Oed yw'r prif ffactor risg ar gyfer clefydau cyffredin a marwolaethau. Fodd bynnag, ni ddeellir y berthynas rhwng newidiadau ffisiolegol sy'n gysylltiedig ag oedran a hyd oes. Cyfunom offer dadansoddol a dysgu peirianyddol i ddisgrifio'r broses heneiddio mewn setiau mawr o fesuriadau hydredol. Gan dybio bod heneiddio yn deillio o ansefydlogrwydd deinamig o gyflwr yr organeb, fe wnaethom gynllunio rhwydwaith niwral artiffisial dwfn, gan gynnwys cydrannau auto-encoder a auto-atchweliad (AR). Roedd y model AR yn clymu deinameg y cyflwr ffisiolegol ag esblygiad stochastig un newidyn, y "dangosydd eiddilwch deinamig" (dFI). Mewn is-set o brofion gwaed o Gronfa Ddata Ffenomau Llygoden, cynyddodd dFI yn esbonyddol a rhagfynegodd weddill oes. Roedd arsylwi'r dFI cyfyngol yn gyson â'r arafiad marwolaethau hwyr mewn bywyd. Newidiodd dFI ynghyd â nodweddion heneiddio, gan gynnwys mynegai eiddilwch, marcwyr moleciwlaidd llid, cronni celloedd senescent, ac ymateb i driniaethau byrhau bywyd (diet braster uchel) a thriniaethau ymestyn bywyd (rapamycin).

Gall glycoside cistanche hefyd gynyddu gweithgaredd SOD ym meinweoedd y galon a'r afu, a lleihau'n sylweddol y cynnwys lipofuscin a MDA ym mhob meinwe, gan ysbeilio radicalau ocsigen adweithiol amrywiol (OH-, H₂O₂, ac ati) yn effeithiol a diogelu rhag difrod DNA a achosir. gan OH-radicaliaid. Mae gan glycosidau ffenylethanoid Cistanche allu chwilota cryf o radicalau rhydd, gallu lleihau uwch na fitamin C, gwella gweithgaredd SOD mewn ataliad sberm, lleihau cynnwys MDA, a chael effaith amddiffynnol benodol ar swyddogaeth pilen sberm. Gall polysacaridau cistanche wella gweithgaredd SOD a GSH-Px mewn erythrocytes a meinweoedd yr ysgyfaint llygod senescent arbrofol a achosir gan D-galactos, yn ogystal â lleihau cynnwys MDA a cholagen yn yr ysgyfaint a phlasma, a chynyddu cynnwys elastin, wedi effaith sborion dda ar DPPH, ymestyn amser hypocsia mewn llygod senescent, gwella gweithgaredd SOD mewn serwm, ac oedi dirywiad ffisiolegol yr ysgyfaint mewn llygod senescent arbrofol Gyda dirywiad morffolegol cellog, mae arbrofion wedi dangos bod gan Cistanche y gallu gwrthocsidiol da ac mae ganddo'r potensial i fod yn gyffur i atal a thrin clefydau heneiddio'r croen. Ar yr un pryd, mae gan echinacoside yn Cistanche allu sylweddol i ysbeilio radicalau rhydd DPPH ac mae ganddo'r gallu i ysbeilio rhywogaethau ocsigen adweithiol ac atal diraddio colagen a achosir gan radical rhad ac am ddim, ac mae hefyd yn cael effaith atgyweirio da ar ddifrod anion radical rhad ac am ddim thymin.

Cliciwch Ar Buddion Tabledi Cistanche

【Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Mae heneiddio yn amlygu ei hun ar lefelau lluosog o sefydliad yr organeb. Yn unol â hynny, gellir defnyddio setiau amrywiol o newidynnau cyflwr ffisiolegol, megis patrymau methylation DNA neu farcwyr cyfansoddiad gwaed 1-5, i feintioli heneiddio. Daeth biofarcwyr heneiddio o'r radd flaenaf allan o fodelau dan oruchwyliaeth sy'n gofyn am oedran cronolegol neu oedran marwoldeb fel labeli ar gyfer hyfforddiant (gweler, ee, y 6 mwyaf diweddar). Fel arall, mae nifer y diffygion iechyd sydd wedi cronni7 neu fynegeion eiddilwch cyfansawdd8,9 yn cyfateb i'r baich afiechyd a'r hyd oes sy'n weddill gan bobl ac anifeiliaid9,10 ac yn canfod cymwysiadau mewn arbrofion labordy a threialon clinigol o ymyriadau gwrth-heneiddio3,11,12. Bydd defnydd biofarcwyr heneiddio yn y dyfodol yn dibynnu ar ddealltwriaeth well o'r cysylltiad rhwng nodweddion heneiddio, rhagfynegwyr oedran biolegol, mynegeion eiddilwch, a'r oes sy'n weddill.

Yma, rydym yn dangos cyfuniad o dechnegau a dulliau dysgu peirianyddol modern a fenthycwyd o'r ddamcaniaeth systemau deinamig yn gweithio gyda'i gilydd i nodi rheolau meintiol sy'n llywodraethu amlygiadau o heneiddio a'u perthynas â marwolaethau o bob achos mewn data biofeddygol hydredol mawr. Rydyn ni'n dechrau trwy ragdybio bod heneiddio yn achos arbennig o ddeinameg system gymhleth sy'n datblygu ger bron bifurcation neu bwynt tipio ar ffin rhanbarth sefydlogrwydd deinamig. O dan yr amgylchiadau, dylai amrywiadau cyflwr yr organeb gael eu gyrru gan ddeinameg ychydig iawn, os nad un nodwedd gyfunol sydd ag ystyr y paramedr trefn sy'n cyfateb i'r cyfnod ansefydlog13-15. Mae enghreifftiau o leihau dimensioldeb o'r fath yn y gwyddorau biolegol yn cynnwys datblygiad16, heneiddio, a chyflymiad marwolaethau5,17,18.

Fe wnaethom adeiladu ar y cysyniad damcaniaethol hwn a chynhyrchu rhwydwaith niwral artiffisial dwfn yn cynnwys awto-godiwr denoising (AE) a model auto-atchweliadol (AR) - trosiad cyfrifiannol ar gyfer deinameg stochastig paramedr y drefn. Er mwyn rhoi’r dull hwn ar brawf, fe wnaethom ddefnyddio’r rhwydwaith i gynhyrchu disgrifydd o heneiddio yn seiliedig ar fesuriadau cyfrif gwaed cyflawn (CBC) o’r ffynhonnell mynediad agored fwyaf o ddata ffenoteipaidd, Cronfa Ddata Ffenomau Llygod (MPD)19. Y newidyn allbwn rhwydwaith, y cyfeirir ato o hyn ymlaen fel y dangosydd eiddilwch deinamig (dFI), yw'r brasamcan rhifiadol gorau ar gyfer y paramedr trefn sy'n gysylltiedig â dadelfennu cyflwr yr organeb ac felly heneiddio o unrhyw ddata penodol. Fe wnaethom ddangos mai dynameg dFI sy'n gyrru'r cyflymiad marwolaethau ac yn esbonio gwyriadau bywyd hwyr oddi wrth gyfraith marwolaethau Gompertz. Roedd y dFI yn arddangos priodweddau mwyaf dymunol marciwr oedran biolegol: cynyddodd yn esbonyddol gydag oedran, rhagfynegodd weddill oes yr anifeiliaid, cydberthynas â nodweddion lluosog heneiddio, ac ymatebodd i ymyriadau y gwyddys eu bod yn cyflymu (diet braster uchel) ac yn arafu ( rapamycin) heneiddio mewn llygod.

Canlyniadau

Dadansoddiad prif gydran o CBS yn yr MPD

Defnyddiwyd y ffynhonnell ddata ffenotypig hydredol fwyaf sydd ar gael yn gyhoeddus, yr MPD19. Er mwyn sicrhau'r cydnawsedd gorau posibl ag astudiaethau cynharach, buom yn sganio cofnodion y gronfa ddata i wneud y mwyaf o nifer y mesuriadau a oedd ar gael sy'n gyffredin i'r rhai a ddefnyddiwyd wrth lunio'r mynegai eiddilwch ffisiolegol (PFI) cyf. 3. O ganlyniad, dewiswyd is-set o 12 mesuriad CBC o naw set ddata, gan gynnwys 6693 o anifeiliaid i gyd (gweler Data Atodol 1 am restr lawn o setiau data a ddefnyddiwyd i hyfforddi'r modelau yn y gwaith hwn).

Er mwyn delweddu'r data CBS dimensiwn o'r MPD, gwnaethom ddadansoddi prif gydrannau (PCA). Trodd PCA o'r dafell MPD sy'n cynrychioli anifeiliaid wedi'u tyfu'n llawn (yn fwy na 25-wythnos oed, gweler Methods am fanylion y penderfyniad ystod oedran perthnasol) i fod yn arbennig o syml. Yn yr achos hwn, mae'r rhan fwyaf o'r amrywiant yn y data (31 y cant) yn cael ei esbonio gan y sgôr PC cyntaf, z0, gyda'r sgorau PC dilynol (z1, z2, ac ati, pob un yn esbonio 19 y cant , 16 y cant , ac ati o'r amrywiad llwyr yn y data, yn y drefn honno). Roedd clystyru hierarchaidd nodweddion CBC yn awgrymu y gallai'r ddau sgôr PC cyntaf fod yn gysylltiedig yn bennaf â'r cyfrif celloedd gwaed coch a gwyn, fel y dangosir yn Ffig. 1a, yn y drefn honno.

Dim ond y sgôr PC cyntaf, z0, a ddangosodd gydberthynas sylweddol â'r oedran cronolegol (cyfernodau cydberthyniad cyfatebol Pearson oedd r=0.59 (p < 10−5 ) ac r=0 .08 (p=0.003) ar gyfer y ddwy sgôr PC cyntaf, yn ôl eu trefn (Ffig. 1b) Cynyddodd amrywiant y sgorau PC gydag oedran (gweler y mewnosodiad yn Ffig. 1b), sy'n llofnod o proses stocastig.

Heneiddio a dynameg hanfodol cyflwr yr organeb (crynodeb o ganlyniadau damcaniaethol)

Mae cysylltiad yr amrywiadau ar hyd y PC dominyddol â'r broses ddeinamig arafaf (heneiddio, yn ein hachos ni) â gwreiddiau dwfn yn y ddamcaniaeth systemau deinamig a ffenomenau critigol14. Mae'r newid o sefydlogrwydd i ansefydlogrwydd mewn rhwydweithiau lle nad yw'r graffiau rhwydwaith yn meddu ar gymesuredd penodol yn nodweddiadol yn gysylltiedig â deufforchiadau codimensiwn 1 (neu nodau cyfrwy)20,21. Nodweddir trawsnewidiadau o'r fath gan golli sefydlogrwydd ar hyd un cyfeiriad yn y gofod fector cyflwr, sy'n cyd-fynd yn fras â'r brif gydran gyntaf. Mewn cyferbyniad, mae cyfraniadau o'r holl brif gydrannau eraill yn parhau'n sefydlog (ac felly'n annibynnol ar oedran). Yn unol â hynny, dros amserlenni digon hir, disgwylir i amrywiadau mynegeion ffisiolegol (fel nodweddion CBC), xi, ddilyn deinameg y paramedr trefn, z, sy'n gysylltiedig â'r ansefydlogrwydd: xi ≈ biz plws ξi. Yma mae ξi yn sŵn, mae bi yn fector, ac mae'r mynegai cyfanrif I yn rhifo'r nodweddion mesuredig.

Yn agos at y pwynt tyngedfennol, mae dynameg y cyflwr ffisiolegol yn araf ac yn fras yn llinol. Felly mae'r newidyn z yn bodloni hafaliad stochastig Langevin â'r termau deilliadol amser lefel uwch a esgeuluswyd:

Yma mae'r term llinol, z, ar ochr dde'r hafaliad yn cynrychioli effaith anystwythder y rhwydwaith rheoleiddio sy'n rheoli ymatebion yr organeb i bwysau bach ac yn cynhyrchu gwyriadau bach o gyflwr yr organeb o'i safle mwyaf sefydlog. Mae'r term canlynol, gz2, yn cynrychioli effeithiau cyplu aflinol lefel isaf rhyngweithiadau rheoleiddiol.

Mae'r grymoedd stocastig f yn cynrychioli straen allanol ac effeithiau ffactorau mewndarddol nad ydynt yn cael eu disgrifio gan yr Eq effeithiol. (1). Yn naturiol, tybiwn nad oes cydberthyniad cyfresol rhwng tarfu ar hap o gyflwr yr organeb, fel bod ðtÞf ðt0 Þi ~ Bδðt0 tÞ, lle B yw pŵer y sŵn, δ yw swyddogaeth delta y Dirac , a 〈…〉 yn sefyll ar gyfer cyfartaleddu ar hyd y trajectory heneiddio. Eq. (1) yn berthynas fathemategol rhwng cyfradd newid y newidyn cyflwr organeb, z_=dz=dt, ar ochr chwith yr hafaliad, ac effeithiau penderfyniaeth ( z, gz2 ) a grymoedd stochastig (f), ar yr ochr dde.

Yn dibynnu ar arwydd y cyfernod anystwythder, , gall cyflwr yr organeb fod yn ddeinamig sefydlog (os < {{0}}) neu'n ansefydlog (os > 0). Yn yr achos olaf, mae mân wyriadau o gyflwr yr organeb yn cael eu chwyddo'n esbonyddol dros amser, felly nid oes cydbwysedd yn bosibl. Yn yr achos hwn, mae datrysiad Eq. (1) yn disgrifio organeb sy'n heneiddio. Yn nodweddiadol, mae'n fach, ac felly, mae esblygiad y mynegeion ffisiolegol yn arddangos nodweddion critigol: mae dynameg y paramedr trefn yn araf (arafu critigol), tra bod amrywiadau'r cyflwr ffisiolegol yn dilyn yr amrywiadau mewn z yn fawr, z2 ~ B expð2 tÞ=2 ≫1 (amrywiadau critigol).

Yn gynnar iawn mewn bywyd, mae'r gwyriadau o'r pwynt critigol yn fach, ac mae esblygiad cyflwr yr organeb yn cael ei ddominyddu gan drylediad. Yn ddiweddarach mewn bywyd, mae'r term llinol yn cymryd drosodd fel bod y gwyriadau oddi wrth y cyflwr ieuenctid yn cyflymu'n esbonyddol:

lle mae z ~ ðB{{0}} Þ 1=2 a z0 yn gysonion sy'n cynrychioli effeithiau cynnar cronedig grymoedd hap a phenderfynol, yn y drefn honno.

Yn olaf, unwaith y bydd paramedr y gorchymyn yn ddigon mawr, z ≳ Z=/g, mae'r termau aflinol yn cymryd drosodd, mae dadelfennu cyflwr yr organeb yn mynd rhagddo ar gyfradd sy'n fwy na'r esbonyddol, ac mae'r anifail yn marw mewn terfyn cyfyngedig. amser. Eq. (1) gellir ei ddatrys i gael y mynegiant dadansoddol syml ar gyfer y ffracsiwn o anifeiliaid sy'n goroesi hyd at yr oedran t: SðtÞ ≈ ErfðZ=z expð tÞÞ, lle Erf(x) yw'r ffwythiant gwall18. Mae'r swyddogaeth oroesi ddamcaniaethol yn wahanol i swyddogaeth cyfraith marwolaethau Gompertz sy'n awgrymu cyflymiad esbonyddol marwolaethau ym mhob oed.

Mae'r marwolaethau o bob achos yn y model, MðtÞ =  _ SðtÞ=SðtÞ, yn cynyddu'n gyflym ar y dechrau yn y gyfundrefn lle mae trylediad yn bennaf ac yna'n arafu wrth heneiddio, gan gyd-fynd yn fras â hyd oes cyfartalog t {{4 }} logðZ=zÞ. Yn yr anifeiliaid hynaf, yr anghytundeb â deddf marwolaethau Gompertz yw'r cryfaf: mae'r marwoldeb yn y model yn arafu ac yn cyrraedd y llwyfandir ym Mðt ≫ tÞ ≈ .

Yn olaf, rydym yn arsylwi, bod matrics covariance sampl y newidynnau cyflwr organeb yn y gyfundrefn ansefydlog yn cael ei ddominyddu gan ddeinameg y paramedr trefn:

lle 〈… 〉 yn sefyll am gyfartaledd sampl. Yn y terfyn aflinoledd gwan, t ≫ 1, byddai PCA y signal o'r fath yn datgelu'r fector llwytho sy'n cyfateb i'r sgôr PC cyntaf sy'n cyd-daro â bi. Y sgôr PC cyntaf z0=(b, x) wedyn yw'r brasamcan i'r paramedr trefn z ≈ z0 ei hun.

Disgrifwyr heneiddio dysgu dwfn o ddata hydredol

Gall heneiddio pan fo'n feirniadol fod yn gysyniad damcaniaethol defnyddiol. Fodd bynnag, nid yw'n darparu algorithm ymarferol ar gyfer nodi'r paramedr gorchymyn ac eithrio cymhwysiad bras o PCA. I nodweddu’r broses heneiddio o’r mesuriadau, dadansoddwyd taflwybrau heneiddio hydredol mesuriadau CBC o 6,693 o samplau mewn naw set ddata MPD (gweler Dulliau a Data Atodol 1) gyda chymorth rhwydwaith niwral artiffisial. Roedd yr algorithm yn cynnwys cyfuniad o amgodiwr awto dwfn (AE) ar gyfer lleihau maint dimensiwn a model AR syml ar gyfer ffitio cynrychioliadau rhwydwaith y mesuriadau dilynol ar atebion Eq. (1) (AE–AR; gweler Methods).

Ateb y broblem AR, z, yw allbwn yr algorithm a dyma'r amcangyfrif ffit orau o'r paramedr trefn sy'n gysylltiedig â dadelfennu cyflwr yr organeb ac felly heneiddio o'r data sydd ar gael. Isod rydym yn sefydlu cysylltiadau z â nodweddion heneiddio, eiddilwch, a marwoldeb. Yn unol â hynny, dewisasom gyfeirio at y dFI. z fel y dFI.

Dangoswyd perfformiad y model AR trwy blotio priodwedd awto-gydberthynas dFI, sef y gydberthynas rhwng gwerthoedd dFI a fesurwyd ar hyd taflwybrau heneiddio'r un llygod ar bwyntiau oedran wedi'u gwahanu gan 14 a 28 wythnos yn y set ddata prawf MA{{8 }}072 (Ffig. 2). Y cyfernodau cydberthynas cyfatebol Pearson rhwng yr amcangyfrifon dFI a addaswyd yn ôl oedran oedd r=0.71 (p < 0.{{20}}01) ac r=0 .70 (p < 0.001). Roedd awto-gydberthynas y dFI yn well na'r awto-gydberthynas o'r sgôr PC cyntaf z0 ar gyfer yr un llygod, gweler Ffig Atodol 2; gwerthoedd cydberthyniad cyfatebol Pearson oedd r=0.55 (p < 0.001) ac r=0.71 (p < 0.001) am 14- a 28-oediadau amser wythnos, yn gyfatebol .

Cynhyrchodd clystyru hierarchaidd lled-feintiol o gydamrywiannau nodweddion CBC yn y set ddata prawf gydberthynasau ar draws y nodweddion sy'n gysylltiedig â'r system imiwnedd (cyfrif celloedd gwaed gwyn a'r meintiau cysylltiedig), cyfradd metabolig / defnydd o ocsigen (cyfrif celloedd gwaed coch a chrynodiadau haemoglobin ), ac is-system annibynnol a ffurfiwyd gan blatennau (Ffig Atodol 6).

Cynyddodd dFI gydag oedran yr anifeiliaid yn y profion ac yn y setiau hyfforddi (Ffig. 3 a Ffig. 3 Atodol, yn y drefn honno). Yn ôl y disgwyl o ddatrysiad ansoddol Eq. (1), cynyddodd dFI hyd at yr oedran sy'n cyfateb i hyd oes anifeiliaid cyfartalog (~100 wythnos yn ein hachos ni). Rydym yn perfformio ffit esbonyddol ar ffurf Eq. (2) ar y data o'r setiau data prawf (ac eithrio anifeiliaid a oedd wedi byw'n hirach na hyd oes cyfartalog y straen ac anifeiliaid ar ddiwedd eu hoes o'r set ddata MA0073). Dychwelodd y cyfrifiad ddangosydd twf dFI o=0.02 yr wythnos.

Datgelodd dirlawnder y DFI y tu hwnt i hyd oes cyfartalog y setiau data hyfforddi a phrofi werth cyfyngol sy'n anghydnaws â goroesiad yr anifeiliaid. Er mwyn tynnu sylw at y posibilrwydd hwn, fe wnaethom blotio'r ystodau dFI o garfan ar wahân o lygod "afiach" o'r arbrawf MA0073, yn cynrychioli'r anifeiliaid a drefnwyd ar gyfer ewthanasia o dan ofynion labordy (Ffig. 3, sêr coch).

Mae cymeriad cyflymiad y dFI gydag oedran a chyfradd dyblu'r dFI sy'n cyfateb i'r gyfradd cyflymu marwolaethau (sy'n cyfateb i 0.037 yr wythnos22) yn ddangosyddion da o'r cysylltiad rhwng dFI a marwolaethau. Gellid cefnogi'r arsylwi ymhellach trwy gyfrifo cydberthynas rheng y Spearman rhwng y "cyflymiad" dFI (hy, y gwahaniaeth rhwng dFI anifail a'i werth cymedrig yn y carfannau cyfatebol sy'n cyfateb i oed a rhyw) a threfn y farwolaeth. digwyddiadau ymhlith anifeiliaid o'r un oed a rhyw (gweler Tabl 1). Cawsom gydberthnasau sylweddol rhwng y dFI a'r oes sy'n weddill ar gyfer pob carfan.

Fel meincnod, fe wnaethom hefyd gynhyrchu model peryglon cyfrannol (PH) Cox dan oruchwyliaeth yn rhagfynegi goroesiad anifeiliaid yn yr un data. Yn nodedig, roedd y DFI wedi'i addasu yn ôl oedran a rhyw yn rhagweld y byddai'r hyd oes sy'n weddill yr un mor dda neu ychydig yn well na'r rhagfynegydd cymhareb perygl log o'r model dan oruchwyliaeth a hyfforddwyd yn yr un data (cf y rhesi sy'n cyfateb i "dFI" a "HRCBC" yn y Tabl 1).

Roedd y dFI yn rhagweld y byddai hyd oes sy'n weddill yn ddiweddarach mewn bywyd yn well na lefel serwm pwysau'r corff (BW) neu ffactor twf tebyg i inswlin 1 (IGF1). Dangoswyd yn flaenorol bod y ddau ffactor yn gysylltiedig â marwolaethau mewn cyfeiriadau. 23 a 24. Fel y nodir yn cyf. 24 ac wedi'i wirio yma, roedd y crynodiad o IGF1 mewn serwm wedi'i gysylltu'n sylweddol â hyd oes (r=− 0.28, p=0.008) yn unig mewn un garfan o iau, {{ Llygod gwrywaidd 12} wythnos oed. Yn ol cyf. 23 a'n cyfrifiadau, mae Dyfrffyrdd Prydain wedi'i gysylltu'n well â marwolaethau ymhlith yr anifeiliaid ieuengaf (26 a 52 wythnos oed).

Arafiad marwolaethau diwedd oes a marwolaethau cyfyngol

Nid oedd nifer yr anifeiliaid â hyd oes cofnodedig mewn MPD yn ddigon i ddeall gwyriadau marwolaethau o gyfraith marwolaethau Gompertz, fel y rhagfynegwyd gan y model heneiddio adeg critigol ar yr oedrannau mwyaf datblygedig. Yn ffodus, gellid cynnal dadansoddiad meintiol o farwolaethau hwyr mewn bywyd gan ddefnyddio'r data o'r rheolyddion heb eu trin mewn arbrawf mawr yn cynnwys miloedd o lygod25. Cynhyrchodd ffitiau marwoldeb Gompertz yr amcangyfrifon a ganlyn ar gyfer hyd oes, t, yr esboniwr Gompertz, , a'r gyfradd marwolaethau gychwynnol, M0 ar wahân ar gyfer gwrywod: t=100:3 wythnos,=0. 0385 ± 0.0002 yr wythnos, M0=(4.1 ± 0.1)⋅ 10−4 yr wythnos; ac ar gyfer merched: t=115:8 wythnos,=0.0568 ± 0.0003 yr wythnos, M0=(3.4 ± 0.1) ⋅ 10−5 yr wythnos.

Yn hwyr mewn bywyd yn y ddau ryw, mae cromliniau goroesi empirig yn disgyn yn arafach na'r rhagfynegiadau o gyfraith marwolaethau Gompertz (gweler y llinellau toredig glas solet a'r oren yn Ffig. 4a a Ffig. Atodol 4a, yn y drefn honno). Mae hwn yn arwydd o arafiad marwoldeb. Y llinellau glas yn Ffig. 4b a Ffig. Atodol 4b yw'r cromliniau marwoldeb empirig. Mae'r llinellau toredig llwyd yn cyfateb i'r disgwyliad damcaniaethol ar gyfer lefel y marwolaethau ar y llwyfandir, sy'n cyfateb i'r marwoldeb cyfyngu damcaniaethol Mðt ≫ tÞ=, lle mae cyfradd dyblu cyfradd marwolaethau o'r ffit Gompertz.

Mae lefelu marwoldeb yn fwy amlwg yn y carfannau benywaidd (Ffig. 4) ac mae'n gyson â'r rhagfynegiad damcaniaethol o farwolaethau gwastadedd hwyr mewn bywyd yn ein model. Yn y carfannau gwrywaidd, mae'r anifeiliaid yn dod i ben cyn cyrraedd y llwyfandir (Ffig Atodol 4), o bosibl oherwydd y marwolaethau cefndir uchel yn gynharach mewn bywyd rhwng wythnosau 40 a 100. Serch hynny, nid yw'r uchafswm marwolaethau a arsylwyd yn bell iawn o hyd (a yn bendant o'r un drefn â'r) gwerth cyfyngu a ragwelir hyd yn oed mewn carfannau gwrywaidd.

dFI a nodweddion heneiddio

I ddilysu DFI ymhellach fel biofarciwr heneiddio, archwiliwyd ei berthynas â'r PFI, sef mesur meintiol o heneiddio ac eiddilwch a gynigiwyd yn ddiweddar yn cyf. 3. Canfuwyd bod cydberthynas gref rhwng dFI a PFI (r=0.64, p < 0.001) Pearson, Ffig. 5a. Mae PFI yn sgôr eiddilwch cyfansawdd ac mae hefyd yn dibynnu ar fesurau CBC i'w benderfynu. Fodd bynnag, mae cyfrifo PFI yn cynnwys mwy o ffactorau, gan gynnwys mesurau traddodiadol o eiddilwch mewn anifeiliaid a phobl, megis cryfder gafael, iechyd cardiofasgwlaidd, marcwyr llid, ac ati. Atodol Ffig. 5, Pearson's r=0.59, p < 0.001).

Fel y dangosir yn Ffig. 5b a Ffig Atodol 6, 7, gwelsom fod y dFI yn gysylltiedig yn sylweddol â set estynedig o nodweddion CBC ar draws is-systemau swyddogaethol annibynnol (yn fwyaf nodedig, ond heb fod yn gyfyngedig i, llinach celloedd myeloid). Roedd y gydberthynas rhwng nodweddion celloedd dFI a myeloid yn llai dwys yn y set hyfforddi, yn cynnwys straeniau lluosog (Ffig Atodol 7). Mae'r cyfernod cydberthynas yn fesur o ymateb DFI i amrywiad nodweddion CBS unigol ac mae'n wahanol (weithiau hyd yn oed o'r arwydd gyferbyn) mewn gwahanol fathau o lygoden (Ffig Atodol 8). Byddai amrywio’r cysylltiadau rhwng nodweddion unigol a DFI yn her sylweddol i unrhyw fodel llinol ac mae’n dangos cymeriad aflinol yr AE.

Roedd cysylltiad cryf rhwng y dFI a lled dosbarthiad celloedd gwaed coch (RDW) a BW (Ffig. 5b), rhagfynegyddion hysbys o eiddilwch mewn llygod26 a phobl27. roedd cysylltiad cryf hefyd rhwng dFI a lefelau o brotein C-adweithiol (CRP, r=0.39, p < 0.001) a'r chemokine murine CXCL1 (KC, r {{ 9}}.28, p < 0.001), y mae'r ddau ohonynt yn arwyddion hysbys o lid systemig a marwolaethau28,29.

Mae heneiddio yn gysylltiedig â baich cynyddol o gelloedd senescent30-32, a ystyrir yn eang yn ffynhonnell llid systemig di-haint cronig, "llid" 33. Mae celloedd Senescent (SC) yn cael eu canfod yn gyffredin mewn vivo fel poblogaeth o gelloedd p16/Ink4a-positif sydd wedi cronni gyda cydnabyddir oedran gan weithgaredd gohebwyr a yrrir gan hyrwyddwr t16/Ink4a34. Fe ddefnyddion ni lygod gohebydd homosygaidd p16/Ink4a gydag un alel p16/Ink4a wedi'i daro i mewn gyda firefly luciferase cDNA35. Mae Ffigur 6a yn dangos y gydberthynas rhwng oedran anifeiliaid a phresenoldeb celloedd senescent, fel y'i mesurir gan y fflwcs o weithgarwch luciferase a yrrir gan hyrwyddwr p16/Ink4a (r=0.54, p=0.008).

Roedd cydberthynas y dirprwy SC hwn (cyfanswm fflwcs luciferase) â dFI hyd yn oed yn gryfach (r {{0}}.69, p < 0.001; Ffig. 6b). Mae'r arsylwi yn cyd-fynd yn dda â'n rhagfynegiad damcaniaethol: mae'r hafaliad cinetig ar gyfer y paramedr trefn (dFI) yn ymreolaethol (nid yw ei gyfernodau'n dibynnu ar yr amser). Mae hyn yn golygu ei bod yn bosibl na fydd newidynnau cyflwr yr organeb, gan gynnwys mesurau o faich cell senscent, yn dibynnu'n benodol ar oedran, felly efallai mai dim ond trwy'r ddibyniaeth ar dFI y daw'r ddibyniaeth ar oedran.

Mae dFI yn ymateb i ymyriadau sy'n addasu rhychwant oes

Er mwyn asesu defnyddioldeb DFI ar gyfer dadansoddi effeithiau ymyriadau ar heneiddio, gwnaethom werthuso'r dFI yn ôl-weithredol a'i berthynas â'r hyd oes sy'n weddill mewn ymateb i ddeiet braster uchel (HFD) gan ddefnyddio'r data o'r arbrawf cynharach3. Roedd llygod gwrywaidd yn cael eu bwydo HFD yn lle diet rheolaidd (RD) yn dechrau yn 50 wythnos oed wedi lleihau hyd oes sylweddol (Ffig Atodol 9a) a hefyd yn dangos cynnydd sylweddol yn y dFI cyfartalog a fesurwyd yn wythnos 78 (p=0). 05, Prawf-t dwy gynffon y myfyriwr; Ffig. 6c) o gymharu â rheoli gwrywod sy'n cael eu bwydo gan RD. Mewn cyferbyniad, nid oedd bwydo HFD o lygod benywaidd yn effeithio ar hyd oes nac ar gyfartaledd DFI (Ffig Atodol 9b a Ffig. 6d). Felly, roedd yn ymddangos bod DFI yn rhagfynegydd da o wahaniaethau sy'n dibynnu ar ryw yn yr organeb i HFD, ac erys y rhesymau sylfaenol dros eu hegluro.

Dangosodd ein cyfrifiadau fod y cyflymiad heneiddio a ddaliwyd gan y dFI yn cytuno â'r cynnydd a adroddwyd yn flaenorol yn y PFI (p=0.02 yn ôl prawf-t Myfyriwr) mewn dynion a dim effaith mewn llygod benywaidd yn wythnos 78 yn yr un modd arbrawf. Mae hwn yn ddatganiad nodedig ynghylch sensitifrwydd DFI ers i PFI gael ei ddatblygu (hyfforddi) yn arbrawf MA0071 ac mae'n defnyddio mwy (18 yn erbyn 12) o newidynnau na CBS yn unig i'w pennu. I'r gwrthwyneb, ni wnaethom ddefnyddio unrhyw ddata o setiau data MA0071-73 i hyfforddi'r model dFI. Mae Ffigur 6c, d yn dangos perfformiad dFI o'i gymharu â'r PFI a ddatblygwyd yn annibynnol mewn set ddata allanol.

Mewn arbrawf arall, gwnaethom brofi ymateb dFI i driniaeth fer gydag asiant ymestyn bywyd sefydledig, rapamycin36,37. Yma rydym yn cyflwyno canlyniadau arbrawf gyda charfan o 60 60- o lygod gwrywaidd C57BL/6 wythnos oed. Cafodd 48 o anifeiliaid (y grŵp triniaeth) eu trin â rapamycin bob dydd ar ddogn o 12 mg/kg am 8 wythnos. Derbyniodd y 12 anifail arall (y grŵp rheoli) y cerbyd ar yr un amserlen.

Roedd BWs yn cael eu mesur bob wythnos a'u cynyddu yn ôl y disgwyl yn y grŵp rheoli (Ffig. 6e). Mewn cyferbyniad, arhosodd Dyfrffyrdd Prydain yn y grŵp a gafodd ei drin â rapamycin bron yn gyson yn agos at y gwerth cychwynnol trwy gydol y cyfnod arsylwi o 10 wythnos. Mae BW is yn nodweddiadol ar gyfer llygod wedi'u trin â rapamycin o'i gymharu â'r grŵp rheoli3,38. Er mwyn cynhyrchu gwerthoedd dFI ar gyfer y llygod yn yr arbrawf hwn, rydym yn casglu ac yn cynhyrchu CBC o samplau gwaed o bob anifail bob pythefnos (Ffig. 6f).

Mae cymeriad hydredol samplu yn yr arbrawf yn gadael i ni ddefnyddio'r dadansoddiad atchweliad i ganfod effeithiau posibl cyffur ar ddeinameg dFI ac felly heneiddio. Pryd bynnag y mae grym di-hap (hynny yw effaith y cyffur) yn bresennol yn Eq. (1), dylai'r naid mewn dFI rhwng unrhyw un o'r mesuriadau dilynol o'r un anifail fodloni'r Eq addasedig. (7):

lle J yw effaith gronedig y cyffur ar hyd y llwybr heneiddio rhwng y mesuriadau. Mae'r cyfnodau amser fel arfer yn fach iawn, Δt ≪ 1, ac felly'r cyfernod atchweliad awtomatig r ≈ 1. Roeddem, felly, yn disgwyl adnabod effaith rapamycin trwy gymharu dosraniadau'r cynyddrannau dFI, ΔdFI=z(t plws Δt) − z(t), mewn anifeiliaid sy'n derbyn neu ddim yn cael y driniaeth rhwng y mesuriadau yn y grwpiau wedi'u trin ac yn y grwpiau rheoli (gweler Dulliau am fanylion y dadansoddiad ystadegol). Dangosodd y dadansoddiad ystadegol o'r cynyddrannau dFI arafiad heneiddio sylweddol sy'n gysylltiedig â'r driniaeth rapamycin (Ffig. 6g, p=0.05, Prawf dwy gynffon y Myfyriwr).

Trafodaeth

Cyflwynwyd ffordd newydd o ddatgelu biofarcwyr oedran ac eiddilwch o ddata biofeddygol mawr sy'n cynnwys mesuriadau hydredol, hy, samplau lluosog o'r un anifeiliaid a gasglwyd ar hyd y llwybrau heneiddio. Mae'r dull yn perthyn i'r dosbarth o algorithmau dysgu heb oruchwyliaeth fel nad oes angen labeli sy'n gysylltiedig ag oedran, marwoldeb a morbidrwydd. Gellid ei enghreifftio trwy ddarganfod a nodweddu biofarciwr heneiddio mewn llygod, y dFI, o fesuriadau confensiynol ac awtomataidd o CBC a hyfforddi o'r data o MPD.

Mae heneiddio yn broses araf iawn sy'n digwydd ar raddfeydd amser nodweddiadol sy'n llawer uwch na'r amseroedd sy'n gysylltiedig â phrosesau moleciwlaidd neu weithrediadau is-systemau swyddogaethol organeb. Yn nodweddiadol, mae hierarchaeth o raddfeydd o'r fath yn deillio o gritigolrwydd, sy'n achos arbennig o system ddeinamig yn gweithredu'n agos at bwynt tyngedfennol sy'n gwahanu'r rhanbarth sefydlog ac ansefydlog15–17,39. Yn cyf. 18, gwnaethom gynnig bod heneiddio yn deillio o ansefydlogrwydd deinamig cynhenid ​​​​y rhwydweithiau rheoleiddio sylfaenol ac yn amlygu ei hun fel gwyriadau bach o newidynnau cyflwr organeb (mynegai ffisiolegol) yn cael eu chwyddo'n esbonyddol ac yn arwain at gyflymu marwolaethau'n esbonyddol. Mae sgôr y prif gydran gyntaf wedyn yn frasamcan o baramedr y gorchymyn sy'n nodweddu'r cyfnod ansefydlog ac sy'n golygu cyfanswm nifer y gwallau rheoleiddio a gronnwyd yn ystod oes yr anifail17. Felly, credwn fod y dybiaeth heneiddio ar feirniadaeth yn rhoi esboniad da am lwyddiant Dadansoddiad o’r Prif Gydrannau (PCA) fel arf lled-feintiol mewn ymchwil heneiddio40–42.

Mae'r syniad o baramedr trefn sy'n gysylltiedig ag ansefydlogrwydd yn gyffredinoliad o gysyniad a gyflwynwyd yn wreiddiol yn y ddamcaniaeth Ginzburg-Landau i ddisgrifio trawsnewidiadau cyfnod mewn thermodynameg. Datblygwyd y syniad ymhellach ar gyfer ceisiadau i agor systemau nad ydynt yn ecwilibriwm ar ffurf yr "egwyddor caethiwo" 13, sy'n nodi, wrth ymyl y pwynt critigol, bod deinameg cydrannau system sy'n ymlacio'n gyflym (sefydlog) yn cael eu pennu'n llwyr gan dynameg 'araf' ychydig o 'baramedrau trefn' yn unig. Nid offeryn dysgu peirianyddol yn unig a ddatblygwyd ar gyfer rhagfynegiadau penodol yw'r dFI a nodir fel brasamcan o baramedr y drefn, ond yn hytrach mae'n briodwedd macrosgopig sylfaenol yr organeb sy'n heneiddio fel system nad yw'n ecwilibriwm.

Fodd bynnag, mae galluoedd technegau lleihau rheng llinol, fel PCA, i ddatrys disgrifiad deinamig cywir o heneiddio yn gyfyngedig am y rhesymau canlynol. Yn gyntaf, nid oes unrhyw resymau i gredu bod effeithiau rhyngweithio aflinol rhwng gwahanol is-systemau deinamig yn fach. Dyna pam na ellir disgwyl i fiofarciwr a gynhyrchir o ddadansoddiad llinol o'r fath berfformio'n dda mewn gwahanol gyd-destunau biolegol (straen, amodau labordy, neu ymyriadau therapiwtig fel cyffuriau). Yn ail, mae mesuriadau biolegol yn aml yn swnllyd. Felly, mae’n bosibl y bydd technegau syml sydd heb eu rheoleiddio’n effeithlon yn methu ag ail-greu gofod y newidynnau cudd yn gywir oni bai y ceir nifer rhy fawr o samplau43. Yn olaf, dim ond datganiad bras yw cysylltiad y brif gydran gyntaf â pharamedr y gorchymyn. Yn y bôn, nid oes unrhyw ffordd i nodi dynameg y system o'r data, nad yw'n cynnwys y ddeinameg ei hun mewn mesuriadau lluosog o'r un organeb ar hyd y llwybr heneiddio.

I wneud iawn am anfanteision PCA a dangos ffordd effeithlon o gynhyrchu brasamcan cywir o dFI o'r data, fe wnaethom ddefnyddio rhwydwaith niwral artiffisial, cyfuniad o AE denoising dwfn a model AR. Mae rhan AE yr algorithm yn gyffredinoliad aflinol o PCA ac fe'i defnyddiwyd i gywasgu'r mesuriadau biolegol cydberthynol ac o reidrwydd swnllyd i set gryno o newidynnau cudd, cynrychiolaeth dimensiwn isel o gyflwr yr organeb. Nid yw cangen AR y rhwydwaith yn ddim arall ond y rhagfynegiad gorau posibl o gyflwr yr un anifail yn y dyfodol o'r mesuriadau presennol. Yr ateb i'r broblem AR a ddarperir gan y rhwydwaith yw'r amcangyfrif ar gyfer y paramedr gorchymyn o'r data a roddir, y dangosydd eiddilwch deinamig (dFI).

Ysbrydolwyd y bensaernïaeth rhwydwaith a ddefnyddir yma gan bensaernïaeth lleihau rheng ddofn, a ddefnyddiwyd yn ddiweddar i nodweddu datrysiadau rhifiadol systemau deinamig aflinol mawr44,45. Mewn ystyr ehangach, rydym yn adrodd ar ddatblygiad a nodweddiad algorithm cwbl ddehongliadwy (yn seiliedig ar fodel), enghraifft benodol o nodi hafaliadau mudiant y system ddynamig waelodol o ddata gyda chymorth dysgu dwfn46,47. Yn ôl safon y gwyddorau ffisegol, mae heneiddio mewn llygod yn troi allan i fod yn "union solvable". Fe wnaethom ddangos model y gellir ei drin yn ddadansoddol yn clymu deinameg y cyflwr ffisiolegol a goroesiad pob achos ag esblygiad un maint sy'n dibynnu ar oedran, paramedr trefn y cyfnod ansefydlog, ac yn dilyn hafaliad gwahaniaethol stochastig trefn gyntaf syml.

Gall y cydberthnasau dwys rhwng nodweddion CBC a DFI adlewyrchu rôl allweddol yn heneiddio meinwe hematopoietig wrth bennu heneiddio'r organeb gyfan. Mae'r cysyniad hwn yn reddfol dderbyniol o ystyried swyddogaeth ffisiolegol systemig gyffredinol gwaed. Fel esboniad amgen, gall newidiadau sy'n dibynnu ar oedran mewn paramedrau gwaed fod yn ddigwyddiadau eilaidd a achosir gan heneiddio gweddill yr organeb (hy, meinweoedd solet amrywiol). Fodd bynnag, mae tystiolaeth arbrofol a gasglwyd yn dadlau yn erbyn hyn. Mae adroddiadau lluosog yn dangos effeithiau "adnewyddu" system hematopoietig ifanc ar hen anifeiliaid a ddarperir naill ai trwy drawsblannu mêr esgyrn neu gan barabiosis (a adolygir yng nghyf. 48). At hynny, dangosodd adferiad hematopoiesis llygoden trwy drawsblannu bôn-gelloedd hematopoietig (HSCs) gan roddwyr ifanc yn erbyn hen roddwyr na all amgylchedd corff ifanc adfywio HSCs oed49. Hefyd, byddai dehongli dibyniaeth ar oedran nodweddion sy’n deillio o HSC fel effeithiau eilaidd heneiddio yn wynebu anawsterau ffurfiol oherwydd dylai dynameg ffactorau o’r fath ddangos amseroedd dyblu byrrach, mewn gwirionedd o leiaf ddwywaith yn fyrrach, na’r dFI a’r amseroedd dyblu cyfradd marwolaethau.

Canlyniad rhyfedd ein dadansoddiad yw bod ein data yn pwyntio'n gryf at linach myeloid sy'n darparu rhagfynegyddion llawer mwy cywir o oedran biolegol na pharamedrau llinach lymffoid. Mae hyn yn wrthreddfol gan fod heneiddio’n cael ei dderbyn yn gyffredinol i fod yn gysylltiedig â’r dirywiad cyffredinol sydd wedi’i ddogfennu’n dda mewn imiwnedd a elwir yn immunosenescence50, y ffenomen a ddangosir gan lai o effeithlonrwydd brechu51 a mwy o amlder a marwoldeb clefydau heintus a chanser mewn organebau hŷn52. Serch hynny, mae tystiolaeth arbrofol gref sy'n cefnogi ac yn darparu esboniad mecanistig ar gyfer ein canfyddiad bod paramedrau myeloid yn pwyso'n drymach na rhai lymffoid fel dangosyddion oedran biolegol. Mewn astudiaeth gynhwysfawr o fecanweithiau epigenetig heneiddio HSC, disgrifiodd Beerman et al.49 ailraglennu epigenetig sy'n dibynnu ar oedran sy'n arwain at symudiad sylweddol tuag at wahaniaethu ar linach myeloid o ran epil HSCs49,53 oed. Mae'r newid hwn yn cael ei yrru gan newidiadau penodol mewn methylation DNA HSCs sy'n digwydd yn ystod heneiddio llygoden. Yn syndod, nid yw'r newidiadau hyn mewn methylation, sy'n newid mynegiant genynnau, yn digwydd yn y rhan o'r genom sy'n rheoli ffenoteip HSC, ond yn hytrach yn addasu genynnau amgodio rhanbarthau DNA sy'n rheoli camau gwahaniaethu i lawr yr afon. Yn rhyfeddol, mae'n ymddangos bod patrwm newidiadau methylation DNA sy'n gysylltiedig â heneiddio HSCs yn cynrychioli'r un broses a ddisgrifiwyd yn flaenorol fel cloc DNA seiliedig ar methylation1,49, ac felly, gall fod yn rhan o'r un mecanwaith heneiddio sylfaenol a reolir yn epigenetaidd. Ffactor arall a allai leihau effaith paramedrau sy'n gysylltiedig â llinach lymffoid fel marcwyr oedran biolegol yw natur adweithiol y gangen hon o hematopoiesis, sy'n ymateb yn gyflym i ddigwyddiadau achlysurol megis haint firaol neu facteriol, clwyfo, a mathau eraill o straen sy'n gofyn am straen. ymateb brys fel arfer ar ffurf llid acíwt. Gan fod amser digwyddiadau o'r fath yn anrhagweladwy, gall newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran gael eu cuddio gan y sŵn sy'n dod o amrywiadau ar raddfa fawr nad ydynt yn gysylltiedig ag oedran yn y compartment lymffoid.

Nid yw'r arsylwadau hyn yn golygu mai'r gwaed yw'r un penderfynydd heneiddio (fel arall, byddai oedran biolegol 100 y cant wedi'i ddiffinio gan oedran HSCs), ond o leiaf yn ei le, mae ymhlith prif yrwyr y broses ac yn esbonio ein llwyddiant yn ddibynadwy. pennu oedran biolegol o ddata profion gwaed. Mae heneiddio yn ein model yn dod i'r amlwg ar y cyd, felly er gwaethaf ymddangosiad "cloc heneiddio" ar ffurf y paramedr gorchymyn neu ei amcangyfrif o'r data, y dFI, nid oes amser olrhain is-system penodol (neu oedran) mewn anifail.

Disgrifir deinameg cyflwr yr organeb gan Eq ymreolaethol. (1), lle nad yw'r un o'r cyfernodau model yn dibynnu'n benodol ar amser. Yn unol â hynny, ni all unrhyw newidyn cyflwr ffisiolegol ddibynnu ar oedran yr anifeiliaid yn benodol, dim ond yn ymhlyg trwy ddibyniaeth ar y newidyn cyfunol, y dFI. Dyna pam y gwelsom y cydberthynas rhwng y dFI, ar y naill law, a mesurau heneiddio ac eiddilwch lluosog a elwir yn gyffredin yn nodweddion heneiddio54, ar y llaw arall. Mae'r rhain yn cynnwys cryfder gafael, BW, RDW, a marcwyr llid fel CRP a KC (IL-8). Roedd cydberthynas dda hefyd rhwng dFI a'r fflwcs p16-luciferase, procsi ar gyfer nifer y celloedd senescent mewn llygod oedrannus. I'r gwrthwyneb, rydym yn rhagweld y dylai triniaeth gwrth-heneiddio sy'n newid y dFI liniaru nodweddion heneiddio eraill yn sylweddol ar yr un pryd. Nid yw'r eiddo hwn yn anghyffredin ymhlith ymyriadau ag effeithiau a allai ymestyn bywyd55.

Ar ben hynny, mae ansefydlogrwydd cyflwr yr organeb yn golygu na all yr anifeiliaid ymlacio i unrhyw ecwilibriwm hyd yn oed ar ôl aflonyddwch byr (yn ffurfiol, mae'r eiddo hwn yn amlygu ei hun fel cydberthynas auto cryf o dFI dros gyfnodau estynedig). Felly, mae'n debygol y bydd effeithiau triniaethau byr yn parhau tan ddiwedd oes. Yn unol â hynny, gallai effeithiau triniaethau dros dro o'r fath, mewn egwyddor, gael eu canfod mewn arbrofion byr sy'n cynnwys mesuriadau DFI hydredol mewn ychydig dros ychydig wythnosau. Er nad yw maint yr effaith a'r gymhareb signal-i-sŵn yn yr arbrawf triniaeth rapamycin persbectif byr yn fawr iawn, mae'r arafiad heneiddio a welwyd yn y gwaith hwn yn gydnaws ag effeithiau hirhoedledd gydol oes triniaethau rapamycin dros dro37 a adroddwyd yn gynharach.

Mae biofarcwyr cyffredin heneiddio yn dibynnu ar fesurau unigol neu gyfansawdd o wyriad organeb o'i gyflwr ieuenctid. Enghreifftiau nodedig yw ffurfiau ar y mynegai eiddilwch (FI) a ddiffinnir fel cyfran y diffygion cronedig mewn unrhyw signal8,9 sydd ar gael neu, yn fwy penodol mewn data profion gwaed9–11,56,57. Gan nad ydym yn disgwyl unrhyw ddibyniaeth ar newidynnau cyflwr ffisiolegol ar oedran ac eithrio'r ddibyniaeth ar baramedr y drefn, dylai fod cytgord da rhwng marcwyr cyfansawdd heneiddio a dFI. Yn wir, gwelsom lefel uchel iawn o gysondeb rhwng y dFI a'r PFI o cyf. 3, sy'n enghraifft o'r pellter Mahalanobis o hen daleithiau i daleithiau ifanc7 ac mae'n deillio o ystod eang o nodweddion gan gynnwys CBS, ffitrwydd corfforol, iechyd cardiofasgwlaidd, a biocemeg.

O'r holl fesurau o'r fath, mae dFI yn unig yn dod â hafaliad sefydledig o gynnig (1) ac felly mae ganddo'r priodwedd auto-gydberthynas orau ar hyd y llwybrau heneiddio unigol (gweler, ee, cydberthynas awtomatig dFI a'r PC cyntaf yn Ffig. 2 a Ffig. 2 Atodol, yn y drefn honno). Mae'r eiddo'n gyfleus ar gyfer pennu effeithiau cyffuriau neu ymyriadau eraill ar heneiddio mewn arbrofion sy'n cynnwys cymariaethau o gyflwr organeb yr un anifeiliaid cyn ac yn ystod y triniaethau.

【Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】