2d)="" and="" this="" correlated="" with="" the="" number="" of="" cdcl="" cells="" (r="0.614," p="0.034)" (table="" 3).a="" significant="" number="" of=""> (Celloedd dendritig math 1)a chanfuwyd celloedd T CD8t mewn peri-glomerwlaidd yn ogystal ag mewn-glomerwlaidd sy'n nodi y gallent chwarae rhan yn y cyflwr hwn, Yn ail, mewn clefyd cyfryngol imiwn sy'n gysylltiedig â ffibrosis interstitial (neffropathi IgA a neffritis lwpws), canfuom fod cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Roedd y nifer yn cyfateb i ddifrifoldeb ffibrosis, yn ogystal â'r prognosis mewn neffropathi IgA, tra na chanfuwyd unrhyw gydberthynas o'r fath mewn clefyd ffibrotig cyfryngol di-imiwn (neffropathi diabetig). Yn drydydd, roedd cydberthynas gref rhwng nifer cDCl a ffurfiant cilgant mewn GN pauci-imiwn, ac roedd cDCl yn bresennol mewn niferoedd mawr mewn rhanbarthau peri-glomerwlaidd ac mewn-glomerwlaidd yn nodi eu rôl bosibl mewn ffurfiant cilgant. Yn bedwerydd, roedd nifer y cDC1 yn cydberthyn â niferoedd celloedd CD8 a T mewn neffritis lupws a GN pauci-imiwn, gyda nifer o cDCls wedi'u cyd-leoli â chelloedd CD8 a T yn awgrymu eu rhyngweithio posibl. Mae hyn yn cyd-fynd â'n canfyddiadau mewn modelau anifeiliaid oarenclefydsy'n dangos homologau murine o cDC1 (Celloedd dendritig math 1)mae celloedd yn ysgogi celloedd T CD8t yn ffafriol. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn awgrymu bod cDCl yn chwarae rhan bwysig ar draws ystod oarenafiechydongan gynnwys ATN, ffibrosis interstitial mewn afiechyd cyfryngol imiwn, a ffurfiant cilgant ac y gallent o bosibl weithredu trwy actifadu celloedd T CD8t.

cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Nifer sy'n Cydberthyn â Difrifoldeb Clefyd yn ATN. Mewn ATN nad yw'n septig, am y tro cyntaf, fe wnaethom ddangos nifer sylweddol uwch o DCs (Celloedd dendritig), yn enwedig CDCls o gymharu â cDC2s. Yn bwysig, mae'r cDC1 (Celloedd dendritig math 1)nifer sy'n cyfateb i ddifrifoldeb y clefyd. Yn ogystal, cynyddwyd rhif cell CD8 plws T hefyd. Mae ATN fel arfer yn cael ei achosi gan anaf isgemia-atlifiad (IRI), nephrotocsinau, neu sepsis. Yn draddodiadol, mae IRI a thocsinau yn achosi llid di-haint, ac ystyriwyd bod imiwnedd cynhenid, lle mae DCs a chelloedd T yn llai pwysig, yn chwarae rhan flaenllaw. Fodd bynnag, mae tystiolaeth gynyddol o astudiaethau anifeiliaid wedi dangos bod celloedd cDCl a CD8 ynghyd â T yn chwaraewyr pwysig. Canfu astudiaethau blaenorol mewn IRI anifeiliaid a neffrowenwyndra cisplatin fod cyfanswm niferoedd celloedd DCand T wedi cynyddu (13-17). Dangosodd ein hastudiaethau blaenorol mewn neffropathi Adriamycin, cynyddodd niferoedd cDCl yn sylweddol (5). Yn IRI, mae is-set o gelloedd dendritig actifedig yn dangos gallu cynyddol i'r antigen traws-bresennol i gelloedd T CD8t (18). Yn neffropathi Adriamycin, canfuom hefyd fod cDCls yn ennyn ymateb celloedd T CD8 ynghyd â T yn arwain at anaf (5). Diffyg cydberthynas rhwng cDC1 (Celloedd dendritig math 1)a gallai cell T CD8* mewn ATN dynol yn wahanol i'r canfyddiadau mewn modelau anifeiliaid adlewyrchu gwahanol lwybrau anafu animiwnolegol mewn ATN dynol o gymharu â'r IRI mewn modelau llygoden lle mae cDCls yn chwarae rhan arwyddocaol trwy gelloedd CD8* T. Yn ogystal, dangoswyd mewn cnofilod bod cDCl yn cael ei recriwtio i'r meinwe gan chemoattractant XCLl a gynhyrchir gan gelloedd lladd naturiol(19). Felly, efallai y byddai'n werth astudio hyn ymhellach i mewnarenclefyd.

cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Nifer sy'n Cydberthyn â Ffibrosis Interstitaidd Imiwnedd-Gyfryngol. Yr ail ganfyddiad arwyddocaol yn yr astudiaeth hon yw bod rhif cDCl yn cydberthyn â difrifoldeb ffibrosis rhyng-ranol sy'n gysylltiedig â chlefyd cyfryngol imiwn (neffropathi IgA a neffritis lupws), ond nid mewn clefyd ffibrotig cyfryngol nad yw'n imiwnedd (neffropathi diabetig), dangosodd yr astudiaeth flaenorol niferoedd cynyddol o CDCls a cDC2s mewn ffibrosis rhyngranol(9). Fe wnaethom ni, am y tro cyntaf, ddangos mai dim ond mewn afiechyd cyfryngol imiwn a cDC1 y mae hyn yn wir (Celloedd dendritig math 1)cynyddodd y nifer yn gymesur yn fwy na CD2s. Yn ogystal, fe wnaethom hefyd ddangos cDC1 (Celloedd dendritig math 1)roedd y nifer yn cyfateb i'r prognosis a nifer y celloedd CD8* T hefyd wedi cynyddu'n sylweddol mewn neffropathi IgA. Cefnogir hyn gan astudiaethau anifeiliaid sy'n dangos DCs (Celloedd dendritig)cyfrannu'n uniongyrchol at ffibrosis. Er enghraifft, ffibrosis a hyrwyddir gan amffiregulin sy'n deillio o DC(20). Mae hefyd yn bosibl bod cDCls wedi cyfrannu at ffibrosis trwy gelloedd CD8 ynghyd â T, y gwyddys eu bod yn cyfrannu at ffibrosis mewn organau eraill (21-23). Gan fod ffibrosis interstitial yn gysylltiedig â dilyniant cronigarenclefyd, nid yw'n syndod inni ddod o hyd i'r cDC1 (Celloedd dendritig math 1)rhif i fod yn farciwr prognostig da mewn neffropathi IgA. Mae astudiaethau eraill wedi dangos bod celloedd T CD8t yn cydberthyn â prognosis neffropathi IgA (24), a allai fod o ganlyniad i groes-gyflwyniad gan CDCls. Mewn neffritis lupws, fe wnaethom ddangos cydberthynas rhwng cDC1 (Celloedd dendritig math 1)nifer a ffibrosis interstitial yn ogystal â nifer y celloedd CD8t T. Mae astudiaethau blaenorol hefyd wedi dangos cynnyddarencDC1 (Celloedd dendritig math 1)nifer mewn neffritis lupws(25), yn enwedig neffritis lwpws dosbarth III a VI, gyda gostyngiad cyfatebol yn eu niferoedd sy'n cylchredeg (26). Fe wnaethom ymestyn y canfyddiadau hyn trwy ddangos eu bod hefyd yn cydberthyn â newidiadau cronig. Mae wedi'i hen sefydlu bod gan lid rhyng-raniadol, sy'n cynnwys celloedd T, celloedd B, celloedd dendritig, a macroffagau, ran flaenllaw yn natblygiad neffritis lupws (27). Gall cDCls gyfrannu at ddatblygiad neffritis lupws mewn amrywiaeth o wahanol fathau. o ffyrdd. Yn gyntaf, mae actifadu interfferon yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis neffritis lupus (28-30) ac mae cDCls yn gynhyrchydd amlwg o IFN-入. (31) Yn ail, cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Gall gyfrannu at ddilyniant neffritis lupws trwy gelloedd T CD8t(32-37) ac mae ein canfyddiad o gydberthynas rhwng cDCls a CD8 plws T yn cefnogi eu rhyngweithio posibl ymhellach. Mae rôl celloedd CD8 ynghyd â T mewn neffritis lupws wedi'i ddangos yn flaenorol. Mae celloedd CD8 plws T yn rheoli imiwnedd awtoweithredol trwy ryddhau moleciwlau sytotocsig. Canfuwyd bod celloedd CD8 plws T mewn neffritis lupws wedi lleihau swyddogaeth sytotocsig, a all sbarduno awtoimiwnedd (38). Yn ogystal, gall y celloedd hyn hefyd gynhyrchu lupus autoantigens(39). Bu tystiolaeth helaeth bod celloedd T CD8* yn y ddauaren(32,33)ac wrin(34-36)yn cyfateb i weithgarwch afiechyd ac anaf histolegol mewn neffritis lupws. Yn ogystal, dangoswyd bod blinder celloedd-T CD8* yn rhagfynegi prognosis ffafriol(37).

cDC1 (Celloedd dendritig math 1)Nifer sy'n Cydberthyn â Nifer y Cilgantau yn Pauci-Imune GN. Mewn GN pauci-imiwn, canfuom cDCls wedi'u hagregu yn y rhanbarthau peri-glomerwlaidd ac mewn-glomerwlaidd, ac roedd eu nifer yn cyfateb i nifer y cilgantau a chelloedd CD8 ynghyd â T. Dangosodd astudiaethau blaenorol fod DCs (Celloedd dendritig)anaml y maent yn bresennol y tu mewn i'r glomerwlws(3,4,9) neu dim ond mewn niferoedd bach iawn(40). Ar y llaw arall, roedd celloedd T yn amlwg yn y rhanbarthau interstitium, peri-glomerwlaidd, ac mewn-glomerwlaidd({{6} }). Canfuom fod celloedd cDCls a CD8* T yn amlwg yn y rhanbarthau peri-glomerwlaidd ac mewn-glomerwlaidd gyda llawer ohonynt wedi'u cyd-leoli. Yn ogystal, mae'r cDC1 (Celloedd dendritig math 1)rhif wedi'i gyfateb â chilgant a CD8 ynghyd â rhifau celloedd T. Mae'r holl ganfyddiadau hyn yn awgrymu rôl i cDCl mewn ffurfiant cilgant trwy ryngweithio â chelloedd CD8* T. Mae rôl pathogenig celloedd T CD8t mewn GN pauci-imiwn a ffurfiant cilgant eisoes wedi'i ddangos mewn modelau anifeiliaid (45,46). Yn gyson â'n canfyddiadau mewn bodau dynol, mewn anifeiliaid GN cilgantaidd, cDC1 (Celloedd dendritig math 1)a chanfuwyd celloedd T CD8* yn arbennig yn y rhanbarth periglomerwlaidd (47,48). Dangoswyd bod capsiwl Bowman yn darparu cilfach imiwnolegol gwarchodedig trwy atal mynediad o gelloedd DC a CD8 sytotocsig ynghyd â T i ofod Bowman a thrwy hynny bodosytau (45,47). Fodd bynnag, pan dorrwyd capsiwl Bowman, cafodd y celloedd llidiol hyn fynediad a dinistrio podocytau gan arwain at GN(47) a oedd yn datblygu'n gyflym.

Un o gyfyngiadau'r astudiaeth hon yw bod techneg staenio IF yn caniatáu defnyddio nifer gyfyngedig o farcwyr yn unig. Byddai’n fuddiol ehangu ein canfyddiadau gan ddefnyddio technoleg fel cytometreg llif, a all gyfuno marcwyr lluosog i ddadansoddi ffenoteip y DCs hyn ymhellach. (Celloedd dendritig)a'u proffiliau cytocin a chemocin perthnasol. Fodd bynnag, bydd gwybodaeth lleoliad yn cael ei golli. Gellir hefyd ystyried technegau eraill fel imiwn-histocemeg amlblecs a Nanostr mewn astudiaethau yn y dyfodol i archwilio'r celloedd hyn ymhellach mewnarenclefyd. Yn ogystal, wrth staenio cDC2s gan ddefnyddio CD1c, HLA-DRB1, a CD1lc, efallai y bydd canran fach o gelloedd B sy'n mynegi'r marcwyr hyn hefyd, nad yw wedi'i ddiystyru.

CASGLIADAU

Er bod cDC1 (Celloedd dendritig math 1)yn cynnwys is-set bach o DCs (Celloedd dendritig)o dan amodau homeostatig, mae'r astudiaeth hon yn dangos cydberthynas sylweddol rhwng y boblogaeth gell hon a nodweddion clinigopatholegol mewn dynolarenclefyd. Mae hyn yn adlewyrchu eu pwysigrwydd tebygol mewn prosesau afiechyd fel ATN, ffurfiant cilgant mewn GN ymledol, a ffibrosis interstitial mewn GN trwy imiwnedd. Yn ogystal, gall eu cyd-leoli a'u cydberthynas â chelloedd CD8t T ddarparu esboniad am eu mecanwaith gweithredu, gan gadarnhau data o fodelau anifeiliaid. Mae'r canfyddiadau hyn yn rhoi ysgogiad i archwilio targedau therapiwtig newydd sy'n trin y celloedd hyn i'w trinarenafiechydon, fel yr ydym wedi'i wneud mewn astudiaethau anifeiliaid(6), ac i ymchwilio i'w defnydd fel marciwr prognostig. Mae angen astudiaethau pellach mewn bodau dynol ac anifeiliaid i archwilio rôl cDC1s (Celloedd dendritig math 1), eu mecanwaith gweithredu, a'r ffordd orau o'u targedu'n therapiwtig.

CYFEIRIADAU

1. Pakalniskyte D, Schraml BU. Amrywiaeth Meinwe-Benodol a Swyddogaethau Celloedd Dendritig Confensiynol. Adv Immunol(2017)134:89-135.doi:10.1016/bs.ai.2017.01.003

2. Merad M, Sathe P, Helft J, Miller J, Mortha A. Y Llinyn Celloedd Dendritig: Ontogeni a Swyddogaeth Celloedd Dendritig a'u Is-setiau yn y Cyflwr Sefydlog a'r Gosodiad Llidus. Annu Rev Immunol (2013)31:563-604.doi:10.1146/annual immunol-020711-074950

3. Segerer S, Heller F, Lindenmeyer MT, Schmid H, CD Cohen, Draganovici D, et al. Mynegiant Penodol Adrannol o Farcwyr Celloedd dendritig mewn Glomerulonephritis Dynol.ArennauInt (2008)74(1):37-46.doi:10.1038/ki.2008.99

4. Woltman AC, de Fiter JW, Zuidwijk K, Vlug AG, Bajema IM, van der Kooij SW, et al. Meintioli Is-setiau Celloedd Dendritig mewn Meinwe Arennol Dynol o dan Amodau Normal a Phatholegol.ArennauInt (2007)71(10):1001-8. doi: 10.1038/sj.ki.5002187

5. Cao Q, Lu J, LiQ, Wang C Wang XM, Lee VW, et al. Mae Cd103 a Chelloedd Dendritig yn Cael Cd8 ynghyd ag Ymatebion Celloedd T i GyflymuArennauAnafyn Neffropathi Adriamycin. J Am Soc Nephrol (2016) 27(5):1344-60.doi: 10.1681/ASN.2015030229

6. Wang R, Chen T, Wang C, Zhang Z, Wang XM, Li Q, et al.Flt3 Atal LliniaruCronigArennauClefydgan Atal CD103 ynghyd ag Actifadu Celloedd T Dendritig Cyfryngol. Trawsblannu Nephrol Dial(2019)34(11):1853-63. DOI: 10.1093/gfy385

7. Evers BD, Engel DR, Bohner AC, Tittel AP, Krause TA, Heuser C, et al Cd103 a mwyArennauMae Celloedd Dendritig yn Diogelu Yn Erbyn GN Cilgantaidd trwy Gynnal y Mae'n-10-Cynhyrchu Celloedd T Rheoleiddiol. J Am Soc Nephrol (2016)27(11):3368-82. DOI: 10.1681/ASN.2015080873

8. Cegin AR, Ooi JD. Celloedd Dendritig Arennol: Y Ffordd Hir a Throellog. J Am Soc Nephrol (2018)29(1):4-7.doi: 10.1681/ASN.2017101145

9. Kassianos AJ, Wang X, Sampangi S, Muczynski K, Healy H, Wilkinson R. Cynnydd mewn Recriwtio Tubulointerstitial Dynol CD141(hi)CLEC9A( plws )a CD1c( plws )Is-setiau Cell Dendritig Myeloid mewn Ffibrosis Arennol a BArennauB. Am J Physiol Arennol Physiol (2013)305(10): F1391-401. doi:10.1152/adrenal.00318.2013

10. Guilliams M, Dutertre CA, Scott CL, McGovern N, Sichien D, Chakaro S, et al. Dadansoddiad Dimensiwn Uchel Heb Oruchwyliaeth Yn Alinio Celloedd Dendritig Ar Draws Meinweoedd a Rhywogaethau. Imiwnedd (2016)45(3):669-84.doi: 10.1016/j.immuni.2016.08.015

11. Villani AC, Satija R, Reynolds G, Sarkizova S, Shekhar K, Fletcher J, et al. Mae RNA-seq Cell Sengl yn Datgelu Mathau Newydd o Gelloedd Dendritig Gwaed Dynol, Monocytes, ac Ehedyddion. Gwyddoniaeth(2017) 356(6335):4-6. DOI: 10.1126/gwyddoniaeth.aah4573

12. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Diweddariad ar Lupus Nephritis. Clin Rwy'n Soc Nephrol (2017)12(5):825-35.doi: 10.2215/CJIN.05780616

Nodyn:nid yw'r uchod yn rhestr gyfeirio lawn