Verbascoside - Adolygiad O'i Weithgareddau Gwrth-diwmor

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Haniaethol

Mae canser yn set o glefydau sy'n cynnwys twf annormal mewn celloedd a all ledaenu i feinwe arall.Verbascoside (neu acteoside)yn metabolyn eilaidd sy'n hydoddi mewn dŵr sy'n digwydd yn naturiol ac sydd â phriodweddau biolegol sylweddol, sy'n cael ei ddosbarthu'n eang yn y deyrnas planhigion.Verbascosideyn gyfansoddyn ffarmacolegol gweithredol gyda llawer o dystiolaeth ddiweddar sy'n cefnogi ei weithgareddau biolegol a diogelwch. Mae'r adolygiad hwn yn canolbwyntio ar yr astudiaethau diweddar sy'n ymwneud â gweithgareddau gwrth-tiwmorverbscosideei ben ei hun ac fel asiant synergaidd yn ogystal â nanoproduct. Mae hefyd yn dangos y datblygiadau diweddaraf yn ei effeithiau antitumor, detholusrwydd sytotocsig, a'i effeithlonrwydd wrth drin canser,mewn-vitro, a/neuvi-vo.

Geiriau allweddol:Verbascoside, Phenylethanoids, Phenylpropanoids, Glycosides, Cytotoxic, Antitumor

1. Rhagymadrodd

Er gwaethaf y datblygiadau technolegol sylweddol o ran diagnosis a thrin tiwmorau yn ystod yr ychydig ddegawdau diwethaf, mae canser (CA) yn dod i’r amlwg i fod yn un o achosion allweddol marwolaeth ledled y byd[1], ac yn cael ei ystyried fel ail brif achos marwolaethau, yn fyd-eang, cofnodwyd 9.6 miliwn o farwolaethau gan WHO yn 2018 [2]. Gall canser niweidio organau amrywiol ac mae'n digwydd mewn gwahanol lefelau meinwe. CAs y brostad, y colon a'r rhefr, yr afu a'r stumog yw'r mathau mwyaf cyffredin o CAs y fron, ceg y groth, y thyroid, yr ysgyfaint a'r colon a'r rhefr yw'r mathau mwyaf cyffredin ymhlith menywod[1]. At hynny, CA gwaed yw'r CA mwyaf cyffredin ymhlith plant[3]. Achosion cyffredin CA yw paramedrau ffordd o fyw (90 y cant - 95 y cant) fel arferion bwyd o gael diodydd carbonedig, maethiad gwael, ysmygu, bwyd sothach, ac yfed gormod o alcohol. Yn ogystal â'r ffactorau genetig (5 y cant - 10 y cant )[4]. Y dyddiau hyn, pan ddaeth y Coronafeirws yn bandemig, gall unigolion â chanser fod yn fwy tebygol o fod â chlefyd y Coronafeirws (COVID- 19)[5].

Mae llawer o opsiynau ar gael ar gyfer triniaeth canser gan ddechrau gyda thynnu llawfeddygol a thriniaeth ymbelydredd o fio-màs mawr cronedig neu faint o ganser. Mae'r opsiwn nesaf i lawdriniaeth ac ymbelydredd yn cael ei drin â chemotherapi systemig. Mae asiantau cemotherapiwtig yn cynnwys cyfryngau alkylating (ee doxorubicin), antimetabolites (ee, cytarabine), asiantau gwrth-tiwbwlin (taxanes), hormonau, asiantau targedu moleciwlaidd, a ffytocemegolau[5].

Mae ffytogemegau yn gyfansoddion sy'n digwydd yn naturiol o blanhigion sy'n gwasanaethu fel adnoddau hanfodol ar gyfer therapi canser a chynhyrchu cyffuriau newydd. Mae llawer o enghreifftiau o ffytogemegau a ddefnyddir mewn triniaeth canser yn cynnwys analogau podophyllotoxin, analogs tacsol, alcaloidau vinca fel vinblastine a vincristine a polyphenols. Y mecanwaith mwyaf cyffredin o ffytogemegau yw rheoleiddio llwybrau moleciwlaidd mewn celloedd canser[6]. Mae polyffenolau wedi'u harchwilio'n helaeth am eu buddion posibl megis eiddo gwrthocsidiol, gwrth-angiogenig, gwrth-ymledol, hypoglycemig ac imiwnofodyleiddio sydd wedi cynyddu yn eu cymwysiadau mewn bwydydd swyddogaethol, fferyllol, a diwydiannau cosmetig[7]. Gall cyfansoddion ffenolig ysbeilio radicalau rhydd yn gyflym fel radicalau hydroxyl, radicalau superocsid, radicalau perocsyl, hydrogen perocsid (H2O2), a rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) trwy drosglwyddo atomau electron sengl neu hydrogen i radicalau rhydd. Y mecanweithiau hyn yw'r prif ffactorau ffisiocemegol i werthuso effeithlonrwydd gwrthocsidiol polyffenolau planhigion[8].

Er bod llawer o welliannau wedi'u gwneud, mae nifer o ddeilliadau lled-synthetig neu synthetig o gyffuriau gwrth-tiwmor yn dibynnu ar foleciwlau naturiol ag eiddo gwrth-neoplastig. Yn y maes hwn, mae cyfraniad mwyaf moleciwlau gwrth-tiwmor yn perthyn i fetabolion eilaidd planhigion, yn enwedig cyfansoddion ffenolig[9]. Gall polyffenolau planhigion atal datblygiad CA trwy fodiwleiddio rhai o'r llwybrau trawsgludo signal sy'n digwydd mewn celloedd canser. Mae'r mecanweithiau antitumor allweddol yn cynnwys modiwleiddio rhai proteinau apoptotig fel cyclooxygenase-2, NF-ĸB, endothelin- 1 a STAT3 a modiwleiddio yn y cytocinau pro-llidiol[10]. Mae polyffenolau amrywiol yn dod o darddiad planhigion sy'n cynrychioli tua 8000 o strwythurau amrywiol. Mae ganddynt o leiaf un neu fwy o gylchoedd aromatig sy'n cynnwys, o leiaf, un neu lawer o grwpiau hydrocsyl, sy'n gysylltiedig â glycosidau neu esterau, gan wella eu sefydlogrwydd. Mae cyfansoddion ffenolig yn cynnwys moleciwlau amrywiol, fel flavonoids, lignans, stilbenes, tannin, ac, asidau ffenolig (asidau hydroxycinnamic ac asidau hydroxybenzoig)[11].

Mae glycosidau ffenylethanoid-phenylpropanoid (PPGs) yn gyfansoddion sydd wedi'u dosbarthu'n eang yn nheyrnas planhigion, mae'r rhan fwyaf o'r cyfansoddion hyn wedi'u hynysu o blanhigion meddyginiaethol, sy'n hydawdd mewn dŵr a thoddyddion organig[12]. Nid yw'r mathau hyn o glycosidau yn benodol i unrhyw organ yn y planhigyn, maent wedi'u hynysu o ddail planhigion, rhannau o'r awyr, rhisgl, gwreiddiau, callws, a diwylliannau celloedd[13] [14]. Roedd y rhan fwyaf o'r glycosidau hyn yr adroddwyd amdanynt eto, wedi'u hynysu oddi wrth deuluoedd Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae, a Lamiaceae[15].

Nodweddir y strwythur sylfaenol gan 3 rhan, sef moiety hydroxyphenylethyl (C6-C2), moiety asid sinamig (C6-C3), a rhan siwgr (sydd fel arfer yn di neu drisacarid) y mae'r ddwy elfen gyntaf ynghlwm wrth y cysylltiad glycosidig. [16] fel y dangosir yn (Ffigur 1)[17]. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae sylw wedi bod yn cynyddu am y math hwn o glycosid,verbscoside(VERB) yn arbennig, oherwydd y nifer uchel o lenyddiaeth sy'n diffinio ei rhan amlwg yn y broses o broffylacsis a thriniaeth gwahanol anhwylderau a chlefydau.[18]

Cynhaliwyd yr adolygiad hwn i ganolbwyntio arnoverbscosidea'iyn Vivo a/neumewn vitrogweithgareddau gwrthganser yn erbyn gwahanol fathau o diwmorau neu linellau celloedd canser. Mae hefyd yn ymestyn i ddangos y mecanwaith gwrthganser posibl ar ei ben ei hun neu ar y cyd â chyffuriau gwrthganser eraill. Yn ogystal, mae'n trafod yn fuan rai cymwysiadau newydd o VERB gyda nanotechnoleg. At hynny, mae'r astudiaeth hon yn tynnu sylw at effeithlonrwydd a diogelwch uchel VERB er mwyn mynd i mewn i'r maes clinigol.

2. Cemeg a Biosynthetig Llwybr o Verbascoside

(VERB)

Mae VERB yn metabolyn eilaidd pwysig sy'n cael ei ddosbarthu mewn gwahanol rywogaethau planhigion, sy'n cynnwys pedwar moieties, alcohol ffenylethyl, asid caffeic, rhamnose, a glwcos. Mae llwybr biosynthetig VERB eto i'w egluro'n llwyr. Mae'r camau cyntaf yn adnabyddus, ond mae nifer o ganolraddau ac ensymau allweddol gyda'u genynnau cyfatebol yn anhysbys o hyd. Mae gwybodaeth bresennol y llwybr biosynthetig hwn yn dibynnu ar arbrofion sy'n cynnwys bwydo planhigion â rhagflaenwyr wedi'u labelu ag isotopau penodol [19]. Mae'r biosynthesis yn dechrau gyda chynhyrchu rhagsylweddion tyrosin a phenylalanin trwy'r llwybr asid shikimig[20]. Mae rhan hydroxytyrosol VERB yn cael ei syntheseiddio o tyrosine trwy tyramine a hefyd o dopamin, fodd bynnag, mae ei ran caffeoyl yn cael ei biosyntheseiddio o ffenylalanîn trwy'r llwybr asid sinamig[21]. Mae moleciwl dopamin yn cael ei gyfuno'n glycosid ffenylethanoid-phenylpropanoid trwy ocsidiad i aldehyd, yna gostyngiad yn yr alcohol, ac yna -glycosyl- lation[22]. Mae'r rhan siwgr yn deusacarid (rhamnose a glwcos) mae'r rhannau ffenylethanoid a ffenylpropanoid wedi'u cysylltu â'r rhan rhamnose gan ether abond ester yn y drefn honno[19].

Mae llawer o fioweithgareddau VERB wedi'u darganfod hyd yn hyn, mae ganddo ystod eang o weithgareddau ffarmacolegol. Mae'r planhigion sy'n gyfoethog yn y glycosidau hyn yn adnabyddus am eu gweithgareddau gwrthocsidiol pwerus [23]. Defnyddiodd llawer o ymchwilwyr amrywiaeth o fodelau tiwmor i nodi gweithgareddau gwrth-tiwmor PPGs. VERB, PPG adnabyddus, sydd â gweithgareddau clinigol in vitro ac in vivo gwahanol ar afiechydon amrywiol[24] [25], gyda bio-weithgareddau a gefnogir gan dystiolaeth gan gynnwys niwro-amddiffyniad [26], gwrthdiabetig [27], gwrthocsidydd [28], gwrthganser [29]gwrthlidiol, gwrth-androgen, gwrthficrobaidd [30][31] [32]. Dangosodd astudiaethau gwenwyndra ar VERB ei lefel uchel o ddiogelwch fel LD50 llafar yn llai na 2000 mg/kg, sy'n rhoi lefel uchel o ddiogelwch iddo[33].

3. Gwrthganser Gweithgareddau

Dangosodd VERB weithgareddau gwrthganser yn erbyn llawer o linellau celloedd canser fel a ganlyn.

3.1. Ymenydd Canser

Glioblastoma yw un o'r tiwmorau malaen mwyaf cyffredin mewn gliomas, mae'n cyfrif am tua 45.5 y cant o diwmorau malaen sylfaenol yr ymennydd[34]. Mae SHP- 1 yn un o broteinau ffosffad tyrosin, a ystyrir yn enyn atal tiwmor unigryw sy'n ymwneud â gwahanol nodweddion glioblastoma a mathau eraill o ganser. Y mecanwaith allweddol y mae SHP- 1 yn ei ddefnyddio i gyfyngu ar ddilyniant a datblygiad canser yw'r gallu i wanhau llwybrau signalau, sy'n rheoli amlhau celloedd, mudo, goroesiad a goresgyniad [35]. Gall gweithgarwch SHP- 1 gael ei atal gan RNA ymyriadol bach (siRNA)[36].

Yn 2018, astudiodd ymchwilwyr Tsieineaidd weithgareddau gwrthganser VERB trwy dargedu protein tyrosine phosphatase (SHP- 1) a STAT3. Roedd y canlyniad yn dangos llai o actifedd VERB o'i weinyddu ynghyd â si-SHP- 1 (siRNA plws SHP- 1) a mudo a goresgyniad celloedd uwch o gymharu â'r hyn a ddangosir yn y llygod a gafodd eu trin â VERB[37]. Ar ben hynny, roedd y gyfradd goroesi yn y grŵp llygod a gafodd ei drin â chyfuniad o temozolomide (TMZ) a VERB yn llai na'r gyfradd yn y grwpiau a gafodd eu trin â VERB neu TMZ yn unig ag apoptosis uwch. Dangosodd y canlyniadau y gallai si-SHP- 1 yn rhannol wrthdroi effaith VERB, trwy leihau mynegiant SHP- 1 a chynyddu mynegiant p-STAT3, (p-STAT3 sy'n aml yn gysylltiedig â cell goroesi, amlhau, a thrawsnewid) [38]. Dangosodd y canlyniadau fod VERB wedi gwella'r ataliad a achosir gan TMZ ar ymlediad a mudo celloedd U87 (llinell celloedd tiwmor yr ymennydd)[39]. At hynny, roedd y cyfuniad o TMZ a VERB yn cynnig gallu therapiwtig ar gyfer trin glioblastoma. Eglurwyd effaith synergaidd VERB ar fecanweithiau therapiwtig TMZ trwy'r llwybr kinases protein-activated mitogen (MAPK). Dangoswyd yr effaith synergyddol hon hefyd ar linell gell C6 o glioblastoma llygod mawr a gafodd ei drin gan TMZ, gyda VERB. Yn dilyn cyd-driniaeth, dangosodd y canlyniadau lefelau mynegiant uwch o LC3 a LAMP1 (marcwyr awtophagi)[40], a chyfradd trosi uwch o LC3-I i LC3II (arwydd cynhyrchu awtophagosome), gan arwain at wella awtophagi. Yn ogystal, dangosodd y therapi cyfuniad lefelau mynegiant o p-ERK, P-38 a p-JNK (MAPKs a weithredodd mewn ymateb i ysgogiadau straen) yn uwch na thriniaeth gyda TMZ yn unig[37].

3.2. Colorectol Canser

Mae canser y colon a'r rhefr (CRC), yr ail ganser mwyaf cyffredin yn yr Unol Daleithiau, yn gysylltiedig â chyffredinrwydd uchel o fwtaniadau[36]. Mae gan VERB effaith synergaidd uchel gyda 5-Fluorouracil (5-Fu) yn erbyn celloedd canser colorectol. Roedd ymwrthedd celloedd canser y colon a'r rhefr yn flaenorol yn gysylltiedig ag uwchreoleiddio'r llwybr AKT / PI3K yn y celloedd tiwmor hyn[41], ac felly, awgrymwyd atal y llwybr hwn ar gyfer sensiteiddio celloedd canser i driniaeth gonfensiynol. Gwerthuswyd mynegiant genynnau Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K a caspase-3,8,9 mewn celloedd Caco a gafodd eu trin â 5- Fu ynghyd â VERB fel triniaeth gyfunol. Arweiniodd y driniaeth gyfunol at lefel mynegiant Bax uwch na 5-Fu (10 μM) a VERB (0.1 μM) yn unig. Ar ben hynny, dangosodd VERB a 5-celloedd wedi'u trin â Fu fwy nag 1 gwaith yn fwy o gymhareb P-AKT/cyfanswm AKT na'r celloedd rheoli, sy'n awgrymu gwelliant yng nghelloedd canser y colon i 5-Fu[42 ]. Nododd y driniaeth gyfunol ostyngiad sylweddol yn PI3K a gyrhaeddodd i 89.14 y cant o'i gymharu â chelloedd rheoli. Yn achos y caspaes-3, 8 a 9, cynyddodd y driniaeth gyfun y caspasau hyn 7.1 gwaith, tra bod y cynnydd yn 6.7 gwaith yn fwy yn achos defnyddio 5-Fu yn unig o'i gymharu â rheolaeth[43 ].

Mewn astudiaeth arall, defnyddiwyd llinellau celloedd canser colorectol dynol LoVo, HCT- 116, SW620 a HT{- 29 ar gyfer astudiaeth in vitro, a defnyddiwyd celloedd HCT- 116 ar gyfer astudiaeth in vivo gan ddefnyddio llygod noethlymun . Dangosodd VERB, gyda dosau cynyddol (20, 40, ac 80 mg / kg / dydd), bod cyfraddau ataliad pwysau tiwmor yn 42.79 y cant, 53.90 y cant, a 60.99 y cant, yn y drefn honno. Yn arbennig, ar ddogn uwch, roedd effeithlonrwydd gwrth-tiwmor VERB yn debyg i 5-Fu. Fe wnaeth VERB hefyd wella mynegiant Bax, HIPK2, a p53 (proteinau pro-apoptotig) mewn tiwmorau[44], a lleihau mynegiant Bcl-2 (protein gwrth-apoptotig) mewn modd dos-ddibynnol. Pan weinyddir VERB ynghyd ag atalydd penodol p53-(PFT-a) mae cyfradd yr apoptosis yn llawer is, cynigiodd hyn yn gryf bod yr apoptosis a achosir gan VERB yn ganlyniad i actifadu llwybr signalau HIPK2 [45].

3.3. Ysgyfaint Canser

Canser yr ysgyfaint yw prif achos marwolaethau o ganser ledled y byd (18.41 y cant o farwolaethau canser) ac mae’n arwain at fwy o farwolaethau na chanserau’r colon a’r rhefr, ceg y groth a’r fron gyda’i gilydd[46]mae tua 15 y cant o gleifion canser yr ysgyfaint yn dal yn fyw bum mlynedd ar ôl diagnosis oherwydd tua 15 y cant o gleifion canser yr ysgyfaint Mae gan 70 y cant o gleifion afiechyd cynyddol ar yr amser diagnosis[47].

Y mecanweithiau gwrth-tiwmor ar gyfer VERB ar hyfywedd celloedd A549 (cell adenocarcinoma o alfeoli dynol), HT-29 (cell canser o'r colon dynol), a MCF-7 (llinell gell canser y fron ddynol), a roedd y mecanweithiau'n cynnwys arestiad cylchred celloedd, addasu apoptosis a lefel ROS mewngellol (sy'n cael effaith antitumor ar lefel uchel)[48]. Roedd y gostyngiad yn hyfywedd y gell yn dibynnu ar grynodiad, ar 100 µg/mL, gostyngwyd hyfywedd y gell gan VERB fel 60.9 y cant, 65.6 y cant, 68.6 y cant yn A549, HT-29, a MCF-7 celloedd yn y drefn honno. Roedd yr IC50 o gelloedd MCF-7 yn is na chelloedd eraill (i.e. A549 a HT-29), a ddangosodd sensitifrwydd uwch y celloedd hyn i actifedd antitumor VERB, fel y dangosir yn (Ffigur 2). Cynyddodd cyfradd yr apoptosis 2.3, 2.5, a 7.5-gwaith yng nghelloedd A549, MCF-7, a HT{-29 yn y drefn honno o gymharu â chelloedd rheoli. Dangosodd VERB hefyd gynnydd yn y cynhyrchiad ROS ym mhob cell canser gyda'r effeithiau mwyaf o 1 i 2 awr ar ôl triniaeth gyda VERB (100 ug / mL), dangosodd celloedd ysgyfeiniol A549 y sensitifrwydd uchaf, gyda lefelau ROS a gynyddodd 9.4 y cant, 21.3 y cant , a 37.7 y cant , ar ôl cyfnodau deori 2, 3, a 24 awr, yn y drefn honno [49].

3.4. Iau Canser

Yr organ fwyaf yn y corff dynol, yr afu, a all fod yn agored i lawer o gyflyrau ac arferion (ee haint firaol, tocsinau, a chamddefnyddio alcohol) sy'n arwain at lid a difrod, a all arwain at garsinoma'r afu; cynhyrchu gormodol o cytocinau pro-llidiol yw prif achos llid a niwed i'r afu[50].

Amcangyfrifwyd gweithred ataliol VERB yn erbyn cynhyrchu ffactor necrosis tiwmor (TNF- ) a interleukin-6 (IL-6) o gymharu â silymarin. Ar y dechrau, cafodd celloedd HepG2 (llinell celloedd canser o'r afu dynol) eu trin â VERB ar 40, 60 ac 80 μM, yna cafodd y celloedd eu trin ag alcohol ar gyfer ysgogi cynhyrchiad cytocinau (hy TNF- ac IL-6 ); yr ataliad uchaf (o'i gymharu â rheolaeth) a ddangosir ar grynodiad VERB 80 μM sy'n dibynnu ar amser. Aseswyd bod yr ataliad o IL-6 a TNF- gan VERB yn 37.9 y cant a 28.3 y cant yn ail- yn y drefn honno, tra bod silymarin yn 100μM yn dangos 29.9 y cant a 38.7 y cant o ataliad o TNF- ac IL{{{-6} yn y drefn honno). 33].

Ffigur 2. Cromlin ymateb conc, sy'n dangos yr IC50 ar gyfer pob math o gell. Mae MCF-7 yn dangos bod ganddo sensitifrwydd uwch i'r driniaeth ag IC50 is,

tra nad yw MCF{0}}A yn dangos unrhyw newidiadau rhyfeddol ar ôl triniaeth, sy'n dangos pa mor ddetholus yw VER.

Dangosodd VERB effeithiolrwydd uchel yn erbyn carsinoma hepatogellog (HCC) ar ôl dadansoddi amlder a mudo celloedd yn HLF, JHH-7, a senografftiau BEL7404 (llinell gell tiwmor yr afu o ddynol) mewn llygod. Yn ogystal, dadansoddwyd ataliad angiogenesis gan VERB hefyd gan ddefnyddio celloedd endothelaidd gwythiennau bogail dynol (HUVECs). Mae'r peptidase sy'n gysylltiedig â kallikrein (KLK) wedi'i gynnig fel biomarcwr tiwmor yn y diagnosis yn ogystal ag yn y prognosis o wahanol ganserau, oherwydd ei fynegiant cynhyrfus [51]. Mae gan VERB hefyd y gallu i wneud gweithgaredd antitumor yn llinellau celloedd HCC ac mewn llygod sy'n trawsyrru gyda HUVECs trwy gynyddu lefelau p53 ac atal KLK ac angiogenesis a hefyd yn gwahardd amlhau celloedd ym mhob un o'r tair llinell gell. Fodd bynnag, roedd y gallu gwahardd ynghyd â sorafenib (gwrthganser) fel cyd-driniaeth yn gryfach na sorafenib neu VERB yn unig. Ar ben hynny, dangosodd VERB a sorafenib ataliad gwella clwyfau uwch na thriniaeth sengl sy'n dangos effeithlonrwydd uchel VERB wrth atal mudo celloedd. Yn achos angiogenesis, sy'n gysylltiedig â thwf tiwmor, dilyniant, a metastasis, roedd atal mudo HUVECs, aliniad ac elongation, a ffurfio strwythurau tebyg i longau hefyd yn hynod effeithlon gyda chyd-driniaeth[52].

3.5. fron Canser

Dangosir bod effaith VERB yn debyg i effaith y ffyto-estrogenau hysbys fel resveratrol, sy'n dangos bod gan VERB weithred estrogenig planhigion[53]. Mae gan VERB weithgaredd canser gwrth-y fron, a allai elyniaethu at reoleiddio elfen ymateb estrogen (ERE) luciferase gan estradiol, oherwydd bod VERB yn cael effaith gystadleuol gydag estradiol trwy rwystro derbynyddion estrogen mewn celloedd HeLa. Rhyngweithiodd VERB â Sterile Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), sef genyn codio protein, gan arwain at ei ffosfforyleiddiad, a allai yn ei dro rwystro amlhau celloedd. Yn ogystal, dangosodd VERB i hyrwyddo mynegiant protein activator 1 (AP- 1), a all reoleiddio nifer o brosesau celloedd, gan gynnwys amlhau, gwahaniaethu, ac apoptosis; gall AP wedi'i actifadu- 1 leihau'r mynegiant genynnau MYC (oncogene) a CDk6, sy'n allwedd bwysig yn natblygiad y gylchred gell[54].

Mewn twrci, ynysu rhai ymchwilwyr VERB oPhlomisnissoliiac astudiodd allu VERB ar gyfer anwythiad apoptotig yn llinellau celloedd canser y fron. VERB IC50 ar gyfer llinellau cell MCF-7 ac MDA-MB 231 ar ôl dod i gysylltiad â chrynodiadau gwahanol o VERB, fel y dangosir yn (Tabl 1).

Tabl 1. VERB IC50 ar gyfer llinellau cell MCF-7 ac MDA-MB 231.Ar ôl defnyddio crynodiadau gwahanol o VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0.5 a 0.1 μM), dangosodd y canlyniad mai dim ond 100 μM oedd yn effeithiol gyda'r gweithgaredd sytotocsig uchaf ar MCF{ {10}} ar ôl 72 awr a'r gweithgaredd sytotocsig uchaf ar MDA-MB 231 ar ôl 24 awr, 48 awr a 72 awr[55].

3.6. Hematologig Canser

Gall dynameg bôn-gelloedd hematopoietig ragflaenu llawer o ganserau gwaed, sy'n cynnwys syndrom myelodysplastig, neoplasmau myeloproliferative, lewcemia lymffosytig cronig, a lewcemia myeloid acíwt[56]. Datgelodd Kyung-Won Lee a’i grŵp fod VERB wedi atal twf celloedd HL-60 (llinell gell lewcemia dynol) mewn arddull amser a chanolbwyntio gydag IC50 o 30 mM. Yn ogystal, datgelodd dadansoddiad cytometrig llif fod VERB wedi rhwystro dilyniant cylchred y gell yn y cyfnod G1 yng nghell HL-60[57]

Nanotechnoleg yw'r defnydd o ddeunydd ar raddfa atomig, moleciwlaidd neu uwchfoleciwlaidd at wahanol ddibenion. Yn feddyginiaethol, mae nanotechnoleg yn chwarae rhan ddatblygedig wrth wella amsugno, bio-argaeledd ac effeithiolrwydd cyffuriau[58]. Dangoswyd y gellir defnyddio nano-gludwyr sydd wedi'u llwytho â gwrthocsidyddion mewn amrywiol fformwleiddiadau gydag effaith gwrthocsidiol rhyddhau uchel a rheoledig a fyddai'n bodloni ceisiadau modern defnyddwyr[11]. Yn ddiweddar, datblygodd gwyddonwyr Tsieineaidd system newydd ar gyfer cyflwyno VERB yn well ar gyfer gwella ei effaith cemo-therapiwtig yn erbyn y math o gelloedd lewcemia sy'n gwrthsefyll cyffuriau (K562/A02, KA). Dangosodd cynnyrch cyfunol newydd o poly N-isopropyl acrylamid gyda nano-cregyn aur, rôl well o gyflenwi cyffuriau[59]. Dangosodd nanoproduct VERB (200 mm) effeithiau ataliol tiwmor amlwg trwy gynyddu mynegiant caspases cychwynwyr (ee caspase 3,8,9) y tu mewn i gelloedd KA gyda maint llai y tiwmor o'i gymharu â grŵp rheoli a'r rhai a gafodd eu trin â VERB yn unig , a phrofodd y canlyniad fod y system gyflenwi hon yn gwella gweithgarwch gwrthganser VERB

3.7. Croen Canser

Mae polyffenolau o darddiad planhigion yn adnabyddus am eu nodweddion gwrthocsidiol, gwrthlidiol, gwrth-fwtagenig a gwrth-ymledol.mewn vitroainvivo[61]. Cadarnhawyd bod effeithiau amddiffynnol polyffenolau mewn te gwyrdd yn erbyn canser y croen a achosir gan UVB[62], procyanidins mewn hadau grawnwin [63], curcumin, silymarin a genistein yn gyfryngau amddiffynnol cryf yn erbyn camau cychwyn a dilyniant carcinogenesis UVA ac UVB ar y llygoden model[64][65][66][67]. Fodd bynnag, oherwydd eu hamsugno gastroberfeddol gwael, ychydig o fio-argaeledd, a metaboledd gwell; mae gwerth cemoprotective clinigol VERB a pholyffenolau eraill trwy'r llwybr llafar yn dal i gael ei gwestiynu[68].

Ar ben hynny, mae VERB wedi dangos ei fod yn fwy gwenwynig mewn celloedd A5 (canser amlochrog croen llygoden) na chelloedd C5N (nad ydynt yn garsinogenig). Canfuwyd bod VERB yn lleihau ffosfforyleiddiad protein ribosomaidd S6 yn wahaniaethol ac yn gwella ffosfforyleiddiad p53, Creb1, Stat6, Fak1 a Stat1 pro-apoptotic yn A5 o gymharu â chelloedd C5N, yn ogystal ag, arweiniodd VERB at atal y MMP{{ 12}} a gweithgareddau MMP-9 yng nghelloedd A5. Mae hyn yn dangos bod VERB wedi dangos tystiolaeth o ddetholusrwydd tuag at gelloedd tiwmor[69].

3.8. Prostad Canser

Canser y prostad yw un o'r carcinomas mwyaf cyffredin mewn dynion[70]. Mae yna lawer o gyfryngau cemotherapiwtig ar gyfer trin canser y prostad, sy'n hynod wenwynig i'r meinweoedd normal[71]. Er mwyn datrys y broblem hon, roedd cyd-therapi asiant cemotherapiwtig â meddyginiaeth yn cael effaith gwrth-amlhau. Mae sawl astudiaeth wedi datgelu bod metabolion eilaidd naturiol sydd â moiety asid sinamig yn cael effeithiau gwrth-amlhau ar linellau celloedd tiwmor[57].

Mae gan VERB y gallu i hyrwyddo apoptosis brostad llygod mawr ac atal hyperplasia prostatig anfalaen (BPH). Gall VERB gyda thriniaeth dos uchel arwain at apoptosis yng nghelloedd y brostad llygod mawr, sy'n sylweddol uwch o gymharu â grŵp model[72]. Roedd triniaeth gyda VERB yn atal ymlediad celloedd yn sylweddol a galluoedd mudo llinell gell tiwmor y prostad dynion (ee PC-3 celloedd a Du- 145) trwy atal llwybr HMGB1/RAGE, a arweiniodd at is-reoleiddio TGF- -dilyniant pontio epithelial-mesenchymal (EMT) cysylltiedig

[73].

4. Amrywiol

Mae DNA o dan straen parhaus, sy'n deillio o fetaboledd cellog neu ffactorau amgylcheddol [74]. Mae rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn achosi difrod DNA trwy ddifrod ocsideiddiol, felly, yn chwarae rhan bwysig wrth gychwyn tiwmorau [75]. Mae straen DNA ocsideiddiol wedi'i gysylltu ag anwythiad nifer o glefydau gan gynnwys llid, clefyd y galon a chanser[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) yn blanhigyn Corea sy'n gyfoethog mewn VERB [77]. Roedd astudiaeth ddiweddar yn Corea yn egluro rôl hanfodol AAD wrth atal difrod ocsideiddiol DNA. Dangosodd y canlyniadau fod AAD wedi dileu 1,1-Diphenyl-2-picryl hydroxyl (DPPT) a 2,2-Azino-bis (3-ethyl benzothiazoline-6-asid sulfonic). ) radicalau rhydd halen diammoniwm (ABTS) mewn modd sy'n dibynnu ar ddos, roedd IC 50 ar gyfer AAD a rheolaeth (asid ascorbig L) yn 8.8 a 5.0 ug/ml yn y drefn honno yn achos DPPT, a 6.47 a 10.49 ug/ml, yn y drefn honno, rhag ofn ABTS. Fe wnaeth ADD hefyd wella hyfywedd celloedd o gymharu â chelloedd rheoli ar ôl dod i gysylltiad â difrod a achoswyd gan H2O[78].

Mae VERB yn cael ei ystyried fel y gwrthocsidydd cryfaf a gydnabyddir yng ngwastraff melin olewydd Awstralia [79]. Roedd VERB Hydroxytyrosol ac oleuropein ar 10 μM wedi lleihau'n sylweddol nifer yr adenocarcinoma gastrig (celloedd AGS) o 19, 27 a 16 y cant, yn y drefn honno. Er hynny, roedd echdyniad asetad ethyl o wastraff melin olewydd (detholiad bisffenols) yn fwy grymus fel gwrth-amlhau na VERB yn unig[80].

Dangosodd VERB hefyd weithgaredd antitumor yn erbyn carcinoma celloedd cennog y geg (OSCC) trwy leihau bywiogrwydd a metastasis celloedd canser HN6 a HN4, tra'n ysgogi apoptosis. Ataliodd VERB actifadu ac i lawr yr afon o ffactor niwclear (NF) -jB a mynegiant Bcl-2/Bcl-XL yn effeithlon, gan arwain at gyfradd uchel o apoptosis celloedd OSCC, o ganlyniad, mynegiant mRNA a matrics metalloproteinase-9 wedi cael ei atal, felly, mae VERB yn atal metastasis celloedd canser

[81].

4.1. VERB a Nanotechnoleg

Yn seiliedig ar fantais nanotechnoleg mewn therapiwteg canser o ran gwella ffarmacocineteg a lleihau gwenwyndra systemig cemotherapiau gan dybio bod y cyffuriau gwrthganser hyn yn cael eu targedu a'u dosbarthu'n ddetholus i feinweoedd tiwmor[82]. Felly mae effaith fuddiol nanoronynnau wedi'u llwytho ag asiant meddyginiaethol wedi dod i'r casgliad mawr[83]. Mae llawer o ymchwilwyr yn astudio cymhwyso nanoronynnau wedi'u llwytho VEBR wrth drin canser ac roedd y canlyniadau'n well na heb nanoronynnau. Dangosodd VERB a gariwyd ar nanoronynnau nicel effaith synergaidd ar yr anwythiad apoptosis mewn llinell gell erythro- lewcemig dynol sy'n gwrthsefyll doxorubicin (K562). Mae arsylwadau'n dangos bod gan nicel y gallu i hwyluso'r defnydd o VERB i gelloedd K562. Yn ogystal, dangosodd astudiaeth in vivo y gallai'r nanogronynnau hyn atal twf tiwmor yn y llygod yn effeithlon. Felly, gall VERB-Nickel fod yn ddull newydd o arwain y celloedd tiwmor yn sensitif at gemotherapi effeithiol[77]. Astudiwyd VERB a gariwyd ar nanoronynnau aur (Au) hefyd a dangoswyd bod nanoronynnau VERB-Au yn darparu strategaeth effeithiol i reoli twf celloedd tiwmor[29].

4.2. Diogelwch a Ochr Effeithiau ofVERB

Mae gan VERB ystod eang o weithgareddau biolegol a ffarmacolegol felly mae astudio ei sgil-effeithiau a'i wenwyndra yn bwysig.[18]. Mae gan VERB LD50 llafar o lai na 2000 mg/kg, sy'n rhoi lefel uchel o ddiogelwch iddo[33]. Ni wnaeth un pigiad VERB mewnperitoneol ar 1, 2 a 5 g y kg achosi marwolaethau a sgil-effeithiau mewn llygod. Felly, canfuwyd bod gwerth LD50 VERB yn fwy na 5 g y kg, ac mae sylwedd â LD50 yn yr ystod 1 - 5 g y kg yn cael ei ystyried yn wenwynig isel[84]. Yn ogystal,invitro, ni ddangosodd VERB unrhyw effeithiau sytotocsig ar gelloedd HepG2 a NIH mewn crynodiadau hyd at 400 μM, yn ogystal â, ni wnaeth VERB achosi newidiadau sylweddol mewn paramedrau hematolegol a biocemegol a histopatholegol [85]. Mae'n bosibl y bydd angen astudiaethau eang pellach i sefydlu effeithiau andwyol posibl VERB.

5. Casgliadau

Roedd yr adolygiad hwn yn crynhoi'r astudiaethau diweddaraf a brofodd weithgareddau gwrth-tiwmor VERB. Fel cyfansoddyn polyphenolic, dangosodd VERB effeithlonrwydd gwrthocsidiol a gwrth-ymledol pwerus, ar ei ben ei hun ac fel asiant synergaidd. Mae gan VERB y gallu i fod yn fwy effeithiol pan gaiff ei roi ynghyd ag asiant cemotherapiwtig (ee TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib, ac ati). At hynny, mae angen dos effeithiol is o'r asiant cemotherapiwtig gyda chyd-driniaeth, ac felly, effeithiau llai gwenwynig cemotherapi. Er enghraifft, gostyngwyd IC50 o 5-Fu yn fawr o 1.1990 μM, pan gafodd ei ddefnyddio fel triniaeth sengl i 0.1875 μM o'i gyfuno â 0.1 μM VERB. VERB ynghyd â 5-celloedd wedi'u trin â Fu, a ddangosodd y lefelau p-AKT isaf, o gymharu â VERB, control, a 5-celloedd wedi'u trin â Fu.

Nodweddir celloedd gwrthiannol gan gludiant pilen wedi'i addasu, atgyweirio DNA gwell, diffygion yn y llwybr apoptotig, addasu proteinau, moleciwlau targed, a mecanweithiau llwybr, fel dadactifadu ensymatig [86]. Un ffordd o oresgyn y gell tiwmor sy'n gwrthsefyll aml-gyffuriau yw'r nanoproduct, sy'n gwella bio-argaeledd asiantau gwrthganser y tu mewn i'r gell tiwmor. Roedd nanoproduct VERB yn ysgogi mynegiant caspasau cysylltiedig â apoptosis yn sylweddol mewn celloedd tiwmor, a allai gynnig dull cemotherapiwtig newydd mewn triniaeth canser fel lewcemia. Mae ROS fel cleddyf gyda dwy ymyl, ar lefelau isel, mae ROS yn gwella goroesiad celloedd tiwmor [87], tra ar lefel uchel, gall ROS orlethu twf tiwmor trwy actifadu atalyddion cylchred celloedd [88]. Yn ogystal, mae gan VERB allu uchel i gynyddu ROS y tu mewn i'r celloedd tiwmor tebyg i A549, HT-29, a MCF-7 a ddangosodd genhedlaeth amser-ddibynnol o ROS mewn celloedd tiwmor (1 - 24 awr)[49].

Dangosodd data ar y cyd â'r dystiolaeth fod VERB yn gyfansoddyn gweithredol gyda detholusrwydd uchel, dim gwenwyndra mewn anifeiliaid, a dim effeithiau mwtagenig ac mae'n ymddangos ei bod yn bosibl defnyddio cyd-therapi VERB a chemotherapi yn y clinig yn y dyfodol[69] [89]. Hefyd, gall llwytho VERB ar nanoronynnau fod yn arf da ar gyfer cyflwyno VERB i safleoedd canser[9].

Er gwaethaf ffortiwn data labordy, sy'n hygyrch sy'n disgrifio gweithgareddau gwrth-diwmor VERB ar ôlmewn-vitrinemae canlyniadau'n ychwanegu at y modelau anifeiliaid, mae llawer o gwestiynau'n parhau i fod yn ansefydlog o ran cymwysiadau clinigol gwirioneddol. Mae ymchwil ddynol sy'n seiliedig ar dystiolaeth ar raddfa fawr gyda gosodiadau therapiwtig manwl gywir yn bwysig. Mae angen astudiaethau mwy dwys i setlo potensial clinigol VERB, gan ganiatáu ei dderbyn fel cyfansoddyn therapiwtig. Mae gan VERB hefyd strwythur arbennig a awgrymodd sgaffald diddorol gyda llawer o safleoedd adweithiol ar gyfer cemeg gyfunol.

Gwrthdaro o Llog

Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau ynghylch cyhoeddi'r papur hwn.

Cyfeiriadau

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. a Jemal, A. (2016) Ystadegau Triniaeth a Goroesi Canser, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Sefydliad Iechyd y Byd (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH a Ham, EM (2010) Y Berthynas rhwng y Tuedd Optimistaidd am Ganser ac Ymddygiad Ataliol Canser yr Oedolion Corea, Tsieineaidd, America a Japaneaidd sy'n Preswylio yng Nghorea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., ac Aggarwal, BB (2008) Mae Canser yn Glefyd y Gellir ei Atal sy'n Angen Ffordd o Fyw Mawr Newidiadau. ymchwil fferyllol, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. a Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Digwyddiadau Difrifol o COVID- 19: Adolygiad Systematig a Meta-ddadansoddiad. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL a Fleury-Souverain, S. (2011) Analysis ofAnticancer Drugs: A Review. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR, a Jafari, SM (2019) Nano-gapsiwleiddio Carotenoidau o fewn Nanocarriers Lipid. JournalofControledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. a Toscano, M. (2011) Sail Foleciwlaidd Mecanwaith Gweithio Gwrthocsidyddion Polyphenolig Naturiol. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM a McClements, DJ (2017) Nanotechnoleg Dulliau ar gyfer Cynyddu Bioargaeledd Maetholion. Ymchwil AdvancesinFoodandNutrition, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. a Jafari, SM (2021) Gwella Rôl Atal/Trin Canser Carotenoidau trwy Amrywiol Systemau Nano-Cyflawni. CriticalReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. a Jafari, SM (2020) Gwella Effeithlonrwydd Cyfansoddion Gwrthocsidiol Naturiol trwy Nanocarriers Gwahanol. Ad- vancesinColloidandInterfaceScience, 278, Erthygl ID: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. a Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behaviour of Verbascoside a Rosmarinic Acid. Cemeg Cyfunol a Sgrinio Trwybwn Uchel, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. a Marston, A. (2013) Puro, Sefydlogrwydd a Gweithgaredd Gwrthffyngol Verbascoside o Lippiajavanica a Lantana cwmnïaeth Detholiad Leaf. Cnydau Diwydiannol, 43, 820-826.