Newidiadau Metabolomig wrinol sy'n Cyd-fynd â Rhyddhad Albuminuria Yn dilyn Llawdriniaeth Ffordd Osgoi Gastrig Ar gyfer Clefyd Arennau Diabetig Math 2

Crynodeb:Yn y Canlyniadau Microfasgwlaidd ar ôl Hap-dreial Clinigol Llawfeddygaeth Metabolaidd (MOMS RCT, NCT01821508), llawdriniaeth metabolig gyfunol (dargyfeiriol gastrig)ynghyd â therapi meddygol(CSM) yn well na therapi meddygol yn unig (MTA) fel ffordd o gyflawni rhyddhad albwminwria ar 2-flwyddyn dilynol mewn cleifion â gordewdra aclefyd yr arennau diabetig cynnar(DKD). Yn yr astudiaeth bresennol, fe wnaethom asesu'r metabolome wrinol 1H-NMR mewn is-grŵp o gleifion o ddwy fraich y MOMS RCT ar waelodlin a 6-misol dilynol. Er bod CSM a MTA ill dau wedi lleihau ysgarthiad wrinol siwgrau, cynhyrchodd CSM broffil metabolomig wrinol nodedig a nodweddir gan gynnydd mewn cyd-metabolion lletyol-microbaidd (N-phenylacetylglycine, trimethylamine N-oxide, ac 4-aminobutyrate (GABA)) ac asidau amino (arginin a glutamine). At hynny, mae gostyngiadau mewn asidau amino aromatig (ffenylalanin a tyrosin), yn ogystal ag asidau amino cadwyn canghennog (BCAAs) a chatabolitau cysylltiedig (valine, leucine, 3-hydroxybutyrate, 3-hydroxyisovalerate, a {{11}) Arsylwyd }}methyl-2- isovalerate), yn dilyn CSM ond nid MTA. Nid oedd gwelliannau mewn BMI yn cyd-fynd â gwelliannau mewn mynegeion metabolaidd ac arennol yn dilyn CSM. I'r gwrthwyneb, roedd cydberthynas gymedrol i gryf rhwng metabolion wrinol a newidiwyd gan CSM ar 6 mis â gwelliannau mewn pwysedd gwaed, glycemia, triglyseridau, ac albwminwria hyd at 24 mis yn dilyn cychwyn triniaeth, gan amlygu cyfranogiad posibl y newidiadau hyn yn y proffil metabolomig wrinol yn y metabolig. ac effeithiau ad-amddiffynnol CSM.

Geiriau allweddol: albwminwria; llawdriniaeth bariatrig; BCAA;clefyd cronig yn yr arennau;clefyd yr arennau diabetig; ffordd osgoi gastrig; metabolomeg; sbectrosgopeg NMR; gordewdra;diabetes math 2 

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylion:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD O'R CYLCH ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER SWYDDOGAETH YR AREN

1. Rhagymadrodd

Mae clefyd diabetig yr arennau (DKD) yn effeithio ar hyd at 40% o bobl â diabetes mellitus math 2 hirsefydlog a dyma brif achos clefyd arennol cyfnod olaf [1,2]. Er bod rhwystr system renin-angiotensin-aldosterone wedi bod yn asgwrn cefn i driniaeth DKD dros y ddau ddegawd diwethaf [3], mae risg weddilliol sylweddol o glefyd arennol cynyddol a chlefyd cardiofasgwlaidd carlam wedi parhau mewn pobl â DKD er gwaethaf triniaeth ddwys [4]. Yn ddiweddar, mae dau ddosbarth cyffuriau newydd wedi'u hychwanegu at yr armamentariwm ffarmacolegol, sef atalyddion cyd-gludo sodiwm-glwcos [5,6] ac analogau derbynnydd GLP{{2 [7]. Mae'r sylfaen dystiolaeth ar gyfer yr antagonist derbynnydd endothelin-A atrasentan [8] a'r antagonist derbynnydd mwynocorticoid ansteroidal, detholus enone finach [9] yn dilyn yn agos ar ei hôl hi. Gyda'i gilydd, mae'r meddyginiaethau hyn yn addo gwella canlyniadau.

Mae data epidemiolegol o gofrestrfeydd gofal iechyd, carfannau hydredol, a dadansoddiadau gefeilliaid yn sefydlu gordewdra fel ffactor risg annibynnol ar gyfer cychwyn a dilyniant clefyd cronig yn yr arennau (CKD), gan gynnwys DKD [10-13]. O ystyried nifer uchel yr achosion o ordewdra ymhlith pobl â CKD, gyda chyfraddau adroddedig yn amrywio o 35-44% [14,15], mae triniaethau gordewdra pwrpasol yn ddull addawol o wella canlyniadau cardiofasgwlaidd ac arennol yn y lleoliad hwn. Fel yr ymyriad colli pwysau mwyaf effeithiol, mae corff cynyddol o ymchwil wedi canolbwyntio ar effeithiau ad-amddiffynnol a cardioprotective llawdriniaeth bariatrig mewn cleifion â DKD [16-18].

Yn ddiweddar, gwnaethom adrodd ar 2-ganlyniadau blwyddyn y Canlyniadau Microfasgwlaidd ar ôl Hap-dreial Clinigol Llawfeddygaeth Metabolig (MOMS), gan gymharu effaith llawdriniaeth metabolig gyfunol ynghyd â therapi meddygol (CSM) yn erbyn therapi meddygol dwys yn unig (MTA) ar ysgarthiad albwmin wrinol mewn cleifion â DKD a mynegai màs y corff (BMI) yn yr ystod 30-35 kg/m2 (NCT01821508). Llawdriniaeth ddargyfeiriol gastrig Roux-en-Y (RYGB) oedd y llawdriniaeth metabolig a ddefnyddiwyd [19]. Digwyddodd dileu microalbwminwria mewn 55% (95% CI, 39-70%) o gleifion ar ôl MTA ac mewn 82% (95% CI, 72-93%) o gleifion ar ôl CSM mewn 2-blwyddyn o apwyntiad dilynol [{17}} 20].

Mae mesur ysgarthiad albwmin wrinol ynddo'i hun yn rhoi darlun anghyflawn o ymatebion parenchymal arennol i RYGB. I'r perwyl hwn, rydym wedi dangos mewn modelau llygod mawr rhag-glinigol o DKD bod effaith RYGB ar albwminwria yn adlewyrchu gwelliannau strwythurol yn y glomerwlws ac ymddangosiad patrwm gwneud iawn o newidiadau byd-eang yn y trawsgrifiad cortigol arennol [21–24]. Er nad yw asesiad histolegol a moleciwlaidd o feinwe arennol ar ôl RYGB mewn bodau dynol yn ymarferol, mae asesu newidiadau mewn ysgarthiad metabolyn wrinol. Mae gan ddadansoddiad o’r fath y potensial i fod o werth cynhyrchu damcaniaethau o ran mecanweithiau a chyfryngwyr gostyngiadau mewnanaf arennoldilyn y weithdrefn, a gallai hefyd ildio patrymau newid metabolyn o ddefnyddioldeb prognostig.

Felly ymgymerodd yr astudiaeth bresennol â phroffilio taflwybrau newid mewn ysgarthiad metabolit wrinol sy'n digwydd rhwng y llinell sylfaen a 6-misol dilynol mewn is-grŵp o gleifion o ddwy fraich y MOMS RCT. Ein nod oedd nodweddu'r newidiadau cynnar arwahanol yn y metabolom wrinol sy'n gysylltiedig â CSM, gyda'r bwriad o nodi sifftiau metabolomig cynnar sy'n rhagfynegi, ac o bosibl yn gysylltiedig â'r prognosis metabolaidd ac arennol mwy ffafriol sy'n gysylltiedig â'r ymyriad hwn ar {{2} } blwyddyn o ddilyniant.

2. Canlyniadau

2.1. Nodweddion Sylfaenol Cleifion RhCT MOMS wedi'u Cynnwys yn yr Is-Astudiaeth

Mae Tabl 1 yn dogfennu paramedrau clinigol a biocemegol sylfaenol ar gyfer cyfranogwyr yn yr is-astudiaeth. Roedd oedran a rhyw yn gymaradwy ar draws breichiau'r astudiaeth, er bod mynychder ethnigrwydd Cawcasws yn uwch yn y fraich CSM o'i gymharu â braich MTA (92% o'i gymharu â 64%, p=0.05). Ni welwyd unrhyw wahaniaethau rhwng breichiau'r astudiaeth ar y llinell sylfaen o ran anthropometreg, pwysedd gwaed, lipidau gwaed, hemoglobin glyciedig (HbA1c), creatinin serwm, neu gymhareb albwmin-i-creatinin wrinol (ACR). Roedd tueddiadau canolog ar gyfer paramedrau metabolaidd ac arennol yn nodweddu poblogaeth yr astudiaeth fel cleifion â gordewdra dosbarth I (BMI o 30-35 kg/m2 ), diabetes mellitus math 2 nad oedd wedi'i reoli'n ddigonol (HbA1c Yn fwy na neu'n hafal i 48 mmol/mol neu 6.5%) , microalbwminwria (uACR 30–300 mg/g), a swyddogaeth arennol wedi'i chadw (creatinin serwm cymedrig ~0.8 mg/dL).

Tabl 1. Nodweddion gwaelodlin y garfan is-astudiaeth 1,

2.2. Gwelliannau mewn Paramedrau Metabolaidd ac Arennol Ymhlith Cleifion a Gynhwyswyd yn yr Is-Astudiaeth

O'i gymharu â'r llinell sylfaen, ar ôl 6 a 24 mis o ddilyniant, dangosodd cleifion a gynhwyswyd yn nwy fraich yr is-astudiaeth ostyngiadau sylweddol mewn uACR, gan ddigwydd yng nghyd-destun gwelliannau mewn rheolaeth glycemig a dyslipidemia, ac, yn achos y CSM grŵp, gostyngiad canolrif o 26% mewn BMI (Tabl 2). Ymhlith y cleifion a gynhwyswyd yn yr is-astudiaeth, roedd gwelliannau mewn mynegeion lipid ac uACR yn debyg rhwng y breichiau CSM a MTA ym misoedd 6 a 24. Roedd gostyngiadau mewn BMI, pwysedd gwaed systolig, a HbA1c yn fwy yn y {{1{{14} }}} dilyniant mis yn y fraich CSM o'i gymharu â'r fraich MTA, gyda'r gostyngiad canolrif o 26% mewn BMI a welwyd yn y fraich CSM yn parhau hyd at fis 24 (p < 0.001 i'w gymharu â'r gostyngiad canolrif o 6% mewn BMI a welwyd yn y fraich MTA ar yr un pwynt amser).

2.3. Trosolwg o Fetrigau Metabolome a Rheoli Ansawdd wrinol 1H-NMR

Canfuwyd cyfanswm o 475 copa yn y sbectra 1H-NMR. O'r rhain, cafodd 208 eu hanodi, gan roi metabolom wrinol yn cynnwys 70 metabolyn unigryw. Roedd y cyfernod amrywiad mewn dwysedd brig wedi'i normaleiddio â PQN ymhlith samplau cyfun llinell sylfaen (n=5) a mis 6 (n=5) ​​yn llai na 5% ar gyfer llawer, ac yn llai na 15% ar gyfer y mwyafrif, o gopaon 1H-NMR anodedig (Ffigur 1A). Mae lleiniau darluniadol o sbectra wedi'u normaleiddio PQN o'r samplau cyfun ar gyfer rhai brigau y canfuwyd eu bod wedi'u newid gan CSM trwy ddadansoddiad aml-amrywedd yn dangos bod yr amrywiant mewn samplau cyfun llinell sylfaen a mis 6 yn isel (Ffigur 1B). Felly, roedd caffael data 1H-NMR yn dechnegol foddhaol, gyda lefelau derbyniol o amrywiad rhwng samplau cyfun wedi'u cynnwys fel rheolaethau ansawdd mewnol.

Tabl 2. Newidiadau mewn canlyniadau astudio ym misoedd 6 a 24 yn y garfan is-astudiaeth gyda samplau wrin pâr sydd ar gael 1,2 .

1 CSM, llawdriniaeth metabolig gyfunol ynghyd â therapi meddygol; HbA1c, haemoglobin glyciedig; IQR, amrediad rhyngchwartel; LDL, lipoprotein dwysedd isel; MTA, therapi meddygol yn unig; uACR, cymhareb albwmin-i-creatinin wrinol. 2 Rhoddir gwerthoedd fel canolrif [IQR]. Gwnaed cymariaethau rhwng grwpiau gan brofion swm rheng Wilcoxon. mae gwerthoedd p < 0.05 mewn print trwm.

Ffigur 1. Amrywiaeth mewn dwysedd brig ymhlith samplau cyfun llinell sylfaen (n=5) a mis 6 (n=5) wedi'u cynnwys fel rheolaethau ansawdd mewnol. (A) Plot dwysedd yn amlinellu dosbarthiad cyfernod gwerthoedd amrywiad ar gyfer dwysedd brig normaleiddio PQN o gopaon 1H-NMR anodedig (n=208). Cyfrifwyd y cyfernod amrywiad canrannol fel a ganlyn ar gyfer pob brig: (gwyriad safonol o ddwysedd brig/dwysedd brig cymedrig) × 100. Perfformiwyd cyfrifiadau ar wahân ar gyfer samplau gwaelodlin ac ar gyfer samplau cyfun mis 6. Trawsnewidiwyd yr echelin-x yn log gan ddefnyddio'r trawsnewidiad 'log1p' o'r graddfeydd pecyn R [25]. Mae'r llinellau toredig fertigol yn nodi'r cyfernod gwerthoedd amrywiad o 5% a 15%. (B) Canfuwyd bod lleiniau o sbectra wedi'i normaleiddio PQN o samplau cyfun ar gyfer rhai brigau wedi'u newid gan CSM trwy ddadansoddiad aml-amrywedd. Cynhyrchwyd lleiniau gan ddefnyddio'r swyddogaeth 'ROIplot' o'r pecyn R speak [26]. Mae'r llinellau toredig fertigol yn amlinellu'r symudiad PPM ar gyfer pob brig ar yr echelin-x. Mae cyfernod y gwerthoedd amrywiad ar gyfer samplau cyfun llinell sylfaen (glas) ac ar gyfer mis 6 (oren) wedi'u harosod ar y lleiniau. 1H-NMR, sbectrosgopeg cyseiniant magnetig niwclear proton; CV, cyfernod amrywiad (%); PPM, rhannau fesul miliwn shifft cemegol o'i gymharu â TSP-d4; PQN, normaleiddio cyniferydd tebygol.

2.4. Dadansoddiad Prif Gydran o Gopaau 1H-NMR wrinol

Nododd clystyru ar hyd y tair prif gydran gyntaf newidiadau arwahanol rhwng grwpiau yn y metabolom wrinol (Ffigur 2A, B). Nodwyd tri sampl allanol (dau linell sylfaen, un MTA6) ar y plot sgorau (Ffigur 2A). Cafodd y samplau hyn eu cynnwys mewn dadansoddiadau aml-amrywedd gan nad oedd eu heithrio yn newid perfformiad y modelau rhannol sgwariau lleiaf (PLS) na'r brigau a nodwyd yn bwysig i'r modelau. Gwelwyd yr amrywioldeb mwyaf mewn samplau gwaelodlin, a nodwyd, o'r llwythi, yn bennaf oherwydd gwibdeithiau mewn siwgrau fel glwcos, mannose, a swcros cyn dwysáu'r driniaeth (Ffigur 2C). Cyfrannodd y valine asid amino cadwyn ganghennog (BCAA) hefyd at wasgariad mewn samplau gwaelodlin. Roedd samplau MTA6 wedi'u clystyru'n agosach â samplau llinell sylfaen na samplau CSM6. Nodwyd bod gwahanu samplau CSM6 oddi wrth y samplau eraill i'w briodoli i doreth gynyddol o fetabolion fel N-phenylacetylglycine a N-ocsid trimethylamine ar y llain llwytho.

Ffigur 2. Dadansoddiad prif gydran (PCA) o uchafbwyntiau 1H-NMR wrinol normaleiddio PQN ar gyfer yr holl samplau sydd ar gael (n=97). Nifer y samplau fesul grŵp: gwaelodlin, n=54; CSM6, n=19; MTA6, n=24. Cyflwynir y tair prif gydran gyntaf, gyda chanrannau o gyfanswm yr amrywiant yn cael eu hesbonio gan bob un o'r prif gydrannau hyn wedi'u hamlinellu yn nheitlau'r echelinau. Mae sgorau PCA ac elipsoidau yn cael eu haenu yn ôl grwpiau astudio. Ystyriwyd samplau gwaelodlin o'r breichiau CSM a MTA gyda'i gilydd. (A) sgorau PCA. Mae sgoriau PCA yn cael eu nodi gan y pwyntiau, mae llinellau fertigol yn amlinellu lleoliad xy pwyntiau; (B) Ellipsoidau PCA. Cyfrifwyd pwyntiau ellipsoid PCA gan ddefnyddio'r swyddogaeth 'makeEllipsoid' o'r pecyn R ChemoSpec [27], ac fe'u cyflwynir i amlinellu clystyru arwahanol yn gliriach rhwng grwpiau o samplau. Amlygir centroids (sgoriau PCA cymedrig) ar gyfer y tri grŵp o samplau gan bwyntiau du; (C) Llwythiadau PCA gyda chopaon dethol wedi'u labelu. Caiff pwyntiau eu lliwio yn ôl gwerthoedd llwytho ar hyd prif gydran 1. Samplau CSM6, mis 6 o'r grŵp CSM; MTA6, samplau mis 6 o grŵp MTA; PC, prif gydran; PCA, dadansoddi prif gydrannau; PQN, normaleiddio cyniferydd tebygol.

2.5. Gwahaniaethau Newid Plyg mewn Dwysedd Brig 1H-NMR wrinol yn ôl Profion Univariate

Ni welwyd unrhyw wahaniaethau sylweddol yn helaethrwydd metabolion wrinol rhwng samplau gwaelodlin o'r grwpiau MTA a CSM trwy brofion univariate (Ffigur 3A). Y newid cryfaf mewn samplau MTA o'r gwaelodlin i fis 6 oedd gostyngiad anstatudol mewn ysgarthiad glwcos wrinol (Ffigur 3B). Roedd maint y gostyngiad mewn ysgarthiad glwcos wrinol yn fwy o'r gwaelodlin i fis 6 mewn samplau CSM a chyrhaeddodd arwyddocâd ystadegol (Ffigur 3C). Ymhellach, bu cynnydd unigryw yn ysgarthiad wrinol ystod o fetabolion yn dilyn CSM. Y mwyaf nodedig ymhlith y rhain oedd sawl copa yn cynnwys N-phenylacetylglycine, trimethylamine N-oxide, 4-aminobutyrate (GABA), a 1-methylnicotinamide. O ganlyniad, roedd y prif wahaniaethau rhwng samplau mis 6 o'r breichiau MTA a CSM yn ymwneud â mwy o ysgarthu metabolyn wrinol yn dilyn RYGB, gan gynnwys y metabolion a grybwyllwyd uchod yn ogystal â'r asidau amino arginin a glutamine (Ffigur 3D). O'i gymharu â braich MTA, roedd crynodiadau wrinol o siwgrau fel swcros ac arabinose, yn ogystal â'r valine BCAA, hefyd yn is yn y fraich CSM ym mis 6.

2.6. Gwahaniaethau Metabolomig Troethol Sylfaenol rhwng Arfau Astudio: MTA0 yn erbyn CSM0

Perfformiodd model dosbarthu PLS ar gyfer gwahaniaethau llinell sylfaen rhwng grwpiau yn well na'r disgwyl, er ei fod yn dal yn eithaf gwan gydag AUC o 0.7 (Ffigur Atodol S1A). Camddosbarthodd y model PLS 17 o 54 sampl, gan arwain at gywirdeb cyffredinol o 69% (Ffigur S1B), gyda'r model MUVR 'uchaf' holl-berthnasol yn nodi dros 200 1H-NMR brigau a allai fod yn ddefnyddiol wrth ddosbarthu CSM a Samplau MTA ar y llinell sylfaen (Ffigur S1C). Roedd y model PLS gwirioneddol yn camddosbarthu llai o samplau na modelau trynewid gyda fector ymateb Y wedi'i samplu ar hap (p=0.01; Ffigur S1D). Roedd llawer o'r brigau sy'n bwysig i berfformiad modelu yn docsinau wremig (ffenol, guanidinoacetate) neu siwgrau (ffiws, manitol, swcros), er nad oedd cyfeiriadedd newid y ddau grŵp hyn o fetabolion yn gyson rhwng y ddwy fraich astudio (Ffigur S1E). At hynny, nid oedd yr un o'r metabolion a nodwyd gan y model hwn yn sylweddol wahanol rhwng y ddwy fraich ar y llinell sylfaen trwy brofion univariate (Ffigur 3A). Felly nid oedd y newidiadau cynnil hyn mewn proffiliau metabolomig wrinol yn arwydd o wahaniaeth systematig mewn difrifoldeb afiechyd ar y llinell sylfaen rhwng breichiau CSM a MTA.

2.7. Metabolitau wrinol y gellir eu priodoli i wahaniaethau mewn ethnigrwydd yn y fraich MTA: Cawcasws yn erbyn Ethnigrwydd Eraill mewn Samplau MTA{2}}

Gan fod gwahaniaethau mewn ethnigrwydd yn y gangen MTA ar y gwaelodlin (Tabl 1; roedd 64% yn Gawcasws a 36% o ethnigrwydd arall, gan gynnwys De America, Asiaidd ac Affricanaidd), model dosbarthu PLS o Gawcasws (n {{3}). }) yn erbyn ethnigrwydd eraill (n=10) ei adeiladu i archwilio ar gyfer gwahaniaethau yn ymwneud ag ethnigrwydd yn y metabolom wrinol mewn samplau MTA llinell sylfaen. Roedd gan y model PLS gyfradd camddosbarthu uchel (18 o 28 sampl wedi’u camddosbarthu; cywirdeb dosbarthu cyffredinol o 36%) a sensitifrwydd isel (50%) a phenodoldeb (10%; Ffigur S2A), er gwaethaf optimeiddio perfformiad dilysu (Ffigur S2B) . Nid oedd y model PLS gwirioneddol yn perfformio'n well na modelau trynewid gyda fector ymateb Y wedi'i samplu ar hap (p=0.97; Ffigur S2C). Yn gyffredinol, ni ddarparodd y model PLS unrhyw dystiolaeth i awgrymu gwahaniaeth systematig mewn proffiliau metabolomig wrinol rhwng unigolion o ethnigrwydd Cawcasws ac ethnigrwydd eraill.

2.8. Newidiadau yn y Metabolom Wrinol Yn dilyn MTA: MTA0 yn erbyn MTA6

Roedd y model PLS gan ddefnyddio'r holl samplau oedd ar gael rhwng y llinell sylfaen a mis 6 yn y fraich MTA yn eithaf gwan, gydag AUC o 0.68 (Ffigur S3A). Camddosbarthodd y model 19 o 52 sampl, gan arwain at gywirdeb cyffredinol o 63% (Ffigur S3B), er gwaethaf optimeiddio perfformiad dilysu'r model 'uchaf' trwy leihau nifer y camddosbarthiadau (Ffigur S3C). Nid oedd gan y model PLS gwirioneddol gyfradd camddosbarthu is na'r modelau a drowyd ar hap (p {{10}}.06; Ffigur S3D). Mae'r ddau uchafbwynt anodedig a oedd bwysicaf i berfformiad modelu ill dau yn ymwneud â metaboledd nicotinamid, sef 1-methylnicotinamide a trigonelline (N-methylnicotinate) (Ffigur S3E). Cynyddodd ysgarthiad wrinol o 1-methylnicotinamide yn dilyn MTA, tra gostyngodd ysgarthiad trigonelin. Fel arall, roedd y prif wahaniaethau rhwng samplau MTA o'r gwaelodlin i fis 6 yn gysylltiedig â gostyngiad mewn ysgarthiad wrinol o glwcos a metabolion cysylltiedig. Fodd bynnag, nid oedd yr un o'r metabolion a nodwyd gan y model hwn yn sylweddol wahanol rhwng samplau MTA0 a MTA6 yn ôl profion univariate (Ffigur 3B).

Roedd y model PLS, a ddefnyddiodd samplau pâr yn unig rhwng gwaelodlin a mis 6 yn y fraich MTA, yn wan, gydag AUC o 0.56 (Ffigur S4A) a chywirdeb dosbarthiad cyffredinol o 46% (Ffigur S4B), er gwaethaf hyfforddi a thiwnio paramedrau model i optimeiddio perfformiad dilysu (Ffigur S4C). Nid oedd nifer y camddosbarthiadau yn ôl y model hwn yn is na'r hyn a gyflawnwyd gan fodelau trynewid ar hap (p=0.59; Ffigur S4D). Pan ystyriwyd helaethrwydd yr holl fetabolion mewn samplau mis 6 o’r fraich MTA gyda’i gilydd, er enghraifft trwy ddadansoddiad o’r prif gydrannau, roedd yn bosibl eu gwahaniaethu oddi wrth samplau llinell sylfaen (Ffigur 2A). Fodd bynnag, roedd yn anodd nodi metabolion unigol a oedd yn caniatáu rhagfynegiad cywir o statws gwaelodlin a mis 6 yn y fraich MTA, gan ddangos bod newidiadau mewn metabolion unigol yn y fraich MTA yn wan ar y cyfan. Yn unol â hynny, roedd pwysigrwydd amrywiol mewn gwerthoedd rhagamcanu (VIP) ar gyfer y 2 metabolyn uchaf a gyfrannodd at fodel PLS samplau pâr MTA0 vs MTA6 yn uwch (gan ddangos pwysigrwydd amrywiol is) nag ar gyfer yr 20 metabolyn uchaf sy'n cyfrannu at fodelau PLS eraill (Ffigur S4E), yn enwedig y rhai sy'n ymgorffori samplau mis 6 o'r fraich CSM.

2.9. Newidiadau yn y Metabolom Wrinol Yn dilyn CSM: CSM0 yn erbyn CSM6

Perfformiodd y model PLS gan ddefnyddio'r holl samplau sydd ar gael rhwng gwaelodlin a mis 6 yn y fraich CSM yn llawer gwell na'r model cyfatebol ar gyfer braich MTA, gydag AUC o 0.93 (Ffigur 4A). Camddosbarthodd y model 6 o 45 sampl, gan arwain at gywirdeb cyffredinol o 87%, sensitifrwydd o 88%, a phenodoldeb o 84% (Ffigur 4B). Lleihawyd nifer y camddosbarthiadau hefyd i bob pwrpas i ryw sero yn ystod optimeiddio perfformiad dilysu (Ffigur 4C). Roedd perfformiad y model CSM0 gwirioneddol o'i gymharu â CSM6 PLS yn sylweddol well na modelau trynewidiol ar hap (p < 0.001; Ffigur 4D).

Ffigur 4. Dadansoddiad aml-amrywedd o newidiadau yn y metabolom wrinol o'r gwaelodlin i fis 6 yn y fraich CSM (pob sampl sydd ar gael). Nifer y samplau a fewnbynnwyd i fodel MUVR PLS: CSM0, n=26; CSM6, n=19. (A) Derbynnydd gromlin nodwedd gweithredu ar gyfer y model dosbarthu MUVR PLS sy'n ffitio i brigau wrinol 1H-NMR ar gyfer y ddau grŵp hyn o samplau. Mewnosodiad mae'r AUC a CI 95% cysylltiedig ar gyfer y gromlin. (B) Matrics dryswch yn amlinellu dosbarthiad sampl yn ôl y model PLS. Mae'r echelin-x yn cyflwyno dosbarth gwirioneddol y samplau a fewnbynnwyd. Mae'r echelin-y yn cyflwyno'r dosbarth sampl a ragfynegwyd gan y modelau. Amlinellir samplau sydd wedi'u dosbarthu'n gywir ac yn anghywir ar groesliniau gwrthgyferbyniol y matrics dryswch. Cyflwynir metrigau perfformiad ychwanegol yn ymwneud â dosbarthu sampl ar y trothwy tebygolrwydd o 50% yn y tabl gyferbyn â'r matrics dryswch. (C) Safle ailadroddus a dileu newidynnau yn ôl (o'r dde i'r chwith ar yr echelin-x) yn segmentau mewnol y model MUVR PLS i gyflawni'r perfformiad dilysu gorau posibl, wedi'i fesur yn ôl nifer y camddosbarthiadau (echel-y). Mae llinellau gwyrdd yn cynrychioli cromliniau dilysu fesul segment mewnol a gallant amrywio. Mae llinellau oren a du yn cynrychioli cromliniau segment mewnol ar gyfartaledd fesul ailadrodd model ac yn gyffredinol (100 o ailadroddiadau model), yn y drefn honno, ac yn disgrifio'r perfformiad dilysu gwirioneddol ar gydraniad uwch. Mae llinellau fertigol yn amlinellu nifer y newidynnau a ddewiswyd mewn modelau MUVR 'min', 'canol', ac 'uchafswm' ar yr echelin-x. (D) Histogram a chromlin dwysedd yn amlinellu dosbarthiad y camddosbarthiadau gan 500 o fodelau PLS trynewid, lle cafodd y fector ymateb Y sy'n nodi dosbarth sampl ei samplu ar hap. Amlinellir nifer y camddosbarthiadau yn ôl y model PLS gwirioneddol gyda'r fector ymateb Y cywir ar yr echelin-x gan y llinell doriad las. Cyflwynir gwerth-p sy'n deillio o brawf-t Myfyriwr sy'n cymharu nifer y camddosbarthiadau rhwng modelau gwirioneddol a modelau trynewid wrth ymyl yr histogram a'r gromlin ddwysedd. (E) Plot dot o'r 20 uchafbwynt anodedig pwysicaf i berfformiad y model PLS wedi'u rhestru yn ôl gwerthoedd VIP. Nodwyd copaon lluosog ar gyfer rhai metabolion. Pan fydd metabolion lluosog yn bresennol mewn uchafbwynt penodol, rhestrir metabolion yn nhrefn digonedd cymharol yn y brig, gyda'r metabolyn mwyaf niferus yn cael ei restru gyntaf. Mae'r map gwres cyfagos yn dangos digonedd cymharol metabolion yn seiliedig ar ddwysedd brig cymedrig ar draws yr holl samplau yn y ddau grŵp a werthuswyd gan y model PLS. 95% CI, cyfwng hyder 95%; AUC, ardal o dan gromlin nodwedd gweithredu'r derbynnydd; CSM0, samplau gwaelodlin o grŵp CSM; CSM6, samplau mis 6 o grŵp CSM; MUVR, dulliau aml-amrywedd gyda detholiad amrywiol diduedd yn R; NMR, sbectrosgopeg cyseiniant magnetig niwclear; NPV, gwerth rhagfynegol negyddol; PLS, sgwariau lleiaf rhannol; PPM, rhannau fesul miliwn shifft cemegol o'i gymharu â TSP-d4; PPV, gwerth rhagfynegol cadarnhaol; VIP, pwysigrwydd amrywiol yn yr amcanestyniad.

Felly, digwyddodd newidiadau metabolomig nodedig yn dilyn RYGB, a oedd yn caniatáu dosbarthiad cywir o samplau gwaelodlin a mis 6 yn y fraich CSM. Roedd y saith copa anodedig pwysicaf ar gyfer perfformiad y model i gyd yn cynnwys y cyd-metabolit gwesteiwr-microbaidd N-phenylacetylglycine, y cynyddwyd ei ysgarthiad wrinol yn dilyn CSM (Ffigur 4E). Arsylwyd ar fwy o ysgarthu wrinol o gyd-metabolion gwesteiwr-microbaidd eraill, gan gynnwys trimethylamine N-oxide ac 4-aminobutyrate (GABA), yn dilyn CSM. Cynyddodd ysgarthiad wrinol o'r asidau amino glutamine ac arginin hefyd yn dilyn CSM, tra bod glwcos a'r faline BCAA wedi gostwng. Mae gwerthoedd newid plyg Log2 a gwerthoedd-p wedi'u haddasu sy'n deillio o brofion unnewidyn o wahaniaethau rhwng grwpiau mewn dwyster brig wrinol 1H-NMR ar gyfer brigau y nodwyd eu bod yn wahaniaethol niferus rhwng samplau CSM0 a CSM6 wedi'u crynhoi yn Nhabl 3 isod. Mae metrigau VIP o fodelau PLS o'r cymariaethau perthnasol hefyd wedi'u cyflwyno yn y tabl.

Perfformiodd y model PLS a ddefnyddiodd samplau pâr yn unig rhwng gwaelodlin a mis 6 yn y fraich CSM yr un mor dda â'r model a ddefnyddiodd yr holl samplau a oedd ar gael o'r ddau bwynt amser, gydag AUC o 0.94 (Ffigur S5A) a cywirdeb dosbarthiad cyffredinol o 82% (Ffigur S5B). Yn debyg i'r model CSM0 yn erbyn CSM6 PLS gan ddefnyddio'r holl samplau oedd ar gael, optimeiddiwyd perfformiad dilysu'r model samplau pâr hwn i gyflawni bron dim camddosbarthiadau (Ffigur S5C). Roedd nifer y camddosbarthiadau yn ôl y model PLS samplau pâr gwirioneddol yn sylweddol is nag mewn modelau cyfnewidiol ar hap (p=0.006; Ffigur S5D). Nododd y ddau fodel CSM0 yn erbyn CSM6 PLS, gan ddefnyddio'r holl samplau oedd ar gael a dim ond samplau pâr, fod metabolion tebyg iawn yn bwysig i wahaniaethu rhwng samplau gwaelodlin a mis 6 yn y fraich CSM. Unwaith eto, nodwyd sawl copa N-phenylacetylglycine fel y brigau anodedig pwysicaf i berfformiad y model PLS samplau pâr (Ffigur S5E). Cynyddodd ysgarthiad wrinol mwyafrif y metabolion a nodwyd fel rhai pwysig i fodelu perfformiad yn dilyn CSM, ac eithrio ffenylalanîn a valine, y gostyngodd eu hysgarthiad wrinol yn dilyn CSM.

2.10. Gwahaniaethau yn y Metabolome Wrinol rhwng CSM a MTA

Breichiau ar ôl 6 Mis o Driniaeth: MTA6 vs CSM6 Perfformiodd y model PLS ar gyfer gwahaniaethau rhwng grwpiau mis 6 yn dda, gydag AUC o 0.91 (Ffigur 5A). Camddosbarthodd y model 6 o 43 sampl, gan arwain at gywirdeb dosbarthiad cyffredinol o {{10}}%, sensitifrwydd o 79%, a phenodoldeb o 92% (Ffigur 5B). Yn debyg i'r ddau fodel CSM0 yn erbyn CSM6 PLS, optimeiddiwyd perfformiad dilysu'r model hwn i gyflawni bron dim camddosbarthiadau (Ffigur 5C). Roedd nifer y camddosbarthiadau yn ôl model gwirioneddol MTA6 vs CSM6 PLS yn sylweddol is na'r hyn a gyflawnwyd gan fodelau trynewid gyda fector ymateb Y wedi'i samplu ar hap (p < 0.001; Ffigur 5D).

Y metabolion a nodwyd fel rhai pwysig i berfformiad y model MTA6 vs CSM6 yn bennaf oedd y rhai y cafodd eu hysgarthiad wrinol ei newid yn gryf yn dilyn CSM ac a nodwyd felly fel metabolion dylanwadol o ran dosbarthu samplau gwaelodlin a mis 6 yn y fraich CSM (Ffigur 5E) . Unwaith eto, nodwyd sawl copa sy'n cynnwys N-phenylacetylglycine fel y brigau pwysicaf ar gyfer dosbarthu modelau. Roedd crynodiadau wrinol o arginine, glutamine, N-phenylacetylglycine, 4-aminobutyrate, a trimethylamine N-ocsid yn uwch yn y fraich CSM o'i gymharu â braich MTA ym mis 6. I'r gwrthwyneb, roedd ysgarthiad wrinol o glwcos, valine, a ffenylalanin yn is yn y fraich CSM o gymharu â braich MTA ym mis 6.

Ffigur 5. Dadansoddiad aml-amrywedd o wahaniaethau rhwng grwpiau yn y metabolom wrinol ym mis 6 (pob sampl sydd ar gael). Nifer y samplau a fewnbynnwyd i fodel MUVR PLS: CSM6, n=19; MTA6, n=24. (A) Derbynnydd gromlin nodwedd gweithredu ar gyfer y model dosbarthu MUVR PLS sy'n ffitio i brigau wrinol 1H-NMR ar gyfer y ddau grŵp hyn o samplau. Mewnosodiad mae'r AUC a CI 95% cysylltiedig ar gyfer y gromlin. (B) Matrics dryswch yn amlinellu dosbarthiad sampl yn ôl y model PLS. Mae'r echelin-x yn cyflwyno dosbarth gwirioneddol y samplau a fewnbynnwyd. Mae'r echelin-y yn cyflwyno'r dosbarth sampl a ragfynegwyd gan y modelau. Amlinellir samplau sydd wedi'u dosbarthu'n gywir ac yn anghywir ar groesliniau gwrthgyferbyniol y matrics dryswch. Cyflwynir metrigau perfformiad ychwanegol yn ymwneud â dosbarthu sampl ar y trothwy tebygolrwydd o 50% yn y tabl gyferbyn â'r matrics dryswch. (C) Safle ailadroddus a dileu newidynnau yn ôl (o'r dde i'r chwith ar yr echelin-x) yn segmentau mewnol y model MUVR PLS i gyflawni'r perfformiad dilysu gorau posibl, wedi'i fesur yn ôl nifer y camddosbarthiadau (echel-y). Mae llinellau gwyrdd yn cynrychioli cromliniau dilysu fesul segment mewnol a gallant amrywio. Mae llinellau oren a du yn cynrychioli cromliniau segment mewnol ar gyfartaledd fesul ailadrodd model ac yn gyffredinol (100 o ailadroddiadau model), yn y drefn honno, ac yn disgrifio'r perfformiad dilysu gwirioneddol ar gydraniad uwch. Mae llinellau fertigol yn amlinellu nifer y newidynnau a ddewiswyd mewn modelau MUVR 'min', 'canol', ac 'uchafswm' ar yr echelin-x. (D) Histogram a chromlin dwysedd yn amlinellu dosbarthiad y camddosbarthiadau gan 500 o fodelau PLS trynewid, lle cafodd y fector ymateb Y sy'n nodi dosbarth sampl ei samplu ar hap. Amlinellir nifer y camddosbarthiadau yn ôl y model PLS gwirioneddol gyda'r fector ymateb Y cywir ar yr echelin-x gan y llinell doriad las. Cyflwynir gwerth-p sy'n deillio o brawf-t Myfyriwr sy'n cymharu nifer y camddosbarthiadau rhwng modelau gwirioneddol a modelau trynewid wrth ymyl yr histogram a'r gromlin ddwysedd. (E) Plot dot o'r 20 uchafbwynt anodedig pwysicaf i berfformiad y model PLS wedi'u rhestru yn ôl gwerthoedd VIP. Nodwyd copaon lluosog ar gyfer rhai metabolion. Pan fydd metabolion lluosog yn bresennol mewn uchafbwynt penodol, rhestrir metabolion yn nhrefn digonedd cymharol yn y brig, gyda'r metabolyn mwyaf niferus yn cael ei restru gyntaf. Mae'r map gwres cyfagos yn dangos digonedd cymharol o fetabolion yn seiliedig ar ddwysedd brig cymedrig ar draws yr holl samplau yn y ddau grŵp a werthuswyd gan y model PLS. 95% CI, cyfwng hyder 95%; AUC, ardal o dan gromlin nodwedd gweithredu'r derbynnydd; CSM6, samplau mis 6 o grŵp CSM; MTA6, samplau mis 6 o grŵp MTA; MUVR, dulliau aml-amrywedd gyda detholiad amrywiol diduedd yn R; NMR, sbectrosgopeg cyseiniant magnetig niwclear; NPV, gwerth rhagfynegol negyddol; PLS, sgwariau lleiaf rhannol; PPM, rhannau fesul miliwn shifft cemegol o'i gymharu â TSP-d4; PPV, gwerth rhagfynegol cadarnhaol; VIP, pwysigrwydd amrywiol yn yr amcanestyniad.

Mae Tabl 3 yn cyflwyno crynodeb o werthoedd newid plyg log2 a gwerthoedd-p wedi'u haddasu sy'n deillio o brofion unnewidyn o wahaniaethau rhwng grwpiau mewn dwyster brig wrinol 1H-NMR, yn ogystal â metrigau VIP o fodelau dosbarthu PLS o'r cymariaethau perthnasol, ar gyfer brigau a newidiwyd gan CSM o'r llinell sylfaen i 6- ddilyniant mis. Y 2 uchaf 0 copa anodedig, yn ôl rheng VIP, a nodwyd gan fodelau PLS ar gyfer y CSM0 yn erbyn CSM6 yr holl samplau sydd ar gael, samplau pâr CSM0 vs CSM6, a'r MTA6 vs CSM6 i gyd ar gael cyflwynir cymariaethau samplau. Roedd gorgyffwrdd sylweddol yn y brigau pwysicaf ar draws pob un o’r 3 model, gan arwain at gyfanswm o 25 o gopaon penodol y nodwyd eu bod wedi’u newid gan CSM. Ymhlith y 25 copa hyn, cynrychiolwyd sawl cyfansoddyn, megis N-phenylacetylglycine a valine, fwy nag unwaith. Ar gyfer pob cyfansoddyn gyda brigau lluosog, dewiswyd un symudiad cemegol cynrychioliadol i leihau dyblygu gwybodaeth a gyflwynir yn Nhabl 3.

2.11. Cydberthynasau Rhwng Brig a Digonedd yn ôl Cangen Astudio a Phwynt Amser Brig Wedi'i Newid gan CSM o'r Llinell Sylfaen i Fis 6

Yn seiliedig ar y modelau PLS a amlygwyd uchod, yn ogystal ag adolygiad llaw o'r sbectra, nodwyd metabolion 14 a newidiwyd gan CSM o'r gwaelodlin i fis 6 a chyda grwpiau swyddogaethol cysylltiedig. Wrth glystyru cydberthnasau rhwng brigau rhwng y 14 metabolyn hyn, nodwyd tri chlwstwr a oedd yn cynnwys cyd-metabolion cynhaliol-microbaidd, asidau amino cadwyn canghennog ac aromatig, a chanolradd catabolaidd BCAA (Ffigur 6A). Roedd cydberthynas gref rhwng crynodiadau wrinol o'r amrywiol gyd-metabolion lletyol-microbaidd â'i gilydd, yn ogystal ag asidau amino cadwyn canghennog ac aromatig. Roedd cydberthynas gwannach rhwng canolradd catabolaidd BCAA â'i gilydd. Roedd cydberthynas gryfach rhwng asidau amino aromatig a BCAAs nag yr oeddent â chyd-metabolion lletyol-microbaidd, er gwaethaf y ffaith bod metaboledd asid amino aromatig lletyol-microbaidd newidiol wedi arwain at gynhyrchu metabolion fel N-phenylacetylglycine a 4-hydroxyphenylacetate wedi cael ei adrodd yn gyson yn dilyn RYGB [28–33].

Yn y fraich CSM, roedd y cynnydd yn y ysgarthiad wrinol o'r gwaelodlin i fis 6 o fetabolion sy'n adlewyrchu newidiadau ym metaboledd microbaidd y perfedd a chludiant coluddol asidau amino yn dilyn RYGB wedi'i farcio ac yn arwyddocaol yn ystadegol ar gyfer N-phenylacetylglycine (p < 0). 001), trimethylamine N-ocsid (p=0.001), 4-aminobutyrate (GABA; p=0.002), arginine (p=0.001), a glutamin (p=0.001) (Ffigur 6B). Ni newidiwyd ysgarthiad wrinol y metabolion hyn gan MTA.

Yn yr un modd, ysgarthiad wrinol o'r asidau amino aromatig, phenylalanine (p=0.003) a tyrosine (p=0.003), yn ogystal â'r BCAAs valine (p=0.001) a leucine (p=0.02), wedi'i ostwng yn sylweddol o'r gwaelodlin i fis 6 yn dilyn CSM ond nid MTA. Roedd ysgarthiad wrinol o isoleucine BCAA hefyd yn tueddu i fod yn is yn dilyn CSM, ond nid oedd hyn yn arwyddocaol (p=0.25). Yn gyson â llai o ysgarthu wrinol o BCAAs ac yn cyfeirio at gataboledd BCAA gwell, gostyngodd ysgarthiad wrinol canolradd catabolaidd BCAA hefyd yn dilyn CSM. Crynodiadau wrinol o valine (003hydroxyisobutyrate; p=0.04), isoleucine (3-methyl-2-oxovalerate; p=0.04), a leucine ( 3-hydroxyisovalerate; p=0.06) gostyngodd catabolitau yn dilyn CSM ond nid MTA.

Ffigur 6. Cydberthyniadau rhwng brigau a helaethrwydd fesul cangen astudio a phwynt amser brigau wedi'u newid gan CSM o'r gwaelodlin i fis 6. (A) Map gwres o gydberthynas rhwng gwerthoedd dwysedd brig wedi'u normaleiddio gan PQN ar gyfer 14 metabolyn dethol. Dewiswyd metabolion ar sail cael eu nodi fel rhai sydd wedi'u newid yn gryf gan CSM o'r gwaelodlin i fis 6 gan fodelau PLS aml-amrywedd. Dewiswyd metabolion ychwanegol â llaw ar y sail eu bod yn perthyn i grwpiau swyddogaethol tebyg i'r metabolion hynny a nodwyd gan fodelau PLS. Mae rhesi a cholofnau mapiau gwres yn darlunio metabolion unigol, gyda gwerthoedd cydberthynas Pearson yn cael eu cyflwyno yng nghelloedd y mapiau gwres. Mae grwpiau swyddogaethol o fetabolion yn cael eu nodi gan yr anodiadau rhes a cholofn fel a ganlyn: metabolion glas=sy'n adlewyrchu newidiadau ym metaboledd microbaidd y perfedd neu gludo'r perfedd ar ôl RYGB; metabolion llwyd=sy'n adlewyrchu cataboliaeth BCAA; asidau amino aromatig=brown. Mae bylchau mewn rhesi a cholofnau mapiau gwres yn diffinio clystyrau o fetabolion yn seiliedig ar gyfernodau cydberthynas. (B) Digonedd wedi'i normaleiddio â PQN fesul cangen astudio a phwynt amser y 14 metabolyn a amlinellir yn y map gwres ym mhanel (a). Nifer y samplau: CSM0, n=26; CSM6, n=19; MTA0, n=28; MTA6, n=24. Mae'r 2 res uchaf (paneli glas) yn dynodi metabolion sy'n adlewyrchu newidiadau ym metaboledd microbaidd y perfedd neu gludiant perfedd ar ôl RYGB. Mae'r 2 res isaf yn nodi asidau amino aromatig (paneli brown) a metabolion sy'n adlewyrchu cataboliaeth BCAA (paneli llwyd). cyflwynir gwerthoedd-p sy'n deillio o brofion t heb eu paru o wahaniaethau gwaelodlin a mis 6 mewn dwyster brig yn y breichiau CSM a MTA. cafodd gwerthoedd-p eu cywiro ar gyfer nifer y cymariaethau gan ddefnyddio dull Benjamini-Hochberg. BCAA, asid amino cadwyn canghennog; CSM, llawdriniaeth metabolig gyfunol ynghyd â therapi meddygol; CSM0, samplau gwaelodlin o grŵp CSM; CSM6, samplau mis 6 o grŵp CSM; MTA, therapi meddygol yn unig; MTA0, samplau gwaelodlin o grŵp MTA; MTA6, samplau mis 6 o grŵp MTA; PLS, sgwariau lleiaf rhannol; PQN, normaleiddio cyniferydd tebygol; RYGB, llawdriniaeth ddargyfeiriol gastrig Roux-en-Y.

2.12. Cydberthynas rhwng Newidiadau mewn Metabolitau sy'n Adlewyrchu Cyd-metaboledd Gwesteiwr-lletyol-microbaidd a BCAA

Cataboliaeth gyda Gwelliannau mewn Mynegeion Metabolaidd ac Arennol Yn dilyn CSM ar gyfer DKD Roedd gwelliannau mewn paramedrau metabolaidd ac arennol unigol o'r gwaelodlin i fis 6 yn dilyn CSM yn gysylltiedig yn gryf â maint y gwelliant a welwyd ym mis 24. Mae cydberthynasau a amlygwyd gan y lliw oren yn Ffigur 7 yn pwysleisio hynny r gwerthoedd > 0.7 arsylwyd rhwng mis 6 a mis 24 newidiadau mewn mynegeion metabolaidd ac arennol unigol yn dilyn CSM, gan gynnwys BMI, MAP, HbA1c, triglyseridau, ac ACR. Roedd y cydberthnasau hyn i gyd yn ystadegol arwyddocaol, a gwelwyd gwerthoedd-p < 0.05 (Ffigur S6).

Roedd y berthynas rhwng newid mis 6 a mis 24 yn HbA1c yn arbennig o gryf, a gwelwyd gwerth r o 0.97 (p < 0.001). Felly, roedd maint y gwelliannau cynnar mewn mynegeion metabolaidd ac arennol unigol yn dilyn CSM yn rhagweld yn gryf faint o welliannau a welwyd mewn 2-blwyddyn dilynol.

Gostyngiad mewn BMI yw un o effeithiau mwyaf cyson llawdriniaeth bariatrig, a honnir bod graddau colli pwysau yn brif benderfynydd ar gyfer gwelliannau mewn paramedrau metabolaidd eraill. Fodd bynnag, fel yr amlinellwyd yn y celloedd a amlygwyd mewn du yn Ffigur 7, gwelwyd cydberthynas absennol neu wan rhwng newidiadau mewn BMI ym misoedd 6 a 24 gyda newidiadau mewn pwysedd gwaed, glycaemia, triglyseridau, a log uACR ym misoedd 6 a 24 yn y CSM braich. Roedd yr holl werthoedd-p ar gyfer y cydberthyniadau hyn yn > 0.25 ac yn anarwyddocaol (Ffigur S6). Gwelwyd y cydberthnasau cryfaf o'r fath rhwng newidiadau mewn BMI ac yn log uACR (mis 6, r=0.36 [p=0.27]; mis 24, r=0.22 [p=0.54]), er bod y rhain yn parhau i fod yn eithaf gwan. Felly, yn y fraich CSM, nid oedd maint y golled pwysau yn cyfateb yn gryf â'r gwelliannau a welwyd mewn paramedrau metabolaidd eraill ac mewn mynegeion arennol. Er bod gwelliannau mewn BMI yn eithaf cyson ym mis 6 yn dilyn CSM, roedd gwelliannau mewn paramedrau metabolaidd eraill ac mewn mynegeion arennol yn fwy amrywiol, ac ni chafodd yr amrywioldeb hwn ei ddal yn dda gan newidiadau mewn BMI. Fe wnaethom ymchwilio i weld a oedd cydberthynas gryfach rhwng newidiadau mewn ysgarthiad metabolyn wrinol na newidiadau mewn BMI â gwelliannau mewn mynegeion metabolaidd ac arennol yn dilyn CSM.

Gwelwyd cydberthnasau gweddol gryf rhwng metabolion a oedd yn adlewyrchu cataboliaeth BCAA (valine ynghyd â chanolraddau catabolaidd BCAA {{{0}}hydroxyisobutyrate, 3-hydroxyisovalerate, a 3-methyl-2-oxovalerate) gyda gwelliannau mewn pwysedd gwaed, HbA1c, ac albwminwria yn y fraich CSM (Ffigurau 7, S6 ac S8). Roedd cydberthnasau rhwng metabolion a oedd yn adlewyrchu cataboliaeth BCAA â BMI a thriglyseridau yn wan ar y cyfan. Fel yr amlinellwyd yn y celloedd a amlygwyd mewn melyn yn Ffigur 7, roedd cydberthnasau â gwelliannau mewn pwysedd gwaed ym misoedd 6 a 24 ar eu cryfaf ar gyfer valine, 3-hydroxyisobutyrate, a 3-methyl-2-oxovalerate (mis). 6: r=0.76 [p=0.01] am valine, r=0.46 am 3-hydroxyisobutyrate [p= 0.18], a r=0.84[p <0.001] ar gyfer 3-methyl-2- isovalerate;mis 24: r=0.55[p=0.12] ar gyfer valine , r=0.67 [p=0.05] ar gyfer 3-hydroxyisobutyrate, ac r=0.67 [p=0.05] am {{44} }}methyl-2-ocsfalrad). Nid oedd cydberthynas arwyddocaol rhwng newidiadau mewn valine a 3-methyl-2- ocsovalerate â gwelliannau mewn paramedrau clinigol eraill. Fodd bynnag, fel yr amlygwyd yn y celloedd a amlinellir mewn melyn yn Ffigur 7, roedd cydberthynas gymharol gryf rhwng 3-hydroxyisobutyrate a 3-hydroxyisovalerate a gwelliannau mewn HbA1c ac albwminwria ym misoedd 6 a 24, gyda'r perthnasoedd i logio uACR bod ychydig yn gryfach (mis 6: r=0.57 [p=0.07] ar gyfer 3-hydroxyisobutyrate a r=0.55 [p=0.08 ] am 3-hydroxyisobutyrate; mis 24: r=0.59 ar gyfer 3-hydroxyisobutyrate [p=0.07] ac r=0.65 [p {{ 73}}.04] ar gyfer 3-hydroxyisovalerate). Mae'r cydberthnasau cymharol gryf â gwelliannau mewn paramedrau clinigol sy'n amlwg ar gyfer newidiadau mis 6 mewn metabolion wrinol sy'n adlewyrchu cataboliaeth BCAA yn cael eu cyferbynnu yn erbyn y rhai gwan a welwyd ar gyfer newidiadau mis 6 mewn BMI yn y plotiau gwasgariad cydberthynas yn Ffigur S8.