Uwch Reoleiddio Atalyddion Telomerase A Thiwmor: Canolbwyntio ar Ymyriadau Gwrth-Heneiddio Rhan 2

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

Ymyriadau ar lefel poblogaeth yn seiliedig ar telomerase a/neu uwch-reoleiddio atal tiwmor

Mae'r llenyddiaeth a ddatgelwyd hyd yn hyn (er ei bod yn annigonol fel adolygiad cynhwysfawr) yn darparu tystiolaeth gadarn ar gyfer y potensial o uwch-reoleiddio telomerase ac atalyddion tiwmor i leihau'r risg a / neu liniaru difrifoldeb clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, yn enwedig o ran meinwe / organ dirywiad (sy'n colli gallu meinwe hunan-adnewyddu oherwydd lludded ASC fel ffactor achosol allweddol). Mewn bodau dynol, nid yw gweithredu ymyriadau o'r fath yn her ddibwys, sy'n cynnwys sawl ffactor unigol a phoblogaeth (gan gynnwys ffactorau biolegol/meddygol, economaidd-gymdeithasol a gwleidyddol).beth yw cistancheEr gwaethaf y cymhlethdod hwn, mae'n amlwg na fyddai rhai ymyriadau a fyddai'n hynod ddefnyddiol yn y lleoliad clinigol (ee, at ddibenion triniaeth) hyd yn oed yn ymarferol ar gyfer lleihau'r risg o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn grŵp cyfan o bobl yn y lefel y boblogaeth (ac i'r gwrthwyneb)? Prin y gellir dadlau, ar lefel y boblogaeth, bod ymyriadau sy’n anelu at atal neu leihau’r risg o glefydau yn well na dulliau therapiwtig.bioflavonoidauAt hynny, mae strategaethau ataliol fel arfer yn rhatach ac yn haws i'w gweithredu trwy gynllunio a pholisïau iechyd. Yr enghreifftiau mwyaf cyffredin ac eglurhaol yw ymyriadau sy'n ymwneud ag arferion dietegol neu ymarfer corff. Gan mai ymddygiadau yw'r rhain, yn eu hanfod, gallant gael eu dylanwadu ar lefel y boblogaeth gan strategaethau wedi'u targedu'n dorfol, megis ymgyrchoedd addysgol, polisïau economaidd (ee, gwneud cynhyrchion bwyd iach yn fwy hygyrch), a mentrau seilwaith (ee, beiciau llwybrau).

Cliciwch yma i wybod mwy

Resveratrol

O ran gweithgaredd telomerase, mae yna enghreifftiau o ymyriadau dietegol ac ymarfer corff sydd â photensial mawr i'w cymhwyso ar lefel y boblogaeth. Efallai mai un o'r enghreifftiau mwyaf poblogaidd yw resveratrol, er nad yw canlyniadau pendant wedi'u sicrhau eto. Fodd bynnag, mae tystiolaeth bod y ffenol hon yn chwarae rhan fuddiol mewn iechyd pobl trwy ohirio heneiddio. Gan gymryd atherosglerosis fel enghraifft, dangoswyd bod TERTexpression yn cael ei actifadu gan driniaeth resveratrol mewn modd dos-ddibynnol mewn celloedd epidemig endothelaidd in vitro, a oedd yn cyd-fynd ag ataliad o ddechrau heneiddio celloedd progenitor endothelaidd in vitro [30]. Ar ben hynny, mae tystiolaeth y gall triniaeth resveratrol anfarwoli celloedd diffygiol, gan atgyfnerthu pwysigrwydd ymatebion atal tiwmor effeithiol i wrthweithio canlyniadau tiwmorigenig posibl uwch-reoleiddio telomerase [31]. Amlygir perthnasedd y canfyddiadau hyn gan y dystiolaeth ar gyfer rolau achosol byrhau telomere mewn atherosglerosis[32] a bod uwch-reoleiddio TERT wedi'i drafod fel strategaeth bosibl i hyrwyddo angiogenesis ar gyfer cymwysiadau peirianneg meinwe [33].

Byddai trosi buddion posibl resveratrol yn enillion iechyd gwirioneddol ar gyfer y boblogaeth yn dibynnu, er enghraifft, ar ymgorffori sylweddau o'r fath yn y diet. Yn hyn o beth, dangoswyd bod gwin coch a gweinyddiaeth lafar resveratrol mewn llygod mawr arferol yn cadw swyddogaeth fasgwlaidd trwy ohirio ei heneiddio, er na welwyd unrhyw wahaniaethau mewn oes [34]. Yn bwysig, gwelwyd gostyngiad yn lefelau p53 hefyd, sy'n codi pryder ynghylch risg canser sy'n gysylltiedig ag resveratrol. Yn hyn o beth, nododd astudiaeth gan ddefnyddio llinellau celloedd canser fod triniaeth resveratrol yn actifadu'r llwybr p53 [35]. Gellir dyfalu bod dadlau o'r fath i'w briodoli i gyflwr ffisiolegol tra gwahanol y systemau biolegol lle cynhaliwyd yr arbrofion. Mae'n gredadwy i ddamcaniaethu, er bod resveratrol llinellau celloedd canser yn actifadu'r llwybr p53 mewn ymateb i amgylchedd cellog gyda lefelau uchel o straen ac ansefydlogrwydd genomig, mewn celloedd llygod mawr arferol na fyddai unrhyw "signalau sbarduno" o'r fath ar gyfer y llwybr p53.prynu cistancheFelly, gallai lefelau p53 mewn celloedd llygod mawr arferol gael eu lleihau o ganlyniad braidd yn anuniongyrchol i gyflwr amgylchedd cellog iachach a achosir gan weinyddiaeth resveratrol (mae rhagdybiaeth o'r fath, er ei bod yn gredadwy, yn gofyn am gadarnhad arbrofol). Serch hynny, mae resveratrol yn ymgeisydd posibl ar gyfer gohirio dechrau clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran ar lefel y boblogaeth (o bosibl trwy fwyta gwin) yng nghyd-destun telomerase ac uwch-reoleiddio atal tiwmor. Mewn gwirionedd, dangoswyd bod resveratrol yn cynyddu hyd oes ac yn hyrwyddo buddion ffisiolegol ar gyfer llygod canol oed ar ddeiet calorïau uchel [36], a thrwy hynny o bosibl yn ymyriad buddiol hyd yn oed i unigolion ag arferion dietegol gwael a / neu ordewdra.

Cyfyngiad calorig/deietegol

Mae cymeriant calorïau yn agwedd hanfodol ar ddeiet, gyda goblygiadau pwysig i wahanol gyflyrau iechyd dynol, gan gynnwys cynyddu'r risg ar gyfer sawl clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran. Yn ddiddorol, mae tystiolaeth bod cyfyngiad calorig (y cyfeirir ato weithiau fel cyfyngiad dietegol, sy'n cynnwys lleihau cyfanswm y calorïau a gymeriant tra'n cynnal maeth digonol) yn cynyddu hyd oes ac yn lleihau'r risg o glefydau sy'n gysylltiedig ag oedran (gan gynnwys canser)[37. Yn wahanol i resveratrol, mae buddion cyfyngiad calorig ar gyfer heneiddio'n iachach wedi'u hymchwilio'n drylwyr a'u dangos mewn gwahanol rywogaethau a chyd-destunau, gan gynnwys cyflyrau normal a chlefydau (fel yr adolygwyd mewn man arall [38]). Fodd bynnag, mae'n bwysig nodi nad yw'r ymyriad hwn yn cael ei gydnabod yn gyffredinol fel rhywbeth effeithiol mewn bodau dynol[39]. Yn wir, mae tystiolaeth bod effeithiau cyfyngiad calorig yn dibynnu ar agweddau megis cefndir genetig [40] a'r cyfnod bywyd pan fydd yn digwydd [41-44].

Gall Cistanche gwrth-heneiddio

O ystyried y dystiolaeth sy'n cysylltu cyfyngiad calorig â heneiddio, mae'n reddfol rywsut i ymchwilio i rolau bioleg telomere mewn perthynas o'r fath. Fodd bynnag, mae tystiolaeth yn y cyd-destun hwn yn gymharol brin. Mae cysylltiad negyddol rhwng gweithgaredd telomere (ac amlhau celloedd) a chyfyngiad calorig wedi'i nodi mewn astudiaeth ar gelloedd hepatig llygod a gafodd eu trin ymlaen llaw ag afflatocsin BI[45], y gwyddys ei fod yn achosi difrod DNA ac a ystyrir yn ffactor risg pwysig ar gyfer hepatogellol. carcinoma [46]. Mewn astudiaeth fwy diweddar ar ffibroblastau ysgyfaint ffetws arferol ac anfarwoledig, dangoswyd bod cyfyngiad glwcos yn atal tyfiant, yn ysgogi apoptosis ac yn lleihau mynegiant TERT yn yr olaf, ond i ymestyn oes ac uwch-reoleiddio TERT yn y cyntaf, a bod effeithiau gwahaniaethol o'r fath ar fynegiant TERT eu cyfryngu'n rhannol gan fecanweithiau epigenetig [47]. Darparodd yr astudiaeth hon, felly, dystiolaeth y gallai cyfyngiad glwcos (ac o bosibl caloric) gael effeithiau gwrth-ganser (pan yn digwydd mewn canser neu gelloedd cyn-ganseraidd) ac effeithiau gwrth-heneiddio (mewn celloedd arferol), gyda chanlyniadau gwahanol o ran rheoleiddio telomerase yn dibynnu ar y cyd-destun cellog a patholegol. Yn yr un flwyddyn, canfu astudiaeth arall (mewn llygod) fod cyfyngiad calorig tymor byr sy'n cychwyn gan oedolion yn lleihau nifer y celloedd senescent yn yr epitheliwm berfeddol bach a'r afu mewn cysylltiad â gwell cynhaliaeth telomere yn absenoldeb uwch-reoleiddio telomerase [ 48]. Mae tystiolaeth ar gyfer rôl cyfyngiad calorig wrth uwch-reoleiddio gweithgaredd telomerase trwy gynyddu lefelau mynegiant TERT wedi'i hadrodd yn ddiweddar mewn llygod, yn ogystal â rôl synergig rhwng telomerase a chyfyngiad calorig mewn iechyd llygod a hirhoedledd [49]. Mae'r astudiaethau a drafodir uchod yn unol â'r theori bod cyfyngiad calorig yn amddiffyn rhag difrod DNA trwy atal y metaboledd [50, 51], a thrwy hynny ymestyn oes trwy leihau croniad difrod DNA (sy'n nodwedd o heneiddio [2]).cistanchO ystyried bod croniad difrod DNA hefyd yn ddilysnod canser [16], awgrymir cyfyngiad calorig i ddynwared amgylchedd sy'n amddiffyn rhag canser yn rhannol ac, felly, byddai disgwyl iddo ryngweithio â chynnal a chadw telomere wrth reoleiddio heneiddio a namau sy'n gysylltiedig ag oedran o ystyried canfyddiadau yr astudiaeth llygod SUPER-M [26] a darn arall o dystiolaeth (fel yr adolygwyd mewn man arall [17). Mae disgwyliad o'r fath, yn wir, wedi'i arsylwi'n arbrofol trwy orfodi llygod trawsgenig i or-fynegi TERT i gyfyngiad calorig [49].cistanche AwstraliaAt hynny, cafwyd tystiolaeth bod rapamycin a metformin (dau sylwedd yr awgrymwyd eu bod yn gweithredu fel mimetigau cyfyngu calorig [38]) i uwch-reoleiddio ymatebion atal tiwmor (fel yr adolygwyd mewn man arall [52]). Felly, gellir esbonio'r syniad bod gan gyfyngiad calorig briodweddau gwrth-ganser a gwrth-heneiddio trwy uwch-reoleiddio ymatebion atal tiwmor gan yr ymyriad hwn (yn ogystal â'r dystiolaeth ddiweddar am rôl wrth gynyddu mynegiant TERT), felly naill ai achosi heneiddedd a/neu apoptosis mewn celloedd canser neu ymestyn rhychwant iechyd mewn celloedd normal.

Gweithgaredd Corfforol

Mae ymwybyddiaeth eang o fanteision gweithgaredd corfforol i iechyd pobl nid yn unig yn y cyfryngau a diwylliant cyffredinol ond hefyd yn y llenyddiaeth wyddonol. Prin y gellir dadlau bod potensial hybu gweithgaredd corfforol i iechyd y cyhoedd oherwydd dangoswyd bod anweithgarwch corfforol yn ffactor risg pwysig ar gyfer nifer o glefydau cronig ac i leihau disgwyliad oes ledled y byd [53]. Yn bwysig, mae nifer yr achosion o anweithgarwch corfforol yn tueddu i gynyddu gydag oedran, yn ôl pob tebyg o ganlyniad i gyflyrau fel sarcopenia (sydd, yn ei dro, yn cael ei leddfu gan weithgarwch corfforol)[54-56].

Mae manteision sefydledig gweithgaredd corfforol ar gyfer oes ac iechyd (yn enwedig o ran clefydau cronig) yn codi'r posibilrwydd o rôl i fioleg telomere. Mewn astudiaeth o effeithiau cardiaidd amddiffynnol gweithgaredd corfforol, dangoswyd bod ymarfer corff gwirfoddol tymor byr a thymor hir yn cynyddu gweithgaredd cardiaidd 7ERTexpression a telomerase mewn llygod, y gwelwyd ei fod yn gyfryngwr buddion o'r fath [57]. Yn fwy diweddar, mae effeithiau hirdymor ymarfer corff (dros gyfnod o 1-flwyddyn) ar lygod (8 wythnos oed ar y llinell sylfaen) ar ddeinameg telomere wedi'u gwerthuso. Er y gwelwyd bod yr ymarfer yn lleihau byrhau telomere yn yr afu a meinweoedd cardiaidd, canfuwyd effeithiau croes mewn cyhyrau ysgerbydol. Yn nodedig, cafodd gweithgaredd telomerase ei uwch-reoleiddio gan ymarfer corff mewn cyhyrau ysgerbydol ond ni newidiodd ym meinweoedd yr afu na'r galon [58]. Yn bwysig, dangosodd hap-dreial rheoledig diweddar o ymarfer qigong (4-ymyrraeth mis mewn 64 o gleifion â blinder cronig neu syndrom blinder cronig) fwy o weithgarwch telomerase mewn celloedd gwaed ymylol [59], gan ddarparu tystiolaeth bwysig ar gyfer rôl achosol o gweithgaredd corfforol mewn bioleg telomere. O ran ymatebion atal tiwmor, er bod rhywfaint o dystiolaeth o effaith uwch-reoleiddio sy'n gysylltiedig â gweithgaredd corfforol, mae'r llenyddiaeth yn brin. Dangoswyd bod yr ymarfer acíwt yn actifadu AMPK (wedi'i amgodio gan PRKAAI a PRKAB1; ID genyn Entrez: 5562 a 5564, yn y drefn honno) a p38 MAPK (wedi'i amgodio gan MAPK14; EntrezGene ID: 1432) ffosfforyleiddiad mewn biopsïau cyhyrau ysgerbydol gan wrywod ifanc (n{{ 19}})[60], gan awgrymu y gallai actifadu p53 hefyd fod yn digwydd [61,62]. Yn wir, cymharodd astudiaeth fwy diweddar mewn 10 o ddynion gweithredol ddau brotocol gweithgaredd corfforol gwahanol a chael canlyniadau tebyg, gyda mwy o ffosfforyleiddiad AMPK, p39 MAPK, a p53 mewn biopsïau cyhyrau ysgerbydol [63].

Sylwadau a chasgliadau terfynol

Yn y llawysgrif hon, tynnwyd sylw at dri ymyriad a astudiwyd yn gyffredin a allai gael eu trosi’n strategaethau gwrth-heneiddio ar lefel y boblogaeth a’u trafod yn fyr. Mae’n bwysig nodi y byddai angen cynnal adolygiad systematig helaeth o’r dystiolaeth bresennol ynghylch ymyriadau gwrth-heneiddio sy’n effeithio ar ymestyn telomere a/neu atal tiwmor yn drylwyr. Nod y llawysgrif bresennol, fodd bynnag, oedd cyflwyno'r cysyniad o drawsosod y wybodaeth a gafwyd o astudiaeth llygod SUPER-M i fuddion iechyd cyhoeddus gwirioneddol yn seiliedig ar lenyddiaeth wyddonol. Mae'n werth nodi hefyd bod y llawysgrif yn canolbwyntio ar ymyriadau a oedd yn addas ar gyfer strategaethau lefel poblogaeth, er bod ymyriadau sy'n fwy addas ar gyfer cymhwyso ar lefel unigol hefyd yn bwysig, yn enwedig yn y lleoliad clinigol. Enghreifftiau o ymyriadau o'r fath fyddai actifyddion telomerase (ee., TA-65 gradd [64-66], ychwanegyn bwyd 20070721-GX [67], GRN510 [68], astragaloside IV a cycloa stragenol [ 69,70]) a MDM2 (atalydd p53, wedi'i amgodio gan MDM2; EntrezGene ID:4193) atalyddion [71-74] i wella cynnal a chadw telomere ac uwch-reoleiddio ymatebion atal tiwmor, yn y drefn honno.

Yn wir, byddai ymyriadau lefel unigol gyda'r nod o uwch-reoleiddio telomerase ac ymatebion atal tiwmor yn cynnwys sawl cymhwysiad. Y mwyaf amlwg fyddai trin clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, megis canser neu namau a achosir gan ludded ASC. Gellir ymestyn y cymhwysiad hwn yn hawdd i atal datblygiad pellach o glefydau a ddiagnosir yn y cyfnod cynnar, gan ddangos potensial ymyriadau o'r fath ar gyfer lefelau eilaidd a thrydyddol o atal afiechyd [75]. Yn ogystal, byddai ymyriadau lefel unigol yn berthnasol ar lefel sylfaenol atal afiechyd yng nghyd-destun y "strategaeth risg uchel-unigol" mewn dau ddull gwahanol. Un fyddai hyrwyddo effaith gwrth-heneiddio acíwt (i'w dilyn gan strategaethau ar lefel y boblogaeth) i wrthweithio naill ai sgîl-effeithiau'r dulliau therapiwtig y cyflwynwyd yr unigolyn iddynt (ee cemotherapi, y cafwyd tystiolaeth ei fod yn achosi'r ddau telomer. byrhau a difrod DNA[76,77) neu effeithiau negyddol ymddygiadau fel ysmygu trwm (yr ystyrir ei fod yn cyflymu byrhau telomere [78, 79]). Y cymhwysiad arall fyddai lleihau'r risg o glefydau mewn unigolion sy'n agored i niwed (ee cludwyr proffiliau genetig hynod dreiddiol sy'n gysylltiedig â chlefyd). Byddai ymyriadau ar lefel unigol hefyd yn ddefnyddiol mewn is-grwpiau poblogaeth lle na fyddai’r ymyriadau lefel poblogaeth sydd ar gael yn ymarferol a/neu’n niweidiol/dadleuol. Er enghraifft, mae ysgogi gweithgaredd corfforol yn llai effeithiol (neu hyd yn oed ddim yn effeithiol) ar gyfer unigolion ag anabledd corfforol cynamserol neu ddiffygion cynhenid ​​​​sy'n gosod anawsterau mawr ar gyfer gwneud gweithgaredd corfforol rheolaidd (yn enwedig mewn unigolion â sefyllfa economaidd-gymdeithasol isel). Enghraifft arall yw cyfyngiad calorig yn yr henoed oherwydd y risg o ffafrio colli màs cyhyr [38]. Darperir crynodeb o gymwysiadau ymyriadau ar lefel y boblogaeth ac ar lefel unigol sydd â'r nod o uwchreoleiddio telomerase ac ymatebion atal tiwmor yn ffigur 1. Er gwaethaf cymwysiadau pwysig ymyriadau gwrth-heneiddio ar lefel unigol, mae strategaethau iechyd y cyhoedd yn elwa mwy. o ymyriadau ar lefel poblogaeth. Yn y llawysgrif hon, rydym yn awgrymu bod resveratrol (yn bennaf trwy fwyta gwin), cyfyngiad calorig, a gweithgaredd corfforol yn amlygiadau ag effaith gwrth-heneiddio bosibl o ran cynnal a chadw telomere ac ymatebion atal tiwmor. Er mwyn cael tystiolaeth bellach mewn poblogaethau dynol, strategaeth ddiddorol fyddai defnyddio hapiwr Mendelaidd gan ddefnyddio marcwyr genetig mewn genynnau sy'n ymwneud â llwybrau sy'n ymwneud â'r ymyriadau hynny (ee, SNPs mTOR fel dirprwyon cyfyngiad calorig ac SNPs ALDH2 mewn poblogaethau lle mae'r gwin mwyaf. diod alcoholig a yfir - fel dirprwyon yfed gwin) fel newidynnau offerynnol fel ymgais i gasglu tystiolaeth achosol gadarn (gan dybio bod gofynion hapnodi Mendelaidd yn cael eu bodloni) [80]. Serch hynny, mae asesiadau mwy diffiniol yn dibynnu ar hap-dreialon rheoledig a gynhelir yn dda. Yn hyn o beth, byddai'n arbennig o bwysig cael y grwpiau ar hap i dderbyn gwahanol gyfuniadau o bob strategaeth er mwyn deall sut maent yn gweithredu gyda'i gilydd wrth effeithio ar heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran. Yn olaf, o ystyried natur aml-ffactor heneiddio, mae ymyriadau sy'n targedu ffactorau heblaw cynnal telomere ac ymatebion atal tiwmor yn bwysig i'w hystyried a'u hastudio er mwyn ymhelaethu ar yr ymyriadau gwrth-heneiddio mwyaf priodol ar lefel poblogaeth ac unigol.

Daw'r erthygl hon o Heneiddio a Chlefyd • Cyfrol 5, Rhif 1, Chwefror 2014