Mae lleihau heneiddio i ddeinameg un newidyn yn gwneud y model meintiol o heneiddio ar ffurf yr Eq stochastig. (1) oddi wrth cyf. 18 ac mae'r astudiaeth hon yn wahanol i gynigion blaenorol i ddeillio marwolaethau o ddeinameg cyflwr ffisiolegol58,59. Mae modelau o'r fath yn drosiadau mathemategol o deithiau cerdded ar hap mewn gofodau dimensiwn uchel iawn ac felly gallant fod yn anodd eu dehongli neu eu casglu o signalau biolegol heb ragdybiaethau ychwanegol. Credwn fod beirniadaeth yn arsylw damcaniaethol ddefnyddiol ac mae dysgu dwfn yn arf ymarferol gwych, y gellir ei ddefnyddio gyda'i gilydd i symleiddio'r broses o nodi paramedrau'r model a'u perthynas â phriodweddau organeb. Sylwn nad yw yr esboniad ar ddeddf marwoldeb Gompertz yn brawf digonol o ddamcaniaeth heneiddio. Mae paru deinameg hydredol stochastig mynegeion ffisiolegol â rhagfynegiad model yn her lawer anoddach a dylid ei defnyddio fel arf effeithiol ar gyfer dilysu modelau.

Gall glycoside cistanche hefyd gynyddu gweithgaredd SOD ym meinweoedd y galon a'r afu, a lleihau'n sylweddol y cynnwys lipofuscin a MDA ym mhob meinwe, gan ysbeilio radicalau ocsigen adweithiol amrywiol (OH-, H₂O₂, ac ati) yn effeithiol a diogelu rhag difrod DNA a achosir. gan OH-radicaliaid. Mae gan glycosidau ffenylethanoid Cistanche allu chwilota cryf o radicalau rhydd, gallu lleihau uwch na fitamin C, gwella gweithgaredd SOD mewn ataliad sberm, lleihau cynnwys MDA, a chael effaith amddiffynnol benodol ar swyddogaeth pilen sberm. Gall polysacaridau cistanche wella gweithgaredd SOD a GSH-Px mewn erythrocytes a meinweoedd yr ysgyfaint llygod senescent arbrofol a achosir gan D-galactos, yn ogystal â lleihau cynnwys MDA a cholagen yn yr ysgyfaint a phlasma, a chynyddu cynnwys elastin, wedi effaith sborion dda ar DPPH, ymestyn amser hypocsia mewn llygod senescent, gwella gweithgaredd SOD mewn serwm, ac oedi dirywiad ffisiolegol yr ysgyfaint mewn llygod senescent arbrofol Gyda dirywiad morffolegol cellog, mae arbrofion wedi dangos bod gan Cistanche y gallu gwrthocsidiol da ac mae ganddo'r potensial i fod yn gyffur i atal a thrin clefydau heneiddio'r croen. Ar yr un pryd, mae gan echinacoside yn Cistanche allu sylweddol i ysbeilio radicalau rhydd DPPH ac mae ganddo'r gallu i ysbeilio rhywogaethau ocsigen adweithiol ac atal diraddio colagen a achosir gan radical rhad ac am ddim, ac mae hefyd yn cael effaith atgyweirio da ar ddifrod anion radical rhad ac am ddim thymin.

Cliciwch ar Swmp Powdwr Cistanche

【Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Cynyddodd dFI yn esbonyddol gydag oedran ar gyfradd ddyblu nodweddiadol o {{0}}.02 yr wythnos. Mae'r amcangyfrif hwn ychydig yn llai na (ond yn dal i fod yr un drefn â) cyfradd cyflymu marwolaethau disgwyliedig Gompertz o 0.037 yr wythnos22 ar gyfer y straen SWR/J. O ystyried y cyfraddau dyblu dFI a arsylwyd mewn llygod, t ~ 3 ac felly mae'r newidiadau ffenoteipaidd penderfynol yn dominyddu'r effeithiau ar hap gan ffactor o 3 (gweler Eq. (2) a Ffig. 3).

Yn fwy diddorol, yn y set ddata drawstoriadol, roedd y dFI yn dirlawn ar werth cyfyngol, a gyrhaeddir ar yr oedran sy'n cyfateb i hyd oes cyfartalog y grŵp. Fodd bynnag, gwelsom fod y nenfwd dFI yn cyfateb i'r lefelau dFI mewn carfannau o anifeiliaid sydd wedi'u hamserlennu ar gyfer ewthanasia oherwydd afiachusrwydd gormodol o dan brotocolau labordy cyfredol, sydd mor agos at farwolaeth o achosion naturiol ag y gallai anifeiliaid fod mewn labordy modern.

Mae dwy nodwedd y llwybrau heneiddio yn MPD yn gydnaws â datrysiadau dadansoddol Eq. (1) ar gyfer dynameg y paramedr gorchymyn. Yn cyf. 18, fe wnaethom esbonio bod dFI cynnar mewn bywyd yn cynyddu'n esbonyddol (gweler Eq. (2)). Yn yr oedran sy'n cyfateb yn fras i hyd oes cyfartalog y boblogaeth, mae effeithiau aflinol yn cymryd drosodd ddeinameg dFI, ac mae cyflwr yr organeb yn gwyro oddi wrth ei gyflwr ieuenctid hyd yn oed yn gyflymach nag yn esbonyddol. Mae sefyllfa o'r fath yn anghydnaws â goroesi ac felly ni ellir ei arsylwi yn y data. Yn ein model a'r arbrawf, mae marwolaeth yn digwydd yn gyflym unwaith y cyrhaeddir y lefel dFI uchaf ar ryw adeg yn hanes bywyd yr anifail.

Mae'r Eq stocastig. (1) yn sefydlu "cyfraith mudiant" ar gyfer cyflwr ffisiolegol yr organeb ac yn rhagfynegi'r arafiad marwolaethau hwyr mewn bywyd ar ffurf dirlawnder marwolaethau ar lefel y llwyfandir, Mðt ≫ tÞ ≈ . Y berthynas a ragfynegir rhwng y marwolaethau cyfyngol a’r gyfradd marwolaethau, gan ddyblu amser mewn amrywiaeth o rywogaethau60 ac arbrofion mewn cyflyrau lluosog yn yr un rhywogaeth, megis nematodau42. Yma rydym yn adrodd ar ddilysiad y rhagfynegiad marwolaethau cyfyngol mewn carfannau mawr iawn o lygod o cyf. 25.

Mae'r cytundeb lled-feintiol da rhwng y cromliniau marwolaethau empirig mewn arbrofion mawr a'r rhagfynegiad damcaniaethol yn darparu prawf annibynnol a sensitif o'r model heneiddio ar gritigedd fel fframwaith damcaniaethol a gynigir yma ar gyfer dadansoddi data mewn arbrofion sy'n cynnwys anifeiliaid sy'n heneiddio. Yn fwy penodol, mae'r cadarnhad arbrofol ar gyfer y rhagfynegiad arafiad marwolaethau hwyr mewn bywyd yn dilysu'r Eq stochastig sylfaenol. (1) a'r cysylltiad rhwng ei ddatrysiad ar ffurf dFI a marwolaethau o bob achos. Nodwn hefyd fod yr arafiad marwoldeb yn y model yn deillio o natur stocastig deinameg paramedr trefn a dylid ei ddisgwyl hyd yn oed mewn carfan o anifeiliaid sy'n union yr un fath yn enetig (gweler y drafodaeth yng nghyf. 61).

Mae gwyriadau oddi wrth gyfraith Gompertz mewn carfannau dynol hefyd yn digwydd, ond ar oedrannau sy'n fwy na'r hyd oes cyfartalog pan fo'r marwolaethau eisoes ymhell y tu hwnt i'r terfyn damcaniaethol sy'n cyfateb i gyfradd dyblu'r gyfradd marwolaethau o bron i drefn maint60. Mae hyn yn golygu bod cymeriad dynameg cyflwr yr organeb yn ystod heneiddio dynol yn ansoddol wahanol i'r hyn a geir mewn llygod neu nematodau. Yn cyf. 5, gwelsom fod amrywiadau mynegeion ffisiolegol mewn bodau dynol hefyd yn cael eu dominyddu gan newidyn cyfunol a nodweddir gan amser awto-gydberthynas gymharol hir ond cyfyngedig (o fewn ychydig wythnosau) ac yn gysylltiedig ag oedran a marwolaethau o bob achos. Cynyddodd nifer yr unigolion a oedd yn arddangos arwyddion o golli sefydlogrwydd deinamig (a fesurwyd gan amseroedd cydberthynas awtomatig hynod o hir) yn esbonyddol gydag oedran ar gyfradd sy'n cyfateb i gyfradd sy'n cyd-fynd â'r gyfradd marwolaethau o ganlyniad i gyfraith marwolaethau Gompertz61.

Mae'r berthynas agos rhwng priodweddau auto-gydberthynas newidynnau cyflwr ffisiolegol a nodweddion heneiddio yn awgrymu y gallai dadansoddiad AR wedi'i wella gan ddysgu dwfn helpu i ddarganfod llofnodion heneiddio dynol a dilyniant clefydau cronig. Gall y fantais fod yn arbennig o enfawr mewn astudiaethau sy'n cynnwys setiau mawr o fesuriadau hydredol ond yn aml yn brin o wybodaeth ddilynol am farwolaethau ac afiachusrwydd. Er bod cydberthynas rhwng nodweddion heneiddio mewn llygod a’u bod yn bennaf gildroadwy, mae rhan fawr o’r newidiadau ffisiolegol sy’n gysylltiedig â heneiddio mewn bodau dynol yn stochastig a gall fod yn thermodynamig anghildroadwy62. Felly, rydym yn disgwyl y bydd cymhwyso egwyddorion theori systemau deinamig yn systematig i ddadansoddi data biofeddygol yn helpu i nodi ffenoteipiau heneiddio gweithredadwy ac felly'n hwyluso darganfod a datblygu therapiwteg gwrth-heneiddio sy'n cynhyrchu effeithiau adfywio parhaol.

Dulliau

Setiau data

Paratowyd y set ddata hyfforddiant o'r naw ffynhonnell ddata sydd ar gael yn yr MPD19. Cyflwynir rhestr o'r ffynonellau sydd wedi'u cynnwys yn Nata Atodol 1 gyda chyfeiriadau at y cofnodion sydd wedi'u cynnwys a'r cofnodion coll wedi'u grwpio yn ôl rhyw ac oedran. Defnyddiasom y profion sy'n darparu data'r CBC yn unig, ni ystyriwyd profion gyda biofarcwyr eraill oherwydd y nifer annigonol o samplau. Hyfforddwyd ein model gan ddefnyddio'r gorgyffwrdd gorau o nodweddion CBS sydd ar gael o bob ffynhonnell. Roedd y rhestr derfynol yn cynnwys 12 o nodweddion CBS: gwahaniaethol granulocytes (GR y cant), cyfrif granulocytes (GR), hemoglobin (HB), hematocrit (HCT y cant), gwahaniaethol lymffocyt (LY cant), cyfrif lymffocytau (LY), cynnwys hemoglobin corpwswlaidd cymedrig ( MCHC), crynodiad haemoglobin cymedrig (MCH), cyfaint corpwswlaidd cymedrig (MCV), cyfrif platennau (PLT), cyfrif celloedd gwaed coch (RBC) a chyfrif celloedd gwaed gwyn (WBC). Gweler Data Atodol 2 am restr o'r holl fyrfoddau. Os oedd diffyg mesuriadau granulocytes yn y ffynhonnell ddata, cafodd ei adfer gan ddefnyddio fformiwlâu:

Cafodd pob anifail ag un neu fwy o baramedrau coll eu heithrio o'r hyfforddiant. Canran y cofnodion a eithriwyd oedd<2% and should not have affected the results.

Anifeiliaid

Cymeradwywyd yr holl arbrofion anifeiliaid gan Bwyllgor Gofal a Defnydd Anifeiliaid Sefydliadol Sefydliad Canser Parc Roswell neu gan Bwyllgor Defnydd Anifeiliaid Explora BioLabs, Inc.

Derbyniom NIH llygod gwrywaidd a benywaidd o'r Swistir 4-{1} wythnos oed gan Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Caniatawyd iddynt heneiddio o fewn cyfleuster anifeiliaid Canolfan Ganser Gyfun Roswell Park (RPCCC). Yn ystod y cyfnod hwn roedd llygod yn cael eu cadw dan do 1-3 y cawell ac yn cael eu bwydo ad-lib gyda chow safonol (Tekland Global 18 y cant Protein Cnofilod Diet). Cafwyd samplau gwaed o wahanol oedrannau fel rhan o greu'r PFI3. Casglwyd samplau gwaed o un wythïen submandibular a waedwyd i mewn i diwbiau llwch a driniwyd gan EDTA (cyfanswm cyfaint o 20 ul) a'u defnyddio ar gyfer cyfrif celloedd gwaed cyfan a mesuriadau glwcos gan ddefnyddio Hemavet 950 Analyzer (Drew Scientific). Casglwyd 75 ul arall o waed i mewn i diwbiau gwahanydd plasma wedi'u trin â Li-Heparin; cafodd plasma ei buro trwy allgyrchiad ar 5000 × g am 5 munud a'i ddefnyddio i fesur crynodiad cytocinau pro-llidiol a thriglyseridau sy'n cylchredeg.

Adeiladwyd Dataset MA0071 mewn arbrawf trawsdoriadol gan ddefnyddio llygod NIH Swistir gwrywaidd a benywaidd. Casglwyd gwaed oddi wrth lygod gwrywaidd yn 26 oed (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), a 132 (n=6) wythnos. Cynrychiolwyd grwpiau oedran benywaidd gan yr oedrannau 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 (n=18), 108 (n=20), a 136 (n=7) wythnos. Cafwyd set ddata MA0072 o arbrawf hydredol. Casglwyd samplau gwaed yn 66 oed (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16), a 130 (n=7) wythnos. Mae set ddata MA0073 yn cynnwys samplau gwaed a gasglwyd oddi wrth 97 o lygod gwrywaidd a 127 o lygod benywaidd o wahanol oedrannau pan gyrhaeddodd anifeiliaid derfynau arbrofol cymeradwy a bod angen ewthanasia trugarog. Perfformiwyd yr holl weithdrefnau anifeiliaid yn unol â phrotocol cymeradwy'r Pwyllgor Gofal a Defnydd Anifeiliaid Sefydliadol (IACUC). Roedd llygod yn cael eu monitro'n ddyddiol ar gyfer datblygiad patholegau sy'n gysylltiedig ag oedran. Pryd bynnag y byddai materion iechyd yn cael eu hadrodd, roedd staff ymchwil yn cysylltu â staff milfeddygol ac yn dilyn eu hargymhellion ar gyfer naill ai triniaeth neu ewthanasia. Roedd llygod yn cael eu trin nes bod y cyflwr wedi'i wella neu ei ewthanoli pan gyrhaeddwyd y diweddbwynt ar gyfer pob cyflwr iechyd a ddisgrifir yn y protocol. Perfformiwyd ewthanasia gan fygu CO2 ac yna dadleoliad ceg y groth. Gweler Data Atodol 3 am gyfanswm nifer yr anifeiliaid yn y setiau data hyn.

p16/INK4a-LUC Cafwyd llygod benywaidd (p16-Luc) rhwng 44 a 106 wythnos oed o labordy N. Sharpless ym Mhrifysgol Gogledd Carolina (Chapel Hill, NC). Cafodd pob anifail ei gadw dan 12:12 o olau: amodau tywyll (12 awr o olau a 12 awr o dywyllwch) yn y Labordy Animal Share Resource yn RPCCC. Cymeradwywyd yr holl arbrofion anifeiliaid gan IACUC o Sefydliad Canser Parc Roswell. Perfformiwyd delweddu bioluminescence gan ddefnyddio system delweddu Sbectrwm IVIS (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). p16/Ink4a-Luc plus /- chwistrellwyd llygod yn fewnperitoneol gyda D-Luciferin (150 mg/kg, Gold Biotechnology), 3 munud yn ddiweddarach yn cael eu hanestheteiddio ag isoflurane a'u delweddu gan ddefnyddio 20-ail amser integreiddio a binio canolig. Cafodd y delweddau eu prosesu a'u meintioli fel swm y fflwcs ffoton a gofnodwyd o ddwy ochr pob llygoden gan ddefnyddio meddalwedd Delwedd Byw (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

Ar gyfer yr arbrawf triniaeth rapamycin, cafwyd 60-llygod gwrywaidd C57BL/6J wythnos oed o Jackson Laboratories (UDA). Rhannwyd y garfan o 60 60-Wythnos C57BL/6 llygod gwrywaidd yn grwpiau triniaeth (n=12) ​​a rheoli (n=48) gan ddefnyddio techneg hap-haenu haenedig i gynhyrchu dosraniadau anadnabyddadwy o dFI gwerthoedd cyn yr arbrawf. Casglwyd y samplau gwaed (cyfanswm cyfaint o 120 μL) i mewn i diwbiau EDTA trwy wythïen submandibular neu wyneb gan ddefnyddio lancet. Cymeradwywyd yr holl weithdrefnau anifeiliaid gan bwyllgor defnyddio anifeiliaid Explora BioLabs, Inc (IACUC SP{17-004-035B) ac roeddent gan bolisïau Explora BioLabs, Inc ar ofal, lles a thriniaeth anifeiliaid labordy. Prynwyd Rapamycin o LC Laboratories (MA, UDA). Rhoddwyd Rapamycin bob dydd ar 12 mg / kg trwy gavage llafar am 8 wythnos. Cafodd y grŵp rheoli ei drin â cherbyd (5 y cant Tween-80, 5 y cant PEG-400, 3 y cant DMSO).

Lleihau dimensiwn gyda PCA

Fe wnaethom berfformio'r PCA gyda chymorth pecyn dysgu Python a Scikit63. Yn gyntaf, gwnaethom gymhwyso trawsnewid PCA i'r set ddata hyfforddi gyfan. Fodd bynnag, roedd y prif gydrannau'n cael eu dominyddu gan y gwahaniaeth mewn straen llygod. Fe wnaethom ddileu gwahaniaeth straen trwy dynnu gwerthoedd cymedrig nodweddion CBC a gyfrifwyd ar gyfer yr oedran cynharaf sydd ar gael ar gyfer y straen a ddewiswyd o werthoedd nodweddion CBC yr holl anifeiliaid ar gyfer y straen hwn:

lle mae'r mynegeion i a j yn rhifo nodweddion a straenau'r CBS, yn y drefn honno, a dyma yw oedran anifail. Er mwyn symlrwydd, fe wnaethom hidlo straen llygoden, na chawsant eu cyflwyno yn set ddata Peters464.

Roedd y rhan fwyaf o'r amrywiad yn y data a oedd yn cynrychioli'r set ddata lawn yn gysylltiedig â thwf anifeiliaid ac aeddfedu. Cynyddodd y sgôr PC cyntaf gydag oedran anifeiliaid yn fwyaf nodedig ar ôl 25 wythnos (Ffig Atodol 1). I'r gwrthwyneb, mae'r ail a'r trydydd sgôr PC yn caffael modd di-sero erbyn yr un oedran o 25 wythnos. Mae hyn yn awgrymu bod heneiddio a datblygiad cynnar llygod yn ffenoteipiau gwahanol. Yn dilyn hynny, gwnaethom gyflawni ein holl gyfrifiadau gan ddefnyddio'r data o anifeiliaid hŷn na 25 wythnos.

Dadansoddiad ystadegol o ddata marwolaethau

Roedd cofnodion marwolaeth anifeiliaid a oedd yn gysylltiedig â set ddata MPD Peters4 hefyd ar gael yn yr MPD fel set ddata ar wahân o'r enw Yuan223. Mae'r setiau data hyn yn cynnwys gwahanol garfannau o anifeiliaid gyda gorgyffwrdd helaeth. Canfuom gofnodion marwolaethau ar gyfer 487 o anifeiliaid yn set ddata Peters4, tra bod 393 o anifeiliaid ar goll. Nid yw'r rheswm dros y diffyg yn hysbys. Er mwyn creu cofnodion sensro, fe wnaethom gynnwys yr holl anifeiliaid oedd ag o leiaf dau fesuriad CBC dilyniannol. Tybiwyd gennym fod yr anifeiliaid a gafodd un mesuriad CBC yn ôl pob tebyg wedi'u haberthu ar ôl y casgliad gwaed. Felly, os oes gan anifail fwy nag un mesuriad CBC, rydym yn ystyried ei fod wedi'i golli yn y mesuriad diwethaf. Gyda'i gilydd, canfuom 79 o anifeiliaid yn bodloni'r amod hwn. Cafodd y gweddill 314 o anifeiliaid â dyddiadau marwolaeth anhysbys eu heithrio o'r dadansoddiad.

Perfformiwyd prawf cydberthynas rheng y Spearman ar wahân ar gyfer y ddwy garfan o lygod. Roedd y garfan gyntaf yn cynnwys yr holl anifeiliaid o set ddata Peters4 gyda chofnodion marwolaethau heb eu sensro. Roedd yr ail garfan yn cynnwys anifeiliaid o set ddata Peters4 gyda mesuriadau BW a lefel serwm IGF1 wedi'u cymryd o'r set ddata MPD o'r enw Yuan1 24.

Fe wnaethom berfformio dadansoddiad atchweliad Cox PH gyda chymorth pecyn Python a Lifelines 65. Yn gyntaf, cynhyrchwyd y model Cox-PH aml-amrywedd dan oruchwyliaeth gan ddefnyddio oedran, rhyw, a nodweddion CBC fel covariates a defnyddio'r data o'r holl anifeiliaid o'r Peters4 set ddata, gan gynnwys digwyddiadau marwolaethau wedi'u sensro a heb eu sensro. Allbwn y model, y gymhareb perygl log (HRCBC) yw cynnyrch dot y fector sy'n cynnwys nodweddion y CBC a'r cyfernodau priodol o'r model Cox-PH. Nesaf, gwnaethom brofi cysylltiad nodwedd HRCBC mewn model Cox-PH univariate ochr yn ochr â'r sgôr dFI mewn carfannau o anifeiliaid o'r un oedran a rhyw (gweler Data Atodol 6) fel dewis arall ar gyfer prawf cydberthynas rheng Spearman. Roedd y ddau brawf yn cytuno'n dda â'i gilydd.

Hyfforddi'r rhwydwaith niwral AE/AR

Defnyddiwyd cyfuniad o AE dwfn a model AR syml ar gyfer dadansoddi moddol (model AE-AR). Yn ei dagfa, cynhyrchodd cangen amgodiwr yr AE gynrychioliad dimensiwn 4-y cywasgedig o'r mewnbwn, y 12-fector cyflwr ffisiolegol dimensiwn x a adeiladwyd o'r mesuriadau CBC sydd ar gael. Ail-greodd y fraich ddatgodiwr y 12-cyflwr dimensiwn ~ x gwreiddiol o nodweddion y dagfa.

Ar yr un pryd â'r AE, fe wnaethom hyfforddi'r rhwydwaith i ffitio'r dafell hydredol o MPD (gan gynnwys anifeiliaid wedi'u tyfu'n llawn rhwng 26 a 104 wythnos oed gyda chyfwng samplu o Δt=26 wythnos) i ddatrysiad y llinol (g=0) fersiwn o Eq. (1),

lle mai z yw'r cyfuniad llinellol gorau posibl o nodweddion gwddf potel AE, r=expð ΔtÞ ≈ 1, a z0 yw gwerthoedd ffit orau'r cyfernod atchweliad a'r symudiad cyson, yn y drefn honno. Yma, ξ yw gwall y ffit (cyfuniad o wallau sŵn a mesur y system).

Mabwysiadwyd y bensaernïaeth rhwydwaith niwral a gynigir yn cyf. 45. Ymdriniodd ein gweithrediad â mesuriadau trawstoriadol a hydredol ar yr un pryd ag anghydbwysedd o blaid data trawstoriadol, sy'n nodweddiadol ar gyfer data clinigol byd go iawn. Fel mewnbynnau, mae gan y rhwydwaith dri 12-fector dimensiwn a gynrychiolir gan baramedrau CBC: un ar gyfer y set ddata trawstoriadol (x), a dau arall ar gyfer y set ddata hydredol sy'n cyfateb i'r presennol (xn) a'r dyfodol (xn plws 1 ) cyflwr sampl (Ffig. 7a).

Roedd y samplau trawstoriadol yn fewnbynnau yn yr AE. Roedd y samplau hydredol yn y gynrychiolaeth gywasgedig (yn, yn plws 1) hefyd yn cymryd rhan yn y rhan autoregression hyfforddi. Prif fantais cynnwys AE yn y rhwydwaith niwral yw ei allu i leihau dimensiwn aflinol yn effeithiol66, sy'n angenrheidiol ar gyfer meintiau cydberthynol fel cydrannau CBS (Ffig. 1a). Mae maint llai y dimensiynau cudd yn gweithio fel rheoleiddiad ac yn helpu i hyfforddi heb orffitio ar set ddata hydredol fach gan ddefnyddio mwy o samplau o set ddata drawstoriadol fwy.

Mae'r bloc AE yn amgodio mewnbwn (x) i'r 4-fector dimensiwn y=ϕ(x) ac yna'n ail-greu'r signal gwreiddiol e x=ϕ 1 ðyÞ yn ôl. Rhoddwyd AE ar waith fel pentwr o haenau trwchus wedi’u cysylltu’n llawn a blociau rhwydwaith gweddilliol (ResNet)67. Mae gan yr haenau trwchus fatrics pwysau hyfforddadwy W, fector bias b, a swyddogaeth actifadu llinol yn ddiofyn. Mae'r bloc ResNet, a ddangosir yn Ffig. 7b, yn bentwr o ddwy haen drwchus gyda swyddogaeth actifadu uned linellol unioni sy'n gollwng (ReLU Leaky). Mae'r mewnbwn a'r allbwn yn cael eu cysylltu trwy gymhwyso adio elfen-wise. Mae'r blociau ResNet yn ychwanegu trawsnewidiadau cywiro aflinol i'r mewnbwn gwreiddiol, gan helpu i ddysgu trawsnewidiadau aflinol. Mae'r AE wedi'i hyfforddi ar yr un pryd ar setiau data trawstoriadol a hydredol.

Mae'r bloc taflunydd yn cymryd fector 4-dimensiwn fel mewnbwn ac yn ei drawsnewid i sgalar z=A ⋅ y, rydym yn cyfeirio ato fel dFI. Yn ystod yr hyfforddiant, mae pâr o fectorau yn cael eu bwydo i'r mewnbynnau: un i mewn ar gyfer cyflwr presennol y system ac un yn ogystal ag 1 ar gyfer cyflwr y dyfodol. Mae'r bloc dynameg llinol yn datrys y broblem atchweliad awtomatig (7) ac yn rhagweld cyflwr Zn plws 1=ξ(rZn)=rzn plws b yn y dyfodol. Mae'r bloc datgodiwr ategol yn ail-greu'r fector CBC dimensiwn gwreiddiol 12- o allbwn y bloc dynameg llinol ezn plws 1 gan ddefnyddio'r datgodiwr ϕ−1 o'r bloc AE: e xn plws 1=ϕ 1 ðB ezn plus 1Þ.

I orfodi matricsau o A a B yn y blociau taflunydd a dynameg llinol i fod yn fectorau eigen chwith a dde yn hydoddiant Eq. (7) rydym wedi ychwanegu'r cyfyngiadau canlynol:

Yma, LAE yw'r golled ailadeiladu AE, Lpred yw'r golled ailadeiladu cyflwr yn y dyfodol, LAR y golled auto-atchweliad, LC yw'r golled i orfodi'r cyfyngiadau o Eq. (8), a'r term k Wk2 2 yw rheoleiddiad L2 o bwysau NN er mwyn osgoi'r broblem gor-ffitio.

Rhoddwyd y pwysau 1, 3, a 4 i werthoedd 1, 100, a 0.01, yn y drefn honno. Cynyddwyd y pwysau 2 yn raddol o 0 i 1 yn ystod yr hyfforddiant. Hyfforddwyd y model am 600 o gyfnodau gyda chyfradd ddysgu o 0.001 ac Adam optimizer 68. Hyfforddwyd y 200 cyfnod diwethaf gyda chyfradd ddysgu o 0.0001. Gweithredwyd pensaernïaeth AE/AR NN gyda fframwaith Python a TensorFlow69.

Mae deinameg aflinol y paramedr trefn yn hanfodol ar gyfer egluro marwolaethau. Ar yr un pryd, gellir esgeuluso effeithiau'r aflinoledd bron bob amser yn ystod bywyd anifail os yw'r paramedr di-dimensiwn sy'n mynegi hyd oes yr anifail t mewn unedau o gyfradd marwolaethau dyblu amser yn fawr, t ≫ {{1} }. O ystyried y cyfraddau dyblu dFI a welwyd mewn llygod, dim ond brasamcan rhesymol yw t ~ 3 ac felly'r model AR llinellol. Dylid cael gwell amrywiadau dFI yn y dyfodol trwy gynyddu'r safle mewn modelau AR, gan gynnwys o bosibl effeithiau cyplu modd â dFI.

Gwerthusiad model

Dilyswyd y model mewn setiau data prawf (gweler Data Atodol 3), a eithriwyd yn gyfan gwbl o hyfforddiant y model AE-AR. Cafwyd y setiau data prawf o arbrofion annibynnol trwy gasglu samplau CBC o garfannau o lygod NIH Swistir o wahanol oedrannau a rhyw (set data MA0071), carfan o lygod gwrywaidd Swistir NIH a arsylwyd am 15 mis (set data MA0072), a charfannau o ddynion naïf a llygod benywaidd NIH Swistir a gafodd eu ewthaneiddio'n drugarog ar ôl cyrraedd diweddbwyntiau arbrofol cymeradwy (set data MA0073).

Gwnaethom amcangyfrif gwall ail-greu'r AE trwy gyfrifo'r gwall gwraidd cymedrig sgwâr (RMSE) a'r cyfernod pennu R2 ar gyfer pob nodwedd CBC mewn setiau hyfforddi a phrofion (Data Atodol 4 a Data Atodol 5). Y RMSE cyfartalog yn y set brawf oedd 229.6 gyda R2=0.55; yn y set hyfforddi, roedd RMSE yn 106.4 ac R2=0.77. Cyflawnwyd yr adluniad gorau ar gyfer hematocrit (R2=0.95), celloedd gwaed coch (R2=0.92), a lymffocytau (R2=0.87); roedd y canlyniadau gwaethaf ar gyfer crynodiad haemoglobin corpwswlaidd cymedrig (R2=− 0.82) a phlatennau (R2=− 0.14) yn y set prawf. Nodwn yn ôl y diffiniad, −1 < R2 < 1 (gweler, ee, 70), y gall y swm fod yn negyddol naill ai yn y setiau trên neu'r setiau dilysu, sy'n nodi achosion o ffit arbennig o wael.

Pennu effeithiau cyffur ar dFI

Gwnaethom gynnal yr ymchwiliad i effeithiau rapamycin ar daflwybrau dFI mewn anifeiliaid unigol. Yn dechnegol, fe wnaethom gymharu cynyddiadau lefelau dFI ar hyd yr hanesion bywyd unigol mewn cyfnodau amser yn dibynnu ar faint o driniaeth rhwng y pwyntiau amser dilynol. Mae dadansoddiad o'r fath yn dibynnu'n benodol ar hafaliad cynnig (7) ar gyfer y paramedr trefn, sy'n cael ei frasamcanu gan dFI. Mae effaith y cyffur yn amlygu ei hun fel y term "grym" gan leihau'r cynyddiadau dFI rhwng y mesuriadau pan roddir y cyffur a heb unrhyw effaith (dim grym) pryd bynnag na chaiff y cyffur ei roi, yn y grwpiau trin a rheoli.

Felly mae pennu effaith cyffur ar y broses heneiddio yn cyfateb i bennu'r term "grym" yn y broblem awto-atchweliad yn Eq. (4). Gan fod amrywiad naturiol lefelau dFI rhwng anifeiliaid yn aml yn uchel, dylai astudiaethau hydredol fod â mwy o bŵer ystadegol na chymariaethau grŵp safonol. Hyfforddwyd y dFI gyda'r model AR (7). Yn unol â hynny, mae'n addas iawn i wneud y gorau o'r gymhareb signal-i-sŵn mewn dadansoddiad hydredol o effeithiau ymyriad gwrth-heneiddio. Os oes angen, gall y model atchweliad awtomataidd ddarparu ar gyfer unrhyw nifer o ffactorau dryslyd, megis y swp arbrofol neu ryw yr anifeiliaid. Yn dechnegol, gellir cyflawni'r nod trwy ychwanegu'r covariates priodol at ochr dde Eq (4).

Dadansoddi marwoldeb a goroesiad hwyr oes

Cymerwyd y data ar gyfer marwolaethau llygod o gyf. 25. Dim ond grwpiau rheoli a ddewiswyd ar gyfer y dadansoddiad. Cafodd llygod a dynnwyd o'r astudiaeth eu tynnu o'r dadansoddiad goroesi presennol hefyd. Cyfunwyd y llygod gyda'i gilydd o'r tair canolfan astudio a charfan a'u gwahanu'n ddau grŵp yn ôl rhyw. Yn gyffredinol, roedd 3249 o lygod gwrywaidd a 2978 o lygod benywaidd.

Gwneir y dadansoddiad marwolaethau gyda chymorth y ffitiwr Nelson-Aalen o'r pecyn python achubiaeth 65. Ar gyfer ffit Gompertz o'r goroesiadau a dadansoddiadau goroesi eraill, defnyddiwyd y cod arfer a gyhoeddwyd ar GitHub gennym ni.

Crynodeb adrodd

Mae rhagor o wybodaeth am gynllun ymchwil ar gael yn y Crynodeb o Adroddiadau Ymchwil Natur sy'n gysylltiedig â'r erthygl hon.

Argaeledd data

Mae'r data sy'n cefnogi canfyddiadau'r astudiaeth hon ar gael yn yr MPD (RRID: SCR{0}}). Mae ffeiliau data crai a sgriptiau i atgynhyrchu'r holl ganfyddiadau ar gael ar wefan GitHub. Mae data ychwanegol ar gael gan yr awduron cyfatebol ar gais rhesymol. Darperir data ffynhonnell yn y papur hwn.

Argaeledd cod

Bydd y cod ar gael ar wefan GitHub.

Cyfeiriadau

1. Horvath, S. DNA methylation oedran meinweoedd dynol a mathau o gelloedd. Genom Biol. 14, R115 (2013).

2. Levine, ME et al. Biomarcwr epigenetig o heneiddio am oes a hyd iechyd. Yn heneiddio 10, 573 (2018).

3. Antoch, MP et al. Mynegai eiddilwch ffisiolegol (pdf): amcangyfrif meintiol mewn bywyd o oedran biolegol unigol llygod. Yn heneiddio 9, 615 (2017).

4. Putin, E. et al. Biofarcwyr dwfn heneiddio dynol: cymhwyso rhwydweithiau niwral dwfn i ddatblygiad biomarcwyr. Yn heneiddio 8, 1021 (2016).

5. Pyrkov, TV et al. Mae dadansoddiad hydredol o farcwyr gwaed yn datgelu colled cynyddol o wytnwch ac yn rhagweld terfyn oes dynol yn y pen draw. Nat. Cymmun. 12, 2765 (2019).

6. Schultz, MB et al. Clociau oedran a disgwyliad oes yn seiliedig ar ddadansoddiad dysgu peiriant o eiddilwch llygoden. Nat. Cymmun. 11, 1 (2020).

7. Cohen, AA et al. Mae dull ystadegol newydd yn dangos tystiolaeth o ddadreoleiddio ffisiolegol aml-system yn ystod heneiddio. Mecanweithiau Heneiddio Dev. 134, 110 (2013).

8. Mitnitski, AB, Mogilner, AJ & Rockwood, K. Cronni diffygion fel mesur dirprwyol o heneiddio. ScientificWorldJournal 1, 323–336 (2001).

9. Mitnitski, A. et al. Llesgedd sy'n gysylltiedig ag oedran a'i gysylltiad â marcwyr biolegol heneiddio. Med BMC. 13, 161 (2015).

10. Blodgett, JM, Theou, O., Mitnitski, A., Howlett, SE a Rockwood, K. Cysylltiadau rhwng mynegai eiddilwch labordy a chanlyniadau iechyd andwyol ar draws oedran a rhyw. Heneiddio Med. 2, 11 (2019).

11. Cyfiawnder, J. et al. Senolytics mewn ffibrosis pwlmonaidd idiopathig: canlyniadau o astudiaeth beilot gyntaf-mewn-dynol, label agored. ebiofeddygaeth 40, 554–563 (2019).

12. Fahy, GM et al. Gwrthdroi heneiddio epigenetig a thueddiadau imiwn-imiwnedd mewn pobl. Cell Heneiddio 18, e13028 (2019).

13. Hermann Haken. Phys. Astron. ar-lein Libr.

14. Scheffer, M. et al. Arwyddion rhybudd cynnar ar gyfer trawsnewidiadau hanfodol. Natur 461, 53 (2009).

15. Scheffer, M. et al. Mesur gwytnwch bodau dynol ac anifeiliaid eraill. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 115, 11883 (2018).

16. Krotov, D., Dubuis, JO, Gregor, T. & Bialek, W. Morphogenesis yn feirniadol. Proc. Natl Acad. Sci. 111, 3683 (2014).

17. Kogan, V., Molodtsov, I., Menshikov, LI, Reis, RJS & Fedichev, P. Mae dadansoddiad sefydlogrwydd o rwydwaith genynnau model yn cysylltu ymwrthedd straen heneiddio, a heneiddedd dibwys. Sci. Sylw 5, 13589 (2015).

18. Podolskiy, D. Mae dynameg hollbwysig rhwydweithiau genynnau yn fecanwaith y tu ôl i heneiddio a chyfraith Gompertz.

19. Bogue, MA et al. Cyrchu adnoddau data yn y gronfa ddata ffenomenau llygoden ar gyfer dadansoddiad genetig o hyd oes murine a rhychwant iechyd. J. Gerontoleg. Ser. A 71, 170 (2016).

20. Fiedler, BE Handbook of Dynamical Systems, Vol. 2 (Cyhoeddi Proffesiynol y Gwlff, 2002).

21. Seydel, R. Bifurcation Ymarferol a Dadansoddiad Sefydlogrwydd, Cyf. 1, t. 477 (Springer Science & Business Media, 2009).

22. Hughes, BG a Hekimi, S. Gwahanol fecanweithiau hirhoedledd mewn mutants llygoden hirhoedlog a Caenorhabditis elegans a ddatgelir gan ddadansoddiad ystadegol o gyfraddau marwolaethau. Geneteg 204, 905 (2016).

23. Yuan, R. et al. Coregulation genetig o oedran aeddfedu rhywiol benywaidd a hyd oes trwy gylchredeg igf1 ymhlith straenau llygoden mewnfrid. Proc. Natl Acad. Sci. 109, 8224 (2012).

24. Yuan, R. et al. Rhywogaethau llygod mewnfrid sy'n heneiddio: cynllun astudiaeth ac adroddiad interim ar hyd oes canolrifol a lefelau igf1 cylchredol. Cell Heneiddio 8, 277 (2009).

25. Harrison, DE et al. Mae Rapamycin sy'n cael ei fwydo'n hwyr mewn bywyd yn ymestyn oes mewn llygod heterogenaidd yn enetig. Natur 460, 392 (2009).

26. O'Connell, KE et al. Hematopatholeg murine ymarferol: adolygiad cymharol a goblygiadau ar gyfer ymchwil. Cyf. Med. 65, 96 (2015).

27. Patel, KV et al. Lled dosbarthiad celloedd coch a marwolaethau mewn oedolion hŷn: meta-ddadansoddiad. J. Gerontol. 65 A, 258 (2010).

28. Baggiolini, M. Chemokines, a thraffig leukocyte.

29. Harris, TB et al. Cymdeithasau lefelau uwch o ryngleucyn-6 a phrotein C-adweithiol â marwolaethau ymhlith yr henoed. Yn. J. Med. 106, 506 (1999).

30. Mahmoudi, S., Xu, L. & Brunet, A. Troi amser yn ôl gyda strategaethau adnewyddu sy'n dod i'r amlwg. Nat. Cell Biol. 21, 32 (2019).

31. Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, WJ & Peeper, DS Hanfod heneiddrwydd. Genes Dev. 24, 2463 (2010).

32. van Deursen, JM Rôl celloedd senescent mewn heneiddio. Natur 509, 439 (2014).

33. Hall, BM et al. Mae heneiddio llygod yn gysylltiedig â chroniad macrophage positif p16(Ink4a)- a -galactosidase y gellir ei achosi mewn llygod ifanc gan gelloedd senescent. Yn heneiddio 8, 1294 (2016).

34. Kim, WY a Sharpless, NE Rheoleiddio INK4/ARF mewn canser a heneiddio. Cell 127, 265 (2006).

35. Burd, CE et al. Monitro tumorigenesis a heneiddedd in vivo gyda model INK4a-luciferase p16. Cell 152, 340 (2013).

36. Wilkinson, JE et al. Mae Rapamycin yn arafu heneiddio mewn llygod. Cell Heneiddio 11, 675 (2012).

37. Bitto, A. et al. Gall triniaeth rapamycin dros dro gynyddu hyd oes a rhychwant iechyd llygod canol oed. elife 5, e16351 (2016).

38. Miller, RA et al. Mae cynnydd hyd oes wedi'i gyfryngu gan Rapamycin mewn llygod yn dibynnu ar ddos ​​a rhyw ac yn wahanol yn fetabol i gyfyngiad dietegol. Cell Heneiddio 13, 468 (2014).

39. Balleza, E. et al. Deinameg hollbwysig mewn rhwydweithiau rheoleiddio genetig: enghreifftiau o bedair teyrnas. PLoS Un 3, e2456 (2008).

40. Nakamura, E., Miyao, K. & Ozeki, T. Asesiad o oedran biolegol yn ôl dadansoddiad prif gydrannau. Mech. Heneiddio Dev. 46, 1 (1988).

41. Park, J., Cho, B., Kwon, H. & Lee, C. Datblygu hafaliad asesu oedran biolegol gan ddefnyddio dadansoddiad prif gydrannau a biomarcwyr clinigol heneiddio mewn dynion Corea. Arch. Gerontol. geriatreg 49, 7 (2009).

42. Tarkhov, AE et al. Mae llofnod trawsgrifomig cyffredinol o oedran yn datgelu graddfa amserol taflwybrau heneiddio Caenorhabditis elegans. Sci. Sylw 9, 1 (2019).

43. Johnstone, IM a Lu, AY Ar gysondeb a theneurwydd poblogaeth ar gyfer dadansoddi prif gydrannau mewn dimensiynau uchel. J. Am. Ystad. Cymdeithasfa. 104, 682 (2009).

44. Mardt, A., Pasquali, L., Wu, H. & Noé, F. VAMPnets ar gyfer dysgu dwfn cineteg moleciwlaidd. Nat. Cymmun. 9, 5 (2018).

45. Lusch, B., Kutz, JN & Brunton, SL Dysgu dwfn ar gyfer ymgorfforiadau llinol cyffredinol o ddeinameg aflinol. Nat. Cymmun. 9, 4950 (2018).

46. ​​Wu, T. & Tegmark, M. Tuag at ffisegydd deallusrwydd artiffisial ar gyfer dysgu heb oruchwyliaeth. Phys. Parch E 100, 033311 (2019).

47. Liu, Z. a Tegmark, M. Ai poincar\'e: deddfau cadwraeth peirianyddol o taflwybrau. Phys. Y Parch Lett. 126, 180604 (2020).

48. Hofmann, B. Youngblood yn adfywio hen gyrff: galwad i fyfyrio wrth symud o lygod i ddynion. Karger 1, 45 (2018).

49. Beerman, I. et al. Mae newidiadau i dirwedd methylation DNA sy'n dibynnu ar ymlediad yn sail i heneiddio bôn-gelloedd hematopoietig. Cell Bôn-gell 12, 413 (2013).

50. Franceschi, C. et al. Heneiddio llidiol: persbectif esblygiadol ar imiwnedd. Ann. NY Acad. Sci. 908, 244 (2006).

51. Pawelec, G. Immunosescence a chancr. Biogerontoleg 18, 717 (2017).

52. Crooke, SN, Ovsyannikova, IG, Gwlad Pwyl, GA a Kennedy, RB Immunosenescence ac ymatebion imiwnedd brechlyn dynol. Imiwn. Yn 16, 25 oed (2019).

53. Pang, WW et al. Mae bôn-gelloedd hematopoietig mêr esgyrn dynol yn cynyddu mewn amlder ac yn rhagfarnllyd myeloid gydag oedran. Proc. Natl Acad. Sci. UDA 108, 20012 (2011).

54. López-Otín, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. Nodweddion heneiddio. Cell 153, 1194 (2013).

55. Partridge, L., Fuentealba, M. & Kennedy, BK Yr ymgais i arafu heneiddio trwy ddarganfod cyffuriau. Nat. Parch. Drug Disov. 19, 513–532 (2020).

56. Wang, Y. et al. Rhagfynegiad o adweithiau niweidiol cemotherapi a marwolaethau mewn cleifion hŷn â chanser yr ysgyfaint sylfaenol trwy fynegai eiddilwch yn seiliedig ar ddata labordy arferol. Clin. Cyf. Yn 14 oed, 1187 (2019).

57. Kane, AE, Keller, KM, Heinze-Milne, S., Grandy, SA a Howlett, SE Mynegai eiddilwch murine yn seiliedig ar fesuriadau clinigol a labordy: mae cysylltiadau rhwng eiddilwch a chytocinau pro-llidiol yn amrywio mewn modd rhyw-benodol . J. Gerontol. Ser. A 74, 275 (2019).

58. Sacher, G. & Trucco, E. Damcaniaeth stocastig marwoldeb. Ann. NY Acad. Sci. 96, 985 (1962).

59. Yashin, AI, Manton, KG a Vaupel, JW Marwolaethau a heneiddio mewn poblogaeth heterogenaidd: model proses stochastig gyda newidynnau arsylwi a heb eu harsylwi. Damcaniaeth. Poblog. Biol. 27, 154 (1985).

60. Vaupel, JW et al. Taflwybrau biodemograffeg o hirhoedledd. Gwyddoniaeth 280, 855 (1998).

61. Pyrkov, Teledu, Sokolov, IS & Fedichev, PO Mae ffenoteipio hydredol dwfn o ddata synhwyrydd gwisgadwy yn datgelu marcwyr annibynnol o hirhoedledd, straen, a gwydnwch. Yn 13 oed, 7900 (2021).

62. Tarkhov, AE, Denisov, KA, & Fedichev, PO Clociau heneiddio, entropi, a therfynau gwrthdroi oedran. bioRxiv (McGraw-Hill, 2022).

63. Pedregosa, F. et al. Scikit-lean: dysgu peirianyddol yn {P}ython. J. Mach. Dysgwch. Res. 12, 2825 (2011).

64. Pedret, LL al. Sgrinio trwybwn uchel ar raddfa fawr ar gyfer ceulo a ffenoteipiau hematologig mewn llygod. Physiol. Genomeg.11, 185–193 (2002).

65. Davidson-Pilon, C. Lifelines.

66. Hinton, GE a Salakhutdinov, RR Lleihau dimensiwn data gyda rhwydweithiau niwral. Gwyddoniaeth 313, 504 (2006).

67. Ef, K., Zhang, X., Ren, S. & Sun, J. Dysgu gweddilliol dwfn ar gyfer adnabod delwedd. yn 2016 Cynhadledd IEEE ar Weledigaeth Cyfrifiadurol a Adnabod Patrymau (CVPR), 2016, tt. 770–778 (Cymdeithas Gyfrifiadurol IEEE, 2016).

68. Kingma, DP & Ba, JL Adam: dull ar gyfer optimeiddio stocastig.

69. Abadi, M. TensorFlow: dysgu peirianyddol ar raddfa fawr ar systemau heterogenaidd.

70. Steel, RGD a Torrie, JH Egwyddorion a gweithdrefnau ystadegau: gan gyfeirio'n arbennig at y gwyddorau biolegol. (McGraw Hill, 1960). 71. Avchaciov, K. AI ar gyfer dysgu heb oruchwyliaeth o egwyddorion heneiddio o ddata hydredol.

Diolchiadau

Diolchwn i Norman Sharpless am ddarparu llygod gohebydd p{0}}Luc. Cefnogwyd y gwaith hwn yn rhannol gan grant P30 CA016056 y Sefydliad Canser Cenedlaethol (NCI) ar gyfer defnyddio Adnoddau a Rennir Labordy Delweddu Anifeiliaid a Chyfieithol (MPA ac AVG) Canolfan Canser Canolfan Ganser Roswell Park a chan gontract gan Genome Protection, Inc. (MPA a AVG). Mae'r awduron yn ddiolchgar i M. Kholin o Gero am sylwadau a thrafodaethau defnyddiol.

Cyfraniadau awdur

Cynlluniodd a chynhaliodd MPA ac EIA arbrofion, dadansoddi a dehongli data, ac adolygu'r llawysgrif. Perfformiodd KA ac AET gyfrifiadau a dadansoddi data ac ysgrifennodd y llawysgrif. Trafododd OG, LIM, AVG, a POF y canlyniadau ac ysgrifennu ac adolygu'r llawysgrif.

Diddordebau cystadleuol

Mae POF yn gyfranddaliwr Gero PTE. CYF. Mae AVG yn aelod o Gero PTE. CYF. Bwrdd Ymgynghorol. Mae KA, AET, LIM, OB, a POF yn weithwyr i Gero PTE. CYF. Mae AVG yn gyd-sylfaenydd a chyfranddaliwr Genome Protection. Mae EIA yn gyflogai i Genom Protection. Nid oes gan MPA fuddiannau cystadleuol. Ariannwyd yr astudiaeth gan Gero PTE. CYF.

Gwybodaeth Ychwanegol

Gwybodaeth atodolMae'r fersiwn ar-lein yn cynnwys deunydd atodol sydd ar gael.

Gohebiaeth a cheisiadauar gyfer defnyddiau dylid cyfeirio at Peter O. Fedichev.

Gwybodaeth adolygiad gan gymheiriaidMae Nature Communications yn diolch i Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski, a'r adolygwyr dienw am eu cyfraniad i'r adolygiad cymheiriaid o'r gwaith hwn.

Nodyn y cyhoeddwrMae Springer Nature yn parhau i fod yn niwtral ynghylch hawliadau awdurdodaeth mewn mapiau cyhoeddedig a chysylltiadau sefydliadol.

Mynediad AgoredMae'r erthygl hon wedi'i thrwyddedu o dan Drwydded Ryngwladol Creative Commons Attribution 4.0, sy'n caniatáu defnyddio, rhannu, addasu, dosbarthu ac atgynhyrchu mewn unrhyw gyfrwng neu fformat, cyn belled â'ch bod yn rhoi credyd priodol i'r awdur(on) gwreiddiol ) a’r ffynhonnell, darparu dolen i’r drwydded Creative Commons, a nodi a wnaed newidiadau. Mae'r delweddau neu ddeunydd trydydd parti arall yn yr erthygl hon wedi'u cynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl oni nodir yn wahanol mewn llinell gredyd i'r deunydd. Os nad yw deunydd wedi'i gynnwys yn nhrwydded Creative Commons yr erthygl ac nad yw rheoliadau statudol yn caniatáu'ch defnydd arfaethedig neu'n fwy na'r defnydd a ganiateir, bydd angen i chi gael caniatâd yn uniongyrchol gan ddeiliad yr hawlfraint.

Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501