Llwybr Autophagy-Lysosomaidd Fel Targed Therapiwtig Posibl mewn Clefyd Parkinson Rhan 2
Jun 28, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
3.4.2. Rôl Macroautophagy mewn PD
Mae cyfranogiad macroautophagi a'i ddiffygion wedi cael eu hymchwilio'n helaeth mewn clefydau niwroddirywiol a synucleinopathi, gyda rhai astudiaethau hefyd yn cyfeirio at PD[141-144]. Mae tystiolaeth gronnus yn dangos bod sawl elfen o'r llwybr macroautophagi yn rhan o PD (Ffigur 3). Mae dadansoddiadau genetig o gleifion PD wedi datgelu lefelau mynegiant annormal ar gyfer y genynnau sy'n amgodio ATG5, ATG7, ATG12, a MAP1LC3B (Tabl 2). Nododd dwy astudiaeth dilyniannu exome annibynnol [145,146] hefyd fwtaniadau pwynt yn y genyn ortholog didoli protein gwagolyn 35(VPS35), gan achosi ffurf ddominyddol awtosomaidd o PD(PARK17)(Tabl 2). Mae'r is-fath monogenig hwn o PD yn brin, ac nid yw union rôl y treigladau VPS35 (yn enwedig VPS35 D620N) wedi'i ddeall yn llawn eto (trafodwyd yn [147I. Serch hynny, mae'r effaith bathogenig hon yn amlygu rôl y retromer, sy'n gysylltiedig â philen hynod warchodedig). cymhleth protein lle mae VPS35 yn elfen gynhenid, yn y llwybr diraddio -syn [148,149].manteision cistancheMae astudiaethau ar niwronau DA nad oes ganddynt y genyn VPS35 yn dangos -syn cronni a gwenwyndra, yn enwedig colli ymasiad mitocondriaidd a swyddogaethau[150]. Roedd diffygion masnachu mewn pobl ATG9 (mae angen system ATG9 ar gyfer ehangu phagophore) hefyd yn gysylltiedig â mutant VPS35, gan arwain at groniad -syn. Cynyddu lefelau VPS35 mewn llygod PD a achubwyd - syn cronni a niwroamddiffyniad ysgogedig, gan ddangos y gallai rheoleiddio VSP35 fod o ddiddordeb i drin PD[147,151].
Er ei fod yn dal i fod yn destun dadl, mae data diweddar yn awgrymu bod llwybrau awtophagi mwy dethol yn cael eu cynnwys yn arbennig gan dargedu -syn, hynny yw, synucleinphagy (Tabl 1)[58]. Yn Vitro ac mewn astudiaethau in vivo a gynhaliwyd ar gelloedd microglial dangosodd yn glir bod -syn wedi'i ddiraddio trwy facroautophagi. Mae derbynnydd tebyg i doll (TLR)-4 ar y microglia yn adnabod -syn ac yn actifadu signalau NF-kB, sydd yn ei dro yn newid trawsgrifiad SQSTM1. Mae'r protein a gynhyrchir, sy'n bresennol ar lefelau uwch, yn rhwymo'n ddetholus i'r -syn mewnol gan arwain at ei gydleoli ag awtoffagosomau. colesterol cistanche Mae diffyg TLR-4 a SOSTM1 yn newid diraddiad -syn awtoffagy-gyfryngol [58]. Felly, gall TLR-4 neu SQSTM1 fod yn farcwyr perthnasol mewn niwronau lle mae x-syn wedi cronni.
3.4.3.Rôl CMA mewn PD
Yn ogystal â meitoffagi a macroautophagi lysosomaidd, sydd â rolau cymharol sefydledig mewn diraddio -syn, mae'n ymddangos bod CMA hefyd yn rhan o'r broses hanfodol hon. Mae CMA yn broses ganolog sy'n diraddio proteinau sy'n cynnal cyfuniad penodol o bum asid amino - y "KFERQ-motiff" (Ffigurau 2 a 3). Mae'r motiff hwn yn caniatáu i'r protein sioc gwres hebryngwr A8(HSPA8)/protein cytras 70 kDa (HSC70) glymu'r protein swbstrad a'i gyfeirio at y bilen lysosomaidd, lle mae'n dod ar draws protein pilen lysosom-gysylltiedig math 2A (LAMP2A), sy'n chwarae a rôl bendant. Mae rhwymo'r cymhleth yn hyrwyddo amlmerization LAMP2A i ffurfio cymhleth gorchymyn uwch-moleciwlaidd wedi'i rwymo â philen. Yna mae'r protein swbstrad yn cael ei ddadblygu o fewn y cymhlyg hwn a'i drawsleoli i'r lysosom. Mae isoform HSPA8 preswyl lysosom (Lys-HSPA8) yn cyfrannu at drawsleoliad y protein swbstrad ar draws y bilen tuag at y lwmen lysosomal, lle caiff ei ddiraddio gan hydrolasau asidig [36,152-155]. mae -syn yn cynnwys motiff tebyg i KFERO ac mae ei ddiraddiad cyfryngol CMA yn cael ei leihau'n sylweddol ar gyfer -syn constructs heb y motiff tebyg i KFERQ, a thrwy ddymchwel LAMP2A [152,156].
Yn ddiddorol, mae protein arall, ailadrodd kinase llawn leucine 2 (LRRK2) - sydd hefyd yn gysylltiedig â ffurfiau teuluol PD (Tabl 2) - yn cael ei ddiraddio mewn lysosomau fel rhan o CMA. Mewn cyferbyniad, mae'r ffurf mutant pathogenig mwyaf cyffredin o LRRK2, G2019S, wedi'i ddiraddio'n wael gan y llwybr hwn[154,157]. Gellir modiwleiddio gweithgaredd CMA yn ôl cyfradd cydosod/dadosod y cyfadeilad trawsleoli [40]. Yn y cyd-destun hwn, canfyddiad allweddol ar gyfer PD oedd y darganfyddiad bod y rhwymiad lysosomal o fathau gwyllt a sawl ffurf pathogenig LRRK2 mutant wedi cynyddu ym mhresenoldeb swbstradau CMA eraill. Mae'r swbstradau hyn yn ymyrryd â threfniadaeth y cyfadeilad trawsleoli CMA gan fod y rhwymiad uwch yn atal cydosod y cyfadeilad trawsleoli CMA yn y bilen lysosomaidd. Mewn ymateb i'r ataliad hwn, cynhyrchodd celloedd yr effeithiwyd arnynt fwy o LAMP2A. Gwelwyd nodwedd debyg yn ymennydd cleifion PD â threigladau LRRK2. Mae'r mecanwaith hwn yn arwain at groniad o swbstradau CMA eraill, gan gynnwys -syn, sy'n parhau i fod wedi'u rhwymo'n hirach nag arfer ar wyneb y bilen lysosomaidd sy'n aros i'w trawsleoli[157]. Felly, mewn PD, nid yw'r genyn SCNA ar ei ben ei hun yn cyfrannu at y patholeg, ac efallai y bydd genynnau sy'n ymwneud â chlirio -syn cyfanredol hefyd yn gysylltiedig [154]. Mae'r canfyddiad hwn yn arwyddocaol gan y gall mutant -syn ac agregated -syn sydd wedi dianc rhag diraddio awtoffagic rwystro'r broses CMA mewn niwronau, gan arwain at farwolaeth celloedd niwronaidd [158].
Mae nifer o astudiaethau post-mortem wedi datgelu bod lefelau cydrannau CMA sy'n cyfyngu ar gyfraddau LAMP2A a HSPA8 yn cael eu lleihau mewn cleifion PD, yn enwedig yn yr SNpc [156,159,160]. Yn ddiddorol, mae'r rheolydd mitocondriaidd ocsidiedig MEF2D a ddisgrifir uchod hefyd yn rhwymo i HSPA8 ac yn ymwneud yn anuniongyrchol â CMA [161]. Datgelodd astudiaethau ar leukocytes ymylol gan gleifion â PD achlysurol fod trawsgrifiad LAMP2 a lefelau protein yn cael eu lleihau'n sylweddol o gymharu â'r lefelau a fesurir mewn unigolion iach [162]. Er ei bod yn ymddangos bod macroautophagy (wedi'i fesur gan ddadansoddiad MAP1LC3I) wedi'i ysgogi yn yr un astudiaeth, byddai'r casgliad hwn yn teilyngu cadarnhad annibynnol mwy cyflawn, gan ychwanegu mesuriad fflwcs awtophagig (na pherfformiwyd yn yr astudiaeth gychwynnol).
Gall Cistanche gwrth-aing
Mae rhai genynnau a phroteinau eraill sy'n gysylltiedig ag awtoffagi sy'n ymwneud â CMA wedi'u cysylltu â PD. Er enghraifft, mae DJ synhwyrydd rhydocs tebyg i peroxiredocsin yn modiwleiddio gweithgaredd SQSTM1 a thargedu proteinau cyfun ubiquitin i facroautophagi dan straen ocsideiddiol a achosir gan ffactor necrosis tiwmor ligand superfamily, aelod 10 (TNFSF10/TRAIL)[163 ]. Goblygiad D-1 (PARK7) wedi'i dreiglo mewn PDis teuluol cynnar adnabyddus (Tabl 2). Mae DJ-1 yn ymwneud ag amrywiaeth eang o swyddogaethau cellog, gan gynnwys rôl fel gwrthocsidydd, swyddogaethau gwarchodwr, rheoleiddio trawsgrifiadol, a rheolaeth dros droion Mitocondriaidd Ca, ymhlith eraill. Mae'r protein hwn yn rheoleiddio camweithrediad mitocondriaidd a achosir gan p53-, yn sefydlogi pilenni ER sy'n gysylltiedig â mitocondria, ac yn rhyngweithio â phroteinau gwrth-apoptotig [164]. Yn ogystal â'i effeithiau ar mitophagi a macroautophagy lysosomaidd, mae DJ-1 hefyd yn modylu CMA trwy ei ryngweithio â LAMP2A a lysosomal HSPA8 [165].Yn benodol, mae'n hebrwng gwyllt-syn i'w ddiraddio gan CMA. Mae diffyg genyn DJ-1 yn atal gweithgaredd CMA a diraddiad -syn in vitro ac in vivo[165]. Mewn cyferbyniad, mae DJ-1 yn cael ei sefydlogi mewn niwronau cortigol gan broses wedi'i chyfryngu gan CMA sy'n cynnwys LAMP2A [166]. Yn ddiddorol, gall proteinau -syn treigledig ddianc rhag diraddiad cyfryngol CMA, sydd unwaith eto yn cefnogi proses awtophagi dethol CMA.
Yn ogystal ag awtoffagi diffygiol oherwydd genynnau sy'n gysylltiedig â CMA mewn PD teuluol, mae newidiadau i CMA hefyd wedi'u cysylltu â PD achlysurol, sy'n cyfrif am y mwyafrif o achosion PD. Mae'r etioleg yn fwy cymhleth i'w ddiffinio yn y lleoliad hwn a gall fod yn gysylltiedig â ffactorau amrywiol - gan gynnwys ffactorau amgylcheddol (ee plaladdwyr) a straenwyr cellog (ee straen ocsideiddiol; gweler uchod). Mae cynnwys camweithio arfaethedig CMA mewn pathogenesis PD yn cael ei gefnogi ymhellach gan newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran i'r protein LAMP2A ei hun, a arweiniodd at ostyngiad graddol mewn CMA a chyflymiad dilynol y clefyd mewn cleifion hŷn[154,156,157,167,168].
Yn ddiweddar, mae sawl data nodedig wedi tynnu sylw at newidiadau imiwn amrywiol sy'n sail i'r ffaith bod PD yn gysylltiedig â nodweddion hunanimiwn ac y gellid ei ystyried yn glefyd hunanimiwn [87]. Nid yw presenoldeb awto-wrthgyrff serwm sy'n adweithio â LAMP2A wedi'i ymchwilio mewn PD eto.sgîl-effeithiau cistanche deserticolaDisgrifiwyd y gwrthgyrff awtoweithredol hyn yn ddiweddar yn serwm cleifion hunanimiwn â lupws a chlefydau awtoimiwn systemig sy'n perthyn yn agos[169].
3.4.4.Rôl Lysosomau mewn PD
Waeth beth fo'r rolau a chwaraeir gan y gwahanol fathau o awtophagi mewn PD (macroautophagi, CMA, a hyd yn oed rhai mathau o awtophagi cyfrinachol[170]), mae lysosomau yn chwarae rhan ganolog mewn diraddiad -syn. Mae newidiadau i'r cynnwys ensymau lysosomaidd (yn enwedig hydro-lasau) yn dylanwadu ar y broses ddiraddio, gan arwain at gronni agregau protein sy'n achosi niwed niwronaidd [48]. Mae astudiaethau wedi nodi lefelau is o hydrolasau lysosomaidd fel o-mannosidase, -mannosidase, a -glucocerebrosidase (GBA) yn yr hylif serebro-sbinol (CSF) gan gleifion â FD.dos cistanche redditMewn cyferbyniad, yn serwm yr un claf, ni newidiwyd gweithgaredd yr hydrolasau hyn yn sylweddol [171]. Mae'r gwahaniaeth mewn lefelau hydrolasau yn y CSF bellach yn cael ei ddefnyddio at ddibenion diagnostig [171]. Mewn cyferbyniad, canfuwyd bod lefel yr o-syn mewn CSF gan gleifion PD wedi lleihau'n fawr [172]. Mae'n debyg bod y lefelau is hyn oherwydd croniad a-syn mewn LBs[172]. Mae sawl genyn sy'n gysylltiedig â PD hefyd wedi'u cysylltu'n uniongyrchol â swyddogaethau lysosomaidd. Fel y soniwyd uchod, mae'r holl lwybrau awtoffagi ar ryw adeg yn cynnwys lysosomau, fel y pwynt y mae'r deunydd yn cael ei gyflenwi i'w brosesu gan ensymau amrywiol[48]. Ymhlith yr ensymau sy'n gysylltiedig â'r prosesau hyn, mae cathepsin D yn gysylltiedig â diraddiad -syn. Mae astudiaethau ar Drosophila wedi dangos bod diffyg cathepsin D yn arwain at gronni swbstradau heb eu prosesu mewn lysosomau ac endosomau hwyr[10,148].
Mae GBA, sydd wedi'i amgodio gan GBAl, yn ensym lysosomaidd arall sy'n ymwneud â diraddio a-syn. Mae diffyg swyddogaeth GBA neu lefelau isel o GBA yn yr ymennydd dynol yn achosi croniad o ffurf oligomeric o o-syn [173-175], sydd yn ei dro yn ymyrryd ag aeddfedu GBA[173], gan arwain at gylchred dieflig . Mae treigladau heterozygaidd yn ATP10B, sy'n amgodio ATP10B (Tabl 2), fflippas lipid endo-lysosomaidd hwyr sy'n trawsleoli'r lipidau glucosylceramide a phosphatidylcholine tuag at y daflen bilen cytosolig, wedi'u cynnwys yn PD[13]. Mae'r treigladau hyn yn newid swyddogaethau trawsleoli ATP10B, gan arwain at grynhoad o glucosylceramide a all yrru camweithrediad lysosomaidd [13]. Mae ATP13A2 (PARK9)(Tabl 2) yn brotein lysosomaidd arall sy'n bwysig mewn PD. Mae'n gyfrifol am gludo catïon mewn fesiglau tebyg i lysosom. Gwelwyd treigladau yn ATP13A2 yn PD cynnar[12]. Yn Vitro, cadarnhaodd astudiaethau fod lefelau protein uwch ATP13A2 yn lleihau gwenwyndra a achosir gan syn [176,177]. Yn yr un modd, gwelwyd lefelau is o -galactosidase A trawsgrifiad a phrotein mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol cleifion PD [178]. Yn ogystal, datgelodd astudiaethau ar ymennydd cleifion PD fod niwronau DA yn cynnwys nifer o fesiglau a gronynnau tebyg i lysosom, gan awgrymu, hyd yn oed yng nghamau olaf y clefyd, bod y niwronau hyn yn cael apoptosis gweithredol ac yn cymryd rhan mewn prosesau awtophagi [179].
Mae protein trawsbilen dynol 175(TMEM175), un o'r genynnau hynod fynegiannol sy'n amgodio sianeli K plws wedi'u rhwymo â lysosom, hefyd wedi'i gysylltu â phathogenesis PD. Cadarnhaodd astudiaethau in vitro ac in vivo ar niwronau fod diffyg TMEM175 yn ysgogi cronni ych-syn gyda diffygion mewn macroautophagi, diraddiad lysosomaidd, a phrosesau resbiradaeth mitocondriaidd [117].
Protein lysosomaidd arall sydd â chysylltiadau sylweddol â PD yw'r ffactor trawsgrifio EB (TFEB), sy'n cydlynu mynegiant hydrolasau lysosomaidd, proteinau pilen, a genynnau sy'n ymwneud ag awtophagi. Mae'r prif reoleiddiwr hwn o fiogenesis lysosome yn cael ei reoleiddio gan y targed mamalaidd o rapamycin (mTOR) C1 trwy ffosfforyleiddiad o weddillion serine penodol [180. Cadarnhaodd astudiaeth yn seiliedig ar fodel cnofilod o wenwyndra a achosir gan o-syn fod nam ar y llwybr awtoffagy-lysosomaidd, gyda TFEB yn cael ei gadw yn y cytosol. Felly, gallai diraddio SNCA trwy gyfrwng awtoffagy cynyddol drwy reoleiddio TFEB fod yn strategaeth addawol ar gyfer atal a thrin PD [180-183]. Disgrifiwyd sawl gweithydd TFEB uniongyrchol ac anuniongyrchol fel rheolyddion cryf mewn treialon cyn-glinigol a chlinigol [183].
Gyda'i gilydd, mae'r arsylwadau hyn yn ein harwain i'r casgliad y dylai unrhyw gyffuriau sy'n cynyddu priodweddau swyddogaethol lysosomau gael effaith gref, gan atal dilyniant PD.
3.5.A yw'r Peiriannau Autophagy yn Darged Posibl ar gyfer Ymyriad Dethol mewn PD?
Mae'r cysylltiad rhwng PD a chamweithrediad awtophagi yn parhau i fod yn anhysbys i raddau helaeth. Felly, nid oes digon o wybodaeth i ateb y cwestiwn a yw newid awtophagi yn digwydd ym mhob claf â PD, ac nid yw'n gysylltiedig â genynnau risg PD yn unig. Yn y cyd-destun hwn, byddai o ddiddordeb mawr i archwilio'r gweithgaredd awtophagig ar y lefel gellog mewn cleifion â threigladau a heb fwtaniadau mewn genynnau sy'n gysylltiedig ag awtophagi. Er gwaethaf cymhlethdod y diffygion autophagy mewn PD, gallai'r system gellog hanfodol hon gynrychioli targed o ddiddordeb sylweddol ar gyfer trin y clefyd. Yn wir, hyd yn hyn, er bod ein dealltwriaeth o seiliau moleciwlaidd PD a'i ddiagnosis [184,185] yn gwella, mae agweddau therapiwtig PD yn parhau i fod yn is na'r disgwyl, gydag arsenal cyfyngedig o gyffuriau effeithlon a phenodol. Felly, mae therapïau cyfredol yn eu hanfod yn symptomatig, gyda'r nod o gynnal lefelau dopamin yn rhannol trwy gyfyngu ar ei ddiraddiad gan ddefnyddio atalyddion monoamine oxidase B, cyflenwi rhagflaenwyr dopamin gan ddefnyddio levodopa [186], neu agonyddion dopamin fel ropinirole, pramipexole, neu rotigotine [187] (Ffigur 4). ). Heddiw, mae nifer o strategaethau, gan gynnwys datrysiadau sy'n seiliedig ar feddyginiaeth adfywiol - megis mewnblaniadau yn y celloedd, impiadau ffetws, lluniadau wedi'u peiriannu'n benodol i'r claf - a rhai dulliau technolegol blaengar sy'n cynnwys darparu golau bron-isgoch yn uniongyrchol i'r SN yn ymennydd cleifion PD, wedi'u defnyddio neu'n cael eu harchwilio [188,189]. Mae biolegau, megis gwrth-gyrff i a-syn (prasinezumab, a ddatblygwyd gan Roche a Prothena) wedi'u gwerthuso ond yn anffodus dangoswyd llwyddiant cyfyngedig mewn treial clinigol cam II cyntaf. Mae cwmnïau eraill hefyd yn archwilio'r un llinell o ymyrraeth bosibl â gwrthgyrff monoclonaidd i -syn [190].buddion echdynnu cistancheFodd bynnag, mae'r driniaeth hon yn parhau i fod yn ansicr; Ym mis Chwefror 2021, cyhoeddwyd methiant Ipanema Biogen - mae gan y gwrthgorff monoclonaidd hwn ddull gweithredu tebyg i prasinezumab Roche. Ar yr un pryd, mae ymyriadau ffarmacolegol newydd yn cael eu gwerthuso mewn treialon clinigol. Mae rhai o'r rhain hefyd yn targedu -syn[191] tra bod eraill yn targedu TNF, ffactorau trawsgrifio, ffactor niwclear erythroid 2-ffactor cysylltiedig 2 (NRF2), a PPARy, derbynyddion cyplydd protein G, derbynyddion glucocorticoid, peptid tebyg i glwcagon 1 (GLP1), a pharth pyrin teulu inflammasome/NLR sy'n cynnwys 3(NLRP3)(gweler[187,192-194]). Mae Microglial NLRP3 yn ffynhonnell niwro-llid parhaus a all gyfrannu at golled niwronau DA cynyddol [195]. Mae moleciwlau a biolegau sy'n targedu lymffocytau B a T hefyd yn cael eu harchwilio. Yn y cyd-destun hwn, mae cyfansoddion sy'n targedu awtophagi yn parhau i fod yn llwybr heb ei archwilio ar gyfer datblygu triniaethau arloesol ar gyfer PD.
Mae nifer o astudiaethau prawf-cysyniad wedi'u cynnal gyda chyfansoddion sy'n targedu awtoffagi in vitro mewn celloedd ac in vivo, yn gyffredinol mewn modelau anifeiliaid â diffyg genetig. Dyluniwyd y moleciwlau a brofwyd i dargedu mitophagy, macroautophagy, CMA, neu lysosomau (Tabl 3 [196]). Yng nghyd-destun mitophagi, gan mai straen ocsideiddiol yw un o brif achosion camweithrediad mitocondriaidd, asesir yr asiantau yn bennaf i amddiffyn rhag cynhyrchu, neu niwtraleiddio, radicalau rhydd. Yn ogystal, ymchwiliwyd i asiantau sy'n targedu biogenesis mitocondriaidd, megis ffactorau anadlol niwclear 1 a 2 (NRF1, NRF2), TFAM, a PGC1- (a ddisgrifir uchod) (Tabl 3). Gellid rheoli'r broses hon hefyd trwy diwnio ychydig o'i ryngweithiadau hanfodol. Er enghraifft, mae'r protein atal tiwmor p53 yn darged perthnasol gan ei fod yn rhyngweithio â PRKN, gan atal ei drawsleoli i'r cytosol. O'i gymharu â rheolaethau iach, mae lefelau sylweddol uwch o brotein p53 wedi'u mesur yn y cnewyllyn caudate mewn cleifion PD [197]. Dangosodd arbrofion mewn modelau PD yn effeithiol fod ataliad y rhyngweithio hwn yn actifadu mitophagi sy'n ddibynnol ar PRKN ac yn lleihau symptomau PD [197]. Mae nifer o dargedau eraill sy'n gysylltiedig â'r llwybr mitophagi wedi cael eu harchwilio, neu wrthi'n cael eu harchwilio mewn perthynas â PD[197-199]. Mae moleciwlau addawol sy'n dod i'r amlwg yn cynnwys atalyddion dethol y deubiquitinase mitocondriaidd, USP30 sy'n rheoleiddio mitophagi wedi'i gyfryngu gan PRKN yn negyddol[132,200]. Yn ogystal, canfuwyd bod asiantau sy'n targedu camweithrediad mitocondriaidd yn hytrach na mitophagy per se (ee, nimodipine neu tetrahydroisoquinoline; Tabl 3) yn cael effaith amddiffynnol yn erbyn PD [201,202].
Mae astudiaethau annibynnol ar fodelau anifeiliaid hefyd wedi dangos y gall gwella macroautophagy trwy weithredu ar TFEB neu BECN1 amddiffyn niwronau rhag gwenwyndra a achosir gan -syn [180,275]. Mae Nicolini, ambroxol, curcumin, spermidine, Torin1, 2-hydroxypropyl- -cyclodextrin (2-HP CD), neu'r trehalose excipient adnabyddus i gyd yn cynrychioli'r dosbarth ffarmacolegol hwn (Tablau 3 a 4). ) [196,276]. Moleciwl pwysig i'w grybwyll yma yw'r peptid Tat-Beclin-1, peptid athraidd cell sy'n cynnwys BECN1 (gweddillion 267-284) wedi'i gyfuno â'r protein Tat HIV-1. Mae'r lluniad peptid hwn yn gwella cychwyniad awtophagi trwy ryngweithio â'r atalydd awtophagi protein 1 pathogenesis planhigion sy'n gysylltiedig â Golgi (GAPR-1/GLIPR2). Mae'r rhyngweithio hwn yn arwain at ddosbarthiad BECN1 trwy'r cytosol tra hefyd yn cynyddu ffurfiant awtoffagosom mewn niwronau. Mae analogau o'r peptid hwn yn cael eu harchwilio ar hyn o bryd mewn treialon clinigol.
Mae moleciwlau sy'n targedu CMA hefyd yn berthnasol iawn. Mae rôl bendant LAMP2A mewn diraddio o-syn wedi'i dangos yn glir (gweler uchod). Mae celloedd a Drosophila sy'n gor-fynegi LAMP2A yn dangos gallu i wrthsefyll niwrowenwyndra a achosir gan a-syn neu ddirywiad niwronaidd a nodweddion sy'n gysylltiedig â PD [293,294]. Mae'r data hyn ynghyd â'r data a gyflwynir uchod, yn ddiamau yn dangos bod rheolyddion CMA LAMP2A a HSPA8 yn cynrychioli targedau o ddewis ar gyfer triniaethau PD [192,295]. Geranylgeranylacetone, cyfansoddyn isoprenoid acyclic anwenwynig sydd wedi'i gymhwyso'n glinigol fel cyffur gwrth-wlser mewn gwledydd Asiaidd, ac sy'n ysgogydd hysbys o HSPs sy'n gweithredu trwy actifadu ffactor trawsgrifio sioc wres-1, phorbol 12-myristate -1 {15}}gallai asetad ac eraill gynrychioli moleciwlau archwiliadol i drin PD trwy fodiwleiddio llwybr CMA [296]. Fel y nodwyd uchod, mae nifer o foleciwlau sy'n targedu llwybrau awtophagi mitoffagi neu lysosomaidd yn cael eu harchwilio mewn astudiaethau cyn-glinigol neu glinigol (Tablau 3 a 4). Hyd eithaf ein gwybodaeth, fodd bynnag, nid oes yr un ohonynt wedi'u cymeradwyo eto a/neu wedi'u cymhwyso eisoes wrth drin PD.
4. Disgwyl Atebion Boddhaol—Ymchwil yn y Dyfodol
Mae nifer sylweddol o linellau ymchwil newydd yn awgrymu llwybrau newydd ar gyfer yr ymchwiliad sy'n canolbwyntio ar awtoffagy. Yng nghyd-destun penodol PD, fe adolygwyd rhai o’r canlyniadau allweddol uchod gennym gan nodi y gallai targedu’r llwybrau mitoffagi a CMA fod yn fodd i amddiffyn rhag gwenwyndra sy’n gysylltiedig â syn (mae Atodiad B yn rhoi datganiad arwyddocâd cyffredinol). Fodd bynnag, erys rhai cyfyngiadau, yn ymwneud â datblygu moleciwlau ffarmacolegol effeithlon, eu gweinyddiad, a rhai ystyriaethau damcaniaethol.
Mewn gwirionedd, ychydig iawn o foleciwlau sy'n ddetholus i un math o awtophagi, neu hyd yn oed awtophagi yn wahanol i lwybrau cellog eraill, megis apoptosis [48,271,297-301](Ffigur 4). O ganlyniad, gall y rhan fwyaf o foleciwlau arddangos sgîl-effeithiau diangen, yn enwedig pan gânt eu gweinyddu bob dydd yn y tymor canolig neu'r tymor hir i gleifion PD. Gall sefydlogrwydd cyfansawdd hefyd gynrychioli cyfyngiad ar ei ddefnydd. Yn gyffredinol, mae hanner oes y corff tua 10-25 mun, yn enwedig yn yr afu. Dylid crybwyll, fodd bynnag, bod sefydlu awtoffagosom yn gyflym iawn yn y rhan fwyaf o organau a meinweoedd. Felly, mae actifadu awtoffagy yn parhau i fod yn strategaeth darged resymegol pan fydd proteinau cyfun yn cronni. Yn ogystal, mae autophagosomes yn gyffredinol yn ailgylchu'n gyflym. Mae hyn yn fantais o ran digwyddiadau gwenwynig posibl sy'n gysylltiedig â chanlyniadau awtophagi ysgogedig/actifedig. Fodd bynnag, gall hefyd fod yn gyfyngiad, yn yr ystyr y bydd angen ymestyn y cyfnodau triniaeth. Mewn gwirionedd, yn achos penodol niwronau, mae biogenesis autophagosome yn hynod gymhleth, ac mae rhywfaint o heterogeneity wedi'i ddisgrifio yn dibynnu ar y compartment niwronaidd a ystyriwyd. Mae’r agwedd hon yn parhau i fod yn destun dadl. Mae angen rhagor o wybodaeth in vivo hefyd ynghylch ffurfio awtophagosome a dynameg wrth ddatblygu systemau yn erbyn aeddfed [302].
Mae autophagy yn broses adrannol ddeinamig iawn; gellir ei gynyddu mewn rhai organau a meinweoedd ond ei leihau mewn organau eraill yn yr un pwnc. Disgrifiwyd yr actifadu gwahaniaethol hwn mewn sawl model o lid cronig a chlefydau hunanimiwn, er enghraifft mewn modelau murine o syndrom Sjogren [303], polyneuropathi demyelinating llidiol cronig [304], a llid llwybr anadlu a achosir gan lwch tŷ cronig [305]. O ran niwronau, fel y nodir uchod, mae awtoffagi hyd yn oed yn fwy cymhleth, gyda chamau penodol o'r llwybr yn digwydd mewn adrannau isgellog gwahanol. O ganlyniad, gall trin unigolyn â chyfansoddyn i ysgogi neu atal awtophagi gael ystod o effeithiau unigol. Oherwydd yr amrywiaeth hon o effeithiau, gall trin pwnc gydag atalydd adfer lefelau annormal o wan o weithgaredd awtoffagic mewn meinwe arall, fel y dangosir gan effaith y peptid CMA-modulator P140 [303-305]. Mae P140 sy'n targedu CMA ac yn ôl pob tebyg macroautophagi yn anuniongyrchol wedi dangos effaith gywiro ar weithgarwch CMA wedi'i newid ond nid yw'n dangos unrhyw effaith ar y broses awtophagi sylfaenol, cytbwys a hanfodol. Mae'r peptid therapiwtig hwn yn cael ei werthuso ar hyn o bryd mewn treialon clinigol cam III ar gyfer lupws.colesterol cistancheCwestiwn hollbwysig arall sy’n codi yw amseriad y driniaeth o ran cwrs y clefyd. Pa mor gynnar y dylem ymyrryd i weld effeithiolrwydd? Nid yw'r agwedd hon wedi'i datrys mewn gwirionedd ac mae'n codi'r cwestiwn cyffredinol o fudd-risg triniaethau o'r fath. Mae ymarferoldeb awtophagi sy'n dirywio gydag oedran hefyd yn cynrychioli agwedd y mae'n rhaid ei hystyried wrth drin PD ar sail awtophagi.
5. Casgliadau Cyffredinol
Er bod yr ystyriaethau a ddisgrifir yn yr adolygiad hwn yn amlygu rhai bylchau yn ein dealltwriaeth a'n gwerthfawrogiad o botensial modulatyddion awtophagi i drin PD, mae sawl moleciwl yn addo triniaeth benodol yn y dyfodol. Agwedd bwysig i'w thanlinellu yma yw bod y moleciwlau hyn yn gweithredu ar fecanwaith cellog ac nid ar y difrod terfynol a achosir. Gellid eu cynnwys felly mewn triniaeth gynnar, neu hyd yn oed fel rhan o strategaethau ataliol, i osgoi neu atal datblygiad clefydau.
Yn ddiddorol, yn ychwanegol at y moleciwlau a ddisgrifir uchod yng nghyd-destun PD, mae eraill sy'n targedu awtophagy wedi dangos effeithiau buddiol yn erbyn clefydau niwroddirywiol [306-309], ac mae'n bosibl y gellid eu hystyried ar gyfer adolygiad o'u harwyddion. Mae'r rhain yn cynnwys, er enghraifft, cyfeiriad, Lu AE58054/idalopirdine, SB-742457, latrepirdine, MCI-186/Edaravone, SAGE217, GSK621, AICAR, Propofol, A769662, RSVA314, RSVA405, AUTEN{{9} }, cystatin C, MSL, Digoxin, FTY720, carbamazepine, cimetidine, clonidine, verapamil, SMER28, BRD5631, ac AUTEN-67, ymhlith eraill. Fodd bynnag, rhaid dangos eu detholusrwydd, eu heffeithiolrwydd a'u diogelwch yng nghyd-destun PD. Mae gwaith helaeth yn cael ei wneud i ddarganfod cyfansoddion cemegol newydd cryf ar gyfer triniaeth PD [308,310]. Gallai targedau newydd sydd â chysylltiad agos â llwybrau awtophagi hefyd fod yn berthnasol mewn PD, er enghraifft, N-acetyl sy'n gysylltiedig â phrotein-O- -D-glucosaminidase (O-GlcNAcase)[311,312].
O safbwynt technegol, mae'n werth cofio yma yr argymhellir yn gryf astudio effeithiolrwydd y strategaethau newydd hyn mewn sawl model annibynnol, in vitro ac in vivo os ydym yn gobeithio cyflawni canlyniadau atgenhedlu ac, yng nghyd-destun awtophagi. , i fonitro nifer o fiofarcwyr perthnasol [313-315], yn ogystal â mesur y fflwcs awtoffagic [79,80].
Mae PD yn effeithio ar {{{0}} unigolion fesul 1000 yn y boblogaeth gyffredinol ar unrhyw adeg. Mae ei gyffredinrwydd yn cynyddu gydag oedran. Mewn gwledydd diwydiannol, amcangyfrifir bod y clefyd yn effeithio ar 0.6 y cant o -0.8 y cant o 65-69-unigolion oed a 2.6 y cant -3.5 y cant o 85-89-flwyddyn-oed. henaint. Ar hyn o bryd, nid oes prawf penodol yn bodoli i wneud diagnosis o PD, ac ni ellir ei wella. Mae meddyginiaethau (cyffuriau dopaminergig), yn ogystal â thriniaeth lawfeddygol yn unig, yn gweithredu ar y symptomau. Nod pennaf ymchwiliadau parhaus yw datblygu therapïau anfewnwthiol, yn ddelfrydol, a allai ail-diwnio'r llwybrau diraddio cellog sy'n gyfrifol am glirio proteinau annormal wedi'u plygu neu agregu sy'n wenwynig i niwronau. Mae targedu awtophagi heb newid llwybrau cellog hanfodol eraill yn her a allai fod yn gyraeddadwy mewn PD a chlefydau niwroddirywiol eraill os gellir cymhwyso a darparu moleciwlau diogel a dethol yn briodol.
Daw'r erthygl hon o Cells 2021, 10, 3547. https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells