Gweithgaredd Xanthine Oxidoreductase mewn Plasma Tlawd a Chyfoethog Platennau Fel Dangosydd Straen Ocsidiol mewn Cleifion Therapi Amnewid Arennol Angenrheidiol Ⅳ

Trafodaeth

Sylwadau Cyffredinol

Mae ocsidreductasau, oherwydd eu gweithgareddau deuol, yn ensym diddorol a hynod bwysig sy'n ein galluogi i ddarganfod mecanweithiau straen ocsideiddiol yn y corff dynol. Fodd bynnag, mae gweithgaredd deuol XOR hefyd yn golygu bod dehongli ei swyddogaethau yn fwy heriol nag eraillensymau gwrthocsidiol.

Yn yr astudiaeth bresennol, gwelwyd y gweithgaredd XOR uchaf yn y grŵp rheoli yn PPP ac yn PRP (ail ganlyniad), sy'n golygu mai'r grŵp hwn sydd orau am iawndal straen ocsideiddiol. Roedd y gweithgaredd isoform gwrthocsidiol (XD) uchaf a welwyd yn PPP a gweithgaredd uchel yr isoform XO yn cadarnhau hynny. Mae hyn yn golygu bod y cydbwysedd pro-ocsidiol a gwrthocsidiol yn cael ei gadw. Cleifion haemodialysis cyn ac yn fuan ar ôl hynnytrawsblannu arenyn agored iawn i straen ocsideiddiol o ganlyniad i'r afiechyd sylfaenol yn ogystal â'r mathau o therapi amnewid arennol. Mae hyn yn amlygu bod dialysis peritoneol yn achosi llai o amlygiad i gleifion i effeithiau niweidiol rhywogaethau ocsigen adweithiol na therapïau amnewid arennol eraill.

Mae Dołęgowska et al. (2010) ymchwilio i weithgaredd isoform XOR mewn plasma mewn unigolion ar ôltrawsblannu aren, wedi'i rannu'n dri grŵp: cynnar, araf, aswyddogaeth oedio'r organ a drawsblannwyd. Dangoson nhw gynnydd mewn gweithgaredd XO a XOR ym mhob grŵp ar ôl 1 a 5 munud ar ôl trawsblannu. Cynyddodd gweithgaredd XD yn y grwpiau swyddogaeth araf ac oedi hefyd ar ôl 1 a 5 munud. Canfuwyd y gweithgaredd uchaf yn achos yr isoform XD (gwrthocsidydd) a'r isaf yn achos yr isoform XO (prooxidative). Mae'n debyg bod hyn oherwydd mwy o straen ocsideiddiol o ganlyniad i drawsblannu organau, y ceisiodd y corff wneud iawn amdano trwy weithgarwch cynyddol yr isoform XD [3, 23].

Trosiad cynyddol o XD i XO ar ôltrawsblannu arenCyflwynwyd gan Kwiatkowska et al (2010). Yn ystod 6-arsylwad cleifion ar ôl trawsblaniad, dangoswyd bod lefel gyfartalog XOR mewn serwm yn cynyddu'n gyson o'r diwrnod cyntaf ar ôl llawdriniaeth. Mae hyn yn awgrymu bod y lefel XOR yn adlewyrchu graddau'r difrod i'r organ a drawsblannwyd yn ystod isgemia/atlifiad (I / R). Gellir esbonio cynnydd pellach mewn lefelau XOR gan therapi gwrthimiwnedd, sy'n cynnwys steroidau [23-25]. Roedd Herken et al. (2007) yn dangos, ar ôl trawsblannu aren, bod trawsnewid yr isoform XD yn isoform XO yn cael ei gychwyn yn y cyfnod isgemig ac yna'n parhau ar ôl atlifiad [25].

FAINT O HYD MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO AR GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU

Yn yr astudiaeth hon, mae gweithgaredd XOR mewn PPP ar ôl trawsblannu yn lleihau'n sylweddol, yn debyg i'r isoformau XD a XDO. Mae gweithgaredd yr isoform oxidase hefyd yn lleihau yn y plasma tlawd a'r plasma llawn platennau, ond nid oes unrhyw berthynas ystadegol arwyddocaol. Mae hyn yn dangos llai o straen ocsideiddiol ar ôl trawsblannu aren oherwydd na chynyddir trosi'r isoform XD i XO (gweithgaredd XDO is ar ôl trawsblannu aren). Gall y canlyniadau hyn ddangos mân ddifrod i'r organ a drawsblannwyd yn ystod y cyfnod I/R. Dylid rhoi sylw hefyd i weithgaredd sylweddol is XOR a'i isoform mewn cleifion cyn ac ar ôl trawsblannu aren o'i gymharu â mathau eraill o therapi amnewid arennol yn ogystal ag o'i gymharu â'r grŵp rheoli. Mae'n awgrymu effeithlonrwydd is o'r system gwrthocsidiol yn y grŵp hwn o gleifion.

Rhaid dewis y math gorau posibl o therapi amnewid arennol ar gyfer pob claf er mwyn cyflawni'r canlyniadau triniaeth gorau. Mae llawer o ffactorau gwahanol yn effeithio ar lwyddiant y therapi a ddefnyddir, ac un ohonynt yw straen ocsideiddiol. Felly, mae'n hanfodol astudio effaith dialysis ar weithgaredd XOR.

Yn ein hastudiaeth, gostyngodd gweithgaredd XOR ar ôl sis hemodialysis mewn PPP a PRP. Fodd bynnag, mae'n uwch o gymharu â'r grwpiau eraill a astudiwyd (ac eithrio grwpiau rheoli). Mae hyn yn dangos amlygiad uwch i straen ocsideiddiol yn y grŵp hwn o gleifion. Mae gweithgaredd yr isoform XD yn y plasma gwael platennau yn cynyddu ar ôl haemodialysis, ac mae'r isoform XDO yn lleihau, yn debyg i'r isoformau XO. Fodd bynnag, nid oedd y rhain yn newidiadau ystadegol arwyddocaol. Yn ei dro, mewn platennau, mae gweithgaredd XD yn sylweddol is ar ôl haemodialysis, tra bod gweithgaredd XO yn is yn y grŵp HD A, ac mae gweithgaredd yr isoform canolraddol yn uwch ar ôl haemodialysis (er heb unrhyw arwyddocâd ystadegol). Mae hyn yn dynodi trosiad isel o'r gwrth-ocsidydd i isoform prooxidative, a allai olygu llai o straen ocsideiddiol ar ôl haemodialysis.

Astudiwyd dylanwad hemodialysis ar weithgaredd XOR a'i isoformau mewn plasma a phlatennau sy'n brin o blatennau gan Cecerska-Heryć et al (2017). Dangosir iddynt effaith haemodialysis ar weithgaredd XOR a'i isoformau mewn PPP a phlatennau. Yn ogystal, maent yn dangos gostyngiad mewn straen ocsideiddiol ar ôl haemodialysis, fel y dangosir gan ostyngiad mewn gweithgaredd XO a chynnydd mewn gweithgaredd XD mewn plasma PPP [26]. Mae'r astudiaeth hon hefyd yn cadarnhau'r canlyniadau a gafwyd gan wyddonwyr eraill [3, 23-25]. Mae haemodialysis yn achosi straen ocsideiddiol dwys, ac felly mae mwy o drosi'r pro-oxidative i isoform gwrthocsidiol ar ôl haemodialysis.

On the other hand, Miric et al. (2013) showed higher XOR activity before hemodialysis compared to control, and increased XOR activity during renal replacement therapy in patients with GNRI (Geriatric Nutritional Risk Index)≤90 (high risk of complications and mortality due to malnutrition), and a reduction in XOR activity in patients with GNRI>90 (risg isel o farwolaeth oherwydd diffyg maeth) lle mae haemodialysis yn cael ei berfformio. Gallai hyn olygu bod oxidoreductase yn ymwneud â difrod ocsideiddiol a achosir gan hemodialysis, a allai gyfrannu at ddinistrio protein cyflymach mewn cleifion â GNRI Llai na neu'n hafal i 90 [27].

Roedd Boban et al. (2014) yn dangos bod cyfanswm gweithgaredd XOR yn uwch yn y grŵp o gleifion sy'n dioddef o orbwysedd hanfodol, o'i gymharu â chleifion ar ddialysis. Dangoswyd y gweithgaredd uchaf yn y grŵp hwn hefyd gan yr isoform XD ynghylch y cleifion rheoli neu ddialysis. Ar y llaw arall, gweithgaredd XO, sy'n cyfrannu'n bennaf at gynhyrchu ROS, oedd yr uchaf mewn cleifion dialysis [28].

Yn achos dialysis peritoneol, mae'r canlyniadau a gyflawnir gennym ni'n amwys. Mewn plasma gwael â platennau, mae gweithgaredd XD yn sylweddol is nag mewn cleifion â hemodialyzed, fel y mae gweithgaredd XO. Gallai hyn ddangos amlygiad llawer is i straen ocsideiddiol cleifion ar ddialysis peritoneol na'r rhai sy'n destun hemodialysis. Fodd bynnag, mae'r patrwm yn wahanol mewn platennau. Mae gweithgaredd XD yn sylweddol is mewn cleifion o'r grŵp PD nag mewn hemodialysis, ond mae acíwtrwydd XO yn sylweddol uwch mewn cleifion dialysis peritoneol.

Roedd gweithgaredd canolradd DXO yn uwch mewn cleifion sy'n cael dialysis peritoneol, a allai ddangos trosiad cynyddol i'r isoform gwrthocsidiol. Fodd bynnag, dylid cofio, o dan ddylanwad RFT, bod oxidoreductase yn gollwng o gelloedd i plasma. Felly, gall gweithgaredd isoformau XOR mewn platennau sy'n gysylltiedig â haemodialysis a dialysis peritoneol amharu ar y darlun hwn. Yn ystod haemodialysis, mae mwy o actifadu platennau ynghyd â straen ocsideiddiol cryf, gan arwain at ROS a all achosi rhyddhau XOR i'r plasma, na all ddigwydd yn achos dialysis peritoneol: felly, gweithgaredd XO a XDO llawer uwch mewn cleifion o'r grŵp PD. Mae cleifion sy'n cael eu trin yn geidwadol hefyd yn agored i straen ocsideiddiol a achosir gan y clefyd sylfaenol, y gellir ei ddangos gan weithgaredd uchaf yr isoform XDO a gweithgaredd uchel yr isoform XO yn PPP.

Mae gweithgaredd isoformau xanthine oxidoreductase yn ôl rhyw, hyd dialysis, oedran y claf, achos, a chyfnod CKD

Ni ddatgelodd ein hastudiaeth unrhyw berthynas rhwng gweithgaredd XOR a rhyw, ac eithrio cysylltiad sylweddol rhwng gweithgaredd XDO mewn platennau. Mewn dynion, roedd gweithgaredd XDO yn sylweddol is nag mewn menywod. Mae hyn yn cefnogi'r ddamcaniaeth y gall gweithgaredd ensymau gwrthocsidiol fod yn uwch mewn menywod. Fodd bynnag, prif bwrpas mesur gweithgaredd XDO yw dadansoddi trawsnewidiadau XD i XO. Mae hyn yn cadarnhau'r canlyniadau a adroddwyd mewn astudiaethau blaenorol, lle na welwyd perthynas o'r fath [19, 25]. Yn flaenorol, dim ond Decker et al. (1982) adroddodd gweithgaredd XOR uwch mewn llygod mawr gwrywaidd o gymharu â benywod [29].

Gwelwyd effaith oedran yng ngweithgaredd pob isoform o XOR PPP a phlatennau ym mhob grŵp. Roedd cleifion mewn grwpiau PD a TE, ar gyfartaledd, yn iau, ac roedd gweithgaredd XD a XO mewn plasma â phlatennau gwael yn is yn y cleifion hyn nag yn y grwpiau eraill. Dim ond gweithgaredd isoform XO mewn platennau oedd yn uwch yn y grwpiau (iau) hyn. Mae'r canlyniadau hyn yn wahanol i'r rhai a gafwyd ar gyfer ensymau gwrthocsidiol eraill. Gallai hyn olygu nad yw'r grŵp hwn o gleifion eto wedi colli gweithgaredd XOR o dan ddylanwad RFT. Fodd bynnag, mae'n fwy tebygol bod y math o therapi amnewid arennol a weithredir yn effeithio ar weithgaredd XOR yn fwy nag oedran. Ymddengys bod hyn yn cael ei gadarnhau gan ganlyniadau ein atchweliad aml-amrywedd, yn ogystal ag astudiaethau a gynhaliwyd gan Cecerska-Heryć et al.(2017).

Tabl 8 Dylanwad paramedrau penodol ar weithgaredd isoformau xanthine oxidoreductase

Mae'r tabl yn cyflwyno gwerthoedd p sy'n diffinio arwyddocâd ystadegol. Y berthynas rhwng rhyw, hyd dialysis, oedran, cyfnod clefyd cronig yn yr arennau a'rachosion clefyd cronig yn yr arennauac aseswyd gweithgaredd isoformau XOR gan ddefnyddio ANOVA HD unffordd a hyd dialysis - y berthynas rhwng y math o therapi (hemodialysis, dialysis peritoneol, cleifion cyn trawsblannu aren), hyd dialysis a gweithgaredd isoforms XOR HD ac oedran - dibyniaeth rhwng y grwpiau a astudiwyd (hemodialysis, dialysis peritoneol, triniaeth geidwadol, cleifion cyn trawsblannu aren a grŵp rheoli), oedran cleifion a gweithgaredd isoform XOR Y cam oclefyd cronig yn yr arennau- y berthynas rhwng difrifoldeb clefyd cronig yn yr arennau yn seiliedig ar eGFR a gweithgaredd isoformau XOR Achosion clefyd cronig yn yr arennau - y berthynas rhwng achosion dethol o glefyd cronig a gweithgaredd XOR isoforms NS ni chanfuwyd unrhyw berthynas ystadegol arwyddocaol

Yn yr astudiaeth bresennol, canfuwyd perthynas arwyddocaol rhwng hyd dialysis y math o therapi amnewid arennol a ddefnyddir, a gweithgaredd yr holl isoformau XOR yn y plasma platennau a'r gosodiadau platiau. Fodd bynnag, mewn PPP o ddialysis sy'n para'n hirach, gwelwyd gostyngiad yng ngweithgaredd yr isoformau XD a XO. Yn ogystal, mae gweithgaredd isoformau XD, XDO, a XO yn cynyddu yn y platennau. Cynyddodd y gweithgaredd XOR mewn platennau oherwydd yr actifadu parhaus o ganlyniad i ddialysis hirdymor a chlefyd arennol cynyddol sy'n achosi gwaethygu straen ocsideiddiol, a chynhyrchiad ROS, sydd yn ei dro yn dinistrio'r platennau gwaed. Fodd bynnag, mae gostwng gweithgaredd isoform XOR mewn PPP yn cadarnhau'r canlyniadau a gafwyd gan ymchwilwyr eraill ar y gostyngiad mewn gweithgareddau ensymau gwrthocsidiol ynghyd â dialysis hirdymor.

Yn seiliedig ar y dadansoddiad atchweliad aml-amrywedd, canfuwyd bod paramedrau megis y math o therapi amnewid arennol a ddefnyddiwyd, oedran y claf, hyd dialysis, a cham CKD yn effeithio ar weithgaredd XO yn PPP, XD yn PRP, a XO yn PRP, yn y drefn honno, tua 33% o XO mewn plasma gwael platennau, 39% o XD mewn platennau a 32% o XO mewn platennau. (Tabl 9).

Dangosodd ein hastudiaeth effaith clefyd cronig yn yr arennau ar weithgaredd XD a XO mewn PPP. Digwyddodd y gweithgaredd uchaf o isoformau XOR mewn cleifion â gorbwysedd a neffropathi diabetig, a'r isaf mewn cleifion ag ADPKD (treuchafiaeth awtosomaidd etifeddol clefyd yr arennau polycystig). Mae dadansoddiad atchweliad amlnewidyn yn nodi cydberthynas negyddol annibynnol rhwng gweithgaredd XO yn PRP a difrifoldebclefydau cronig yn yr arennau.

Oherwydd bod XOR yn chwarae rhan bwysig wrth gynhyrchu asid wrig, disgrifir yn eang y berthynas rhwng gweithgaredd XOR a gorbwysedd neu risg cardiofasgwlaidd. Mae lefelau uchel o asid wrig yn y serwm yn gysylltiedig â difrod ocsideiddiol yn wal y llong, newidiadau ymfflamychol a lluosog yn y pibellau, gorbwysedd, a nam ar swyddogaeth arennol. Gallai lefelau asid wrig uwch fod yn ffactor yn y risg uwch o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd. Felly, mae'r ymdrechion yn canolbwyntio ar rwystro gweithgaredd XOR i leihau'r crynodiad o AU. Dogfennwyd effaith gadarnhaol ataliad cynhyrchu XOR ar y system gardiofasgwlaidd [33]. Dangosodd ein hastudiaeth gydberthynas negyddol rhwng gweithgaredd XD mewn PPP a chrynodiad asid wrig a chydberthynas gadarnhaol rhwng gweithgaredd XO crynodiad PPP a AU. Mae'r canlyniadau hyn yn cadarnhau pwysigrwydd ffisiolegol XOR hefyd wrth amddiffyn rhag clefydau cardiofasgwlaidd.

Mae Nakatani et al. (2017) yn dangos cydberthynas gadarnhaol rhwng glwcos, crynodiad asid wrig, a gweithgaredd XOR mewn cleifion sy'n cael hemodialysis. Yn yr un astudiaeth, dangosodd dadansoddiad atchweliad aml-amrywedd gydberthnasau cadarnhaol, annibynnol rhwng crynodiad glwcos, a diabetes math 2 a ddiagnoswyd â gweithgaredd XOR. Mewn cyferbyniad, roedd y crynodiad asid wrig yn cydberthyn yn gadarnhaol â gweithgaredd XOR mewn cleifion â hemodialyzed â diabetes math II heb ei ddiagnosis. Mae'r astudiaeth hon yn nodi y gallai rheolaeth glycemig leihau'r posibilrwydd o gynhyrchu ROS wedi'i gyfryngu gan oxidoreductase mewn cleifion hemodialysis [34].

Mae gweithgaredd uchel XO a XD mewn PPP a welwyd yn yr astudiaeth hon mewn cleifion â neffropathi diabetig a gorbwysedd yn cadarnhau gweithgaredd cynyddol o XOR yn y math hwn o afiechyd, oherwydd y lefel ystumiedig o glwcos ac asid wrig, a allai waethyguclefyd cronig yn yr arennau. Ar gyfer cleifion gorbwysedd, gall gweithgaredd XO a XD uchel fod yn ddangosydd o risg uwch o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd. Nid oes unrhyw berthynas rhwng gweithgaredd XOR ac ADPKD yn y llenyddiaeth.

Casgliad

1. Mae'r math o therapi amnewid arennol a ddefnyddir mewn cleifion CKD, oedran y cleifion, hyd dialysis, achosion CKD, a cham dilyniant yn effeithio'n sylweddol ar weithgaredd XOR a'i isoformau.

2. Mae cleifion dialysis peritoneol yn agored i lai o straen ocsideiddiol na chleifion hemodialysis

Cyfyngiadau Meddyginiaethau a ddefnyddir gan gleifion Cymerodd cleifion yn y grŵp astudio (haemodialysis yn bennaf) o ide, a allai gynyddu lefel asid wrig, gwrthocsidydd cryf. Dyma hefyd y cynnyrch olaf yn y llwybr diraddio hypoxanthine, wedi'i gataleiddio gan XOR. Fodd bynnag, ni ddangosodd ein hastudiaeth unrhyw gydberthynas rhwng lefelau asid wrig a gweithgaredd XOR, ac eithrio cydberthynas negyddol yr isoformau XD a XO mewn PPP. Mae'r cydberthynas hon yn cadarnhau priodweddau ffisiolegol oxidoreductase yn unig; y crynodiad asid wrig uwch, y gweithgaredd isoform ocsideiddiol XO is.

Trawsblannu arennau I ddechrau, roeddem yn bwriadu casglu deunydd biolegol gan gleifion ar ôl trawsblannu aren 5-7 diwrnod ar ôl trawsblannu, ac yna mis, tri mis, a chwe mis ar ôl trawsblannu. Yn anffodus, oherwydd problemau logistaidd, nid oedd yn bosibl darparu deunydd o ansawdd da i'n huned ar bob adeg. Felly, fe wnaethom benderfynu casglu deunydd tua 7 diwrnod yn unig ar ôl trawsblannu.

Cyfeiriadau

1. Okamoto K, Matsumoto K, Hille R, Eger BT, Pai EF, Nishino T. Strwythur grisial xanthine oxidoreductase yn ystod catalysis: goblygiadau ar gyfer mecanwaith adwaith ac ataliad ensymau. Proc Natl Acad Sci US A. 2004;101:7931–6. 2. Meneshian A, Bulkley GB. Ffisioleg xanthine oxidase endothelaidd: o gataboledd wrate i anaf atlifiad i drawsgludiad signal llidiol. Microgylchrediad. 2002; 9:161–75. 3. Dolegowska B, Blogowski W, Domanski L. Tystiolaeth glinigol o'r cysylltiad rhwng newidiadau amlawdriniaethol serwm mewn gweithgaredd ensymau metaboleiddio xanthine a swyddogaeth allograft arennau ôl-drawsblaniad cynnar. J Am Coll Surg. 2010; 211: 587-95. 4. Hille R, Nishino T. Flavoprotein strwythur a mecanwaith. 4. Xanthine oxidase a xanthine dehydrogenase. FASEB J. 1995; 9:995–1003. 5. Vorbach C, Harrison R, Capecchi MR. Mae Xanthine oxidoreductase yn ganolog i esblygiad a swyddogaeth y system imiwnedd gynhenid. Tueddiadau Immunol. 2003; 24(9):512–7. 6. Kaminski ZW, Jezewska MM. Ffurf canolradd dehydrogenase-oxidase o xanthine oxidoreductase mewn afu llygod mawr. Biochem J. 1979; 181:177–82. 7. Dołęgowska B. Rhagfynegwyr o oedi wrth drawsblannu dadansoddiad swyddogaeth yr arennau o gydbwysedd prooxidation a gwrthocsidiol a metaboledd asid arachidonic mewn platennau gwaed a phlasma yn ystod isgemia-atlifiad. Szczecin: Wydawncitwo Pomorskiej Akademii Medycznej; 2009.