Diffyg Autophagy mewn Anhwylderau Niwroddatblygiadol Rhan 3

Mae FIP200 (a elwir hefyd yn Rb1cc1) yn genyn sefydlu forautophagy hanfodol. Adroddodd grŵp Guan yn flaenorol fod disbyddu FIP200 yn achosi colled cynyddol o NSCs ac yn amharu ar wahaniaethu niwronau yn ôl-enedigol llygod, y gellir ei achub trwy driniaeth gyda'r gwrthocsidydd N-acetylcysteine ​​​​[58].

Gyda dyfnhau parhaus ymchwil genetig yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae gan bobl ddealltwriaeth ddyfnach o'r berthynas rhwng genynnau a chof. Mae gan bob un ohonom rywfaint o ddylanwad genetig ar ein cof.

Mae rhai pobl yn cael eu geni ag atgofion gwych, tra gall eraill anghofio'n haws neu gael anhawster cofio. Mae'r ffactor allweddol yn gorwedd yn y genynnau amrywiol yn ein cyrff a sut maent yn cael eu mynegi. Mae rhai o'r genynnau hyn yn cael eu hystyried yn "genynnau hanfodol" ac yn chwarae rhan hanfodol yn ein cof a'n galluoedd gwybyddol.

Yn benodol, canfu ymchwilwyr fod genynnau hanfodol yn ffactorau pwysig a all ddylanwadu ar ddatblygiad a swyddogaeth ein hymennydd. Gall y genynnau hyn effeithio ar ein gweithrediad celloedd mewn gwahanol ffyrdd, gan effeithio ar ein gwybyddiaeth a'n hymddygiad.

Yn ogystal, credir bod genynnau hanfodol yn newid ein synapsau ac yn cynyddu cyfradd metabolig yr ymennydd, cynyddu nifer y niwronau, a gwella cof a dysgu. Felly, gall ymchwil genetig ein helpu i ddeall prosesau cof a datblygiad gwybyddol yn well a sut i ddelio ag anhwylderau dysgu a chof.

Mae'n werth nodi bod genynnau hanfodol mewn swyddi penodol yn y genom dynol. Credir bod y lleoliadau hyn yn feysydd sy'n gysylltiedig â datblygiad gwybyddol a niwrolegol, gan ddangos pwysigrwydd y genynnau hyn ar gyfer deallusrwydd a chof dynol.

Felly, gallwn ddweud bod genynnau hanfodol yn rhan annatod o gof dynol ac maent yn chwarae rhan hanfodol yn ein datblygiad gwybyddol a deallusol. Trwy ddeall y genynnau hyn yn well, gallwn gael mwy o fewnwelediad i natur galluoedd cof, gan ein helpu i astudio sut i wella cof a galluoedd gwybyddol. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch nawr i wella'ch cof gweithio

Yn ddiweddar, canfu'r un grŵp dystiolaeth bod dadreoleiddio microglial yn cyfrannu at nam ar niwrogenesis mewn NSCs FIP200; p53hGFAP 2cKO llygod [59].

Yn fecanyddol, mae'r astudiaeth yn datgelu bod abladiad FIP200 yn arwain at ymdreiddiad cynyddol o ficrogliaint i'r parth is-fentriglaidd a gweithrediad microglia dilynol yn FIP200; p53hGFAP 2cKO llygod [59].

Gall atal ymdreiddiad ac actifadu microglia achub y niwrogenesis diffygiol yn y llygod 2cKO hyn[59]. Mae'r canfyddiadau hyn yn dangos bod FIP200-autophagy cyfryngol yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio niwrogenesis mewn NSCs ôl-enedigol trwy reoli microgliamigiad ac actifadu. Yn ogystal â niwrogenesis embryonig, gall niwrogenesis oedolion hefyd gael ei reoleiddio gan awtophagi [60].

Mae gan lwybr signalau Notch rôl bwysig niwrogenesis i oedolion [61]. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod actifadu signalau Notch yn atal amlhau a gwahaniaethu NSCs yn yr ymennydd oedolyn [62, 63].

Mae grŵp Rubinsztein wedi adrodd yn ddiweddar fod Notch1, derbynnydd plasma sy'n byw yn bilen yn signalau Notch, yn cael ei ddiraddio gan awtoffagy trwy ATG16L1, protein awtophagi cronnus [64]Dangosasant fod lefel protein ATG16L1 wedi gostwng, tra bod lefelau proteinau signalau Notch Notch1, NICD a Mae Hes1 yn cynyddu'n sylweddol yn ymennydd llygod hypomorph ATG16L [64]. Hwydangosodd ymhellach ostyngiad mewn NSCs a cortiplateslate llai mewn hypomorff ATG16L o'i gymharu â'r llygod rheoli[64]. Gan ddefnyddio labelu BrdU, dangoson nhw fod nifer y celloedd BrdU-positif wedi lleihau'n sylweddol mewn llygod hypomorff ATG16L o'i gymharu â'r rheolyddion yn 9-11 mis oed [64]. Mae'rmae canlyniadau'n dangos bod awtophagy cyfryngol ATG16L yn rheoli niwrogenesis embryonig ac oedolion trwy reoleiddio diraddiad proteinau yn llwybr signalau Notch.

Mae proteinau Forkhead Box O (FOXO) yn ddosbarth o ffactorau trawsgrifio wedi'u cadw sy'n rheoli rhaglenni mynegiant genynnau sy'n ymwneud â llwybrau signalau celloedd lluosog [65]. Mae astudiaethau blaenorol wedi adrodd am rolau proteinau FOXO wrth reoleiddio homeostasis oedolionNSCs ac ymsefydlu awtophagi [66-68].

Mae astudiaeth ddiweddar wedi dangos bod FOXO3 yn rheoleiddio llwybr autophagy yn uniongyrchol i gynnal y proteostasis mewn oedolion NSCs [69]. Roedd Wurst et al. adroddwyd yn ddiweddar bod canlyniad amodol o FOXO1/3/4 mewn oedolionNSCs drwy ddefnyddio GLAST::CreERT2 yn amharu ar autophagyflux in vitro ac in vivo [70]. Mae diffyg FOXO1 / 3 yn arwain at ddatblygiad dendrit ac asgwrn cefn newidiol o niwronau a gynhyrchir gan oedolion a nam ar oroesiad hirdymor yn y pen draw [70].

Mae tystiolaeth bellach yn dangos bod inducer autophagy rapamycin nid yn unig yn achub y fflwcs awtophagi â nam mewn NSCs ond hefyd yn gwrthdroi ffenoteipiau diffygiol niwronau a gynhyrchir gan dendrit ac asgwrn cefn gyda diffyg FOXO1/3/4[70]. Mae'r canfyddiadau'n dangos bod proteinau FOXO yn rheoleiddio morffogenesis niwronaidd trwy gynnal fflwcs awtophagi yn ystod niwrogenesis oedolion.

Mae awtoffagi yn rheoleiddio datblygiad presynaptig ac ôl-synaptig a gweithgaredd synaptig
Mae niwronau yn gelloedd postmitotig sy'n cael eu cynnal am oes yr organeb. Fodd bynnag, mae synapsau niwronau yn ddeinamig iawn, yn enwedig yn ystod bywyd cynnar wrth i gyfradd gynyddol synapsau brofi cynnydd cychwynnol a gostyngiad dilynol cyn sefydlogi datblygiad synaps yn y pen draw.

Yn ystod datblygiad synapsau, gellir newid ac ail-lunio priodweddau synapsau, tra bod cylchedau niwral newydd yn cael eu datblygu o dan amgylchiadau megis dysgu a straen.

Roedd y dystiolaeth sydd ar gael yn dangos bod awtoffagi yn chwarae rhan mewn ffurfio a thocio synaps, proses sy'n hwyluso symud cysylltiadau niwronaidd afieithus [71]. Yn ogystal, gall awtophagy hefyd reoleiddio gweithgaredd synaptig, y mae ei swyddogaeth yn dibynnu ar drawsyrru synaps a phlastigrwydd.

Mae awtoffagi yn rheoleiddio datblygiad presynaptig ac ôl-synaptig

Yn ystod datblygiad cynnar, mae angen awtophagi ar gyfer canfod llwybrau a ffurfio clystyru fesiglau synaptig yn ystod synaptogenesis cynnar [72-74]. Dangosodd astudiaethau blaenorol fod colli sgaffaldiau awtoffagic proteinALFY yn arwain at fethiant mewn canllawiau axon ac yn tyfu'n rhy fawr yn natblygiad ymennydd y llygoden [75].

Mae disbyddiad nerfol-benodol o ATG9 yn arwain at ddatblygiad annormal o lwybrau axon mewn rhanbarthau ymennydd llygoden gan gynnwys y corpuscallosum a'r commissure blaenorol [73]. Yn C. elegansinterneuron, mae awtoffagi yn rheoli cydosod presynaptig a dynameg alldyfu axon, sy'n cael ei reoleiddio'n ofodol trwy gydlynu ATG9 a kinesin fesicl synaptig, KIF1A/UNC-104 [76].

Yn gyson â'r syniad hwn, nododd astudiaeth flaenorol a gynhaliwyd yn Drosophilain fod mutant Atg1 (ortholog o ULK1 yn S. cerevisiae) yn achosi llai o ardal cyffordd niwrogyhyrol (NMJ) a llai o synapsau [77].

Fodd bynnag, mae gorfynegiant o wildtype Atg1 yn cynyddu nifer bwton NMJsynaptig mewn dull awtoffagy-ddibynnol [77].Yn y safle postynaptig, dangoswyd awtoffagy i fod yn ymwneud â pruni synaptig Diffygion mewn autophagyre arwain at ormodedd o asgwrn cefn dendritic, yn y pen draw yn amlygu fel awtistiaeth-ffenoteip 33 ]. Er enghraifft, dangosodd y diwylliannau niwronau hippocampal cynradd gyda mynegiant Atg7 llai o ddwysedd PSD95, marciwr ar gyfer digonedd postsynaptig [33] Dangoswyd y canlyniadau Tesimilar mewn modelau llygoden gydag Atg7knockdown [33].

Dangosodd astudiaeth arall fod NMJs o niwronau diffygiol awtophagi yn arddangos plygiadau postynaptig heb derfynellau axon presynaptig yn hytrach na nhw, gan awgrymu tocio postsynaptig annormal [78]. Mae'r canlyniadau hyn yn dangos y gall awtophagi gwaelodol chwarae rhan bwysig mewn diraddio derbynyddion postynaptig penodol a thocio asgwrn cefn ôl-enedigol.

Mae autophagy yn rheoleiddio gweithgaredd synaptig

Mae llinellau lluosog o dystiolaeth yn dangos bod autophagy yn modylu rhyddhau niwrodrosglwyddydd a phlastigrwydd niwral.Marijn Kuijpers et al. canfuwyd yn ddiweddar bod y niwrodrosglwyddiad a sensitifrwydd calsiwm wedi cynyddu'n sylweddol mewn niwronau cynhyrfu hippocampus cynradd yn Atg5knock-miceouse oherwydd dadreoleiddio trosiant ER[79].

Ar ben hynny, canfu astudiaeth flaenorol fod disbyddu awtoffagi trwy ddefnyddio llygoden dopaminergig niwron-benodol Atg7knockout yn effeithio'n sylweddol ar ryddhad dopamin ac aildderbyn [80] Dangosodd yr astudiaeth ymhellach fod tafelli striatal o Atg7 DAT::Mae llygod creig wedi cynyddu rhyddhau dopamin mewn arbrofion cylchol a folt cylchol. adferiad presynaptig gwell yn dilyn ysgogiad curiad y galon mewn parau.

Ar ben hynny, gostyngodd triniaeth rapamycin fewnlifau rhyddhau dopamin a ysgogwyd gan ysgogiad o Atg7 DAT::Cre llygod [80] Mae'r astudiaethau hyn yn darparu tystiolaeth ar gyfer rôl awtophag presynaptig wrth reoleiddio niwrodrosglwyddiad.

Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod awtoffagi yn rheoleiddio plastigrwydd a chof synaptig sy'n gysylltiedig â datblygiad[81]. Mae iselder hirdymor sy'n ddibynnol ar dderbynyddion NMDA (NMDAR-LTD) yn ffurf hirhoedlog o blastigrwydd synaptig [82]. Mae sefydlu NMDAR-LTD yn cael ei gyfryngu trwy ddileu derbynyddion AMPA o bilen postsynaptic i endosomau hwyr ar gyfer diraddio [83]. Fe'i hysgogir yn ystod cyfnod cynnar datblygiad niwronaidd tra'n lleihau'n sylweddol mewn oedolion yn ystod datblygiad CNS.

Mae is-reoleiddio NMDAR-LTD mewn oedolion yn ffisiolegol arwyddocaol ar gyfer ffurfio cof. Shen etal. datgelu bod fflwcs awtoffagic mewn niwronau CA1 wedi gostwng yn dros dro yn ystod cyfnod sefydlu NMDAR-LTD. Achosodd ataliad awtophagi ostyngiad mewn ailgylchu endocytig ac mae ei angen ar gyfer mewnoli derbynyddion AMPA ac iselder synaptig mewn niwronau mouseCA1.

Yn oedolion, caiff awtophagi ei uwch-reoleiddio i leihau anwythedd LTD, a thrwy hynny atal effaith andwyol gormodol o LTD ar gydgrynhoi cof[81]. Yn ogystal, mae Compans et al. Canfuwyd bod awtoffagyis yn ofynnol ar gyfer diraddio'r ffurf T19-phosphorylated of PSD95 mewn anwythiad NMDAR-LTD, sy'n sbarduno disbyddiad o PSD95 o synapsau ac yn y pen draw yn cynyddu plastigrwydd tymor byr i wella niwro-ymatebolrwydd o synapsau isel [84].

Mae astudiaeth fwyaf diweddar wedi dangos bod sefydlu cyfansoddol o awtoffagy sy'n ddibynnol ar mTOR yn achub y gwaith o atal NMDAR-LTD a achosir gan amharu ar weithredu synergaidd CREB a CRTC1, dau ffactor trawsgrifio hanfodol ar gyfer potentiation synaptig hirdymor yn hwyr yn y cyfnod [85]. swyddogaethau autophagy wrth reoleiddio plastigrwydd synaptig a chof (Ffig. 1).

Sylwadau terfynol

Mae tystiolaeth gynyddol wedi amlygu rôl bwysig awtoffagi wrth reoleiddio niwroddatblygiad a phlastigedd synaptig.

Gall newid awtophagi arwain at niwroddatblygiad annormal a chamweithrediad synapsesin yr ymennydd. Mae astudiaethau genetig a chlinigol dynol diweddar wedi nodi'r cysylltiad rhwng mwtaniadau cynhenid ​​​​mewn genynnau sy'n gysylltiedig ag awtoffagi ag anhwylderau niwroddatblygiadol (Tabl 1).

Fodd bynnag, mae achosoldeb yr awtophagyfficiency yn y clefyd yn aros am eglurhad pellach oherwydd swyddogaethau nad ydynt yn awtophagi sy'n gysylltiedig â llawer o enynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi. Mae hefyd yn hynod heriol mynd i'r afael â rôl benodol awtoffagi oherwydd yr anhawster i fonitro swyddogaeth awtophageg yn uniongyrchol yn yr ymennydd dynol. Er bod modelau cnofilod yn arfau gwerthfawr i ddyrannu'r to ar gyfer awtoffagi mewn niwroddatblygiad a gwahaniaethu (ee, peirianneg dileu genynnau awtophagi inCNS), sylwyd ar swyddogaethau posibl genynnau awtoffagyhomologaidd rhwng dynion a bodau dynol, a gallant gymhlethu dehongli canlyniadau [86].

Mae astudiaeth ddiweddaraf wedi nodi treigladau enciliol a cholli swyddogaeth yn y ddau alelau ATG7 mewn cleifion ag anhwylderau niwroddatblygiadol mewn pum teulu nad ydynt yn perthyn [15]. Er gwaethaf absenoldeb llwyr ATG7protein, roedd y cleifion a oedd yn cario'r amrywiadau missense oATG7 wedi agosáu at ddisgwyliad oes y boblogaeth [15,87]. Mewn cyferbyniad, mae llygod sydd heb y genyn Atg7 yn marw yn gynnar ar ôl geni.

Mae'r data yn awgrymu bod bodau dynol yn llawer mwy goddefgar o golli ATG7 neu ATG7-awtophagy cyfryngol.Esboniad arall yw bod swyddogaethau cellog sy'n gallu gwneud iawn am golli swyddogaeth ATG7 mewn goroesiad yn fwy cadarn mewn bodau dynol nag mewn cnofilod. Er mwyn dyrannu'n uniongyrcholATG7-awtoffagi cyfryngol mewn niwroddatblygiad annynol, dylai arbrofion yn y dyfodol ddefnyddio niwronau dynol sy'n cario mwtaniaid cyfatebol. Mae'rbyddai niwroniaid dynol sy'n deillio o fôn-gelloedd lluosog ysgogedig (iPSCs) yn darparu model pwysig i ymchwilio i'r themacaniaeth lle mae diffyg awtophagi yn arwain at glefyd niwroddatblygiadol, ac i brofi strategaeth therapiwtig trwy adfer swyddogaeth awtophagi.

Diolchiadau

Diolchwn i aelodau labordy Yue a labordy Lu am eu hawgrymiadau.

Cyfraniadau awduron

ZY, JL, a ZD greodd y prosiect. Chwiliodd ZD a XZ y llenyddiaeth a drafftio'r llawysgrif. Golygodd a diwygiwyd y llawysgrif gan ZY, JL, ZD, a XZ. Darllenodd a chymeradwyodd pob awdur y llawysgrif ariannol.

Ariannu

Cefnogwyd yr astudiaeth hon gan grant Gweinidog Gwyddoniaeth a Thechnoleg TsieinaMoST-2017YFE0120100, y Gronfa Datblygu Gwyddoniaeth a Thechnoleg, Macau SAR (Rhif 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Tsieina), Prifysgol Macaugrants ( MYRG2019-00129-ICMS, Tsieina) a ddyfarnwyd i Jia-Hong Lu, a NIH/R01NS060123 ac R01 R01AG072520 wedi'i ddyfarnu i Zhenyu Yue.

Argaeledd data a deunyddiau

Ddim yn berthnasol.

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Ddim yn berthnasol.

Caniatâd i gyhoeddi

Ddim yn berthnasol.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

AwtoManylion

Labordy Allweddol y Wladwriaeth o Ymchwil Ansawdd mewn Meddygaeth Tsieineaidd, Sefydliad Gwyddorau Meddygol Tsieineaidd, Prifysgol Macao, Macao SAR 999078, Tsieina. 2Adran Niwroleg, Sefydliad Friedman Brain, Ysgol Feddygaeth Icahn yn Mount Sinai, Efrog Newydd, NY 10029, UDA. 3Adran Geriatreg, Ysbyty Xiangya, Prifysgol Canolbarth y De, Changsha 410008, Hunan, Tsieina.

Cyfeiriadau

1. Nixon RA. Rôl awtoffagi mewn clefyd niwroddirywiol. Nat Med.2013; 19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Swyddogaethau biolegol genynnau awtoffagy: persbectif clefyd. Cell. 2019; 176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Enw unedig ar gyfer genynnau sy'n gysylltiedig â burum awtoffagy. Cell Dev. 2003; 5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Mae strwythur y cymhleth Atg101Atg13 yn datgelu rolau hanfodol Atg101 mewn cychwyniad autophagy.Nat Struct Mol Biol. 2015; 22: 572-80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. Mae kinase sy'n cychwyn awtoffagy ULK1 yn cael ei reoleiddio trwy ffosfforyleiddiad gwrthwynebol gan AMPK a mTOR. Autophagy.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Parc HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. Mae ULK1 yn ysgogi awtoffagi trwy ffosfforyleiddio Beclin-1ac actifadu kinase lipid VPS34. Nat Cell Biol. 2013; 15:741–50.

7. Mae Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-ffosfforyleiddiad ATG14 wedi'i gyfryngu yn hyrwyddo awtophageg ac yn cael ei amharu ym modelau clefyd Huntington. Neurodegener Mol. 2016; 11:76.

8. Xie Z, DJ Klionsky. Ffurfiant awtoffagosom: peiriannau craidd ac addasiadau. Nat Cell Biol. 2007; 9: 1102-9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Mae system conjugation protein forautophagy hanfodol. Natur. 1998; 395:395-8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. Mae system debyg i ubiquitin yn cyfryngu lipidiad protein. Natur. 2000; 408: 488-92.

For more information:1950477648nn@gmail.com