Ecsosomau sy'n Deillio o Gelloedd Mesenchymal/Stromol Rhan 3
May 31, 2022
Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth
6.3.Cyfnod Ymledol
Yn ystod y ffag ymledol, mae ffibroblastau o feinweoedd arferol cyfagos yn mudo i'r safle anafedig. Mae'r ffibroblastau hyn yn cynhyrchu proteinau matrics amrywiol gan gynnwys colagen I a Ⅲ i gryfhau'r meinwe craith sydd newydd ei ffurfio. Mae exosomau MSC yn effeithio ar y ffibroblastau dermol hyn i hybu mudo ac amlhau a chynhyrchu colagen, elastin, a ffibronectin: (1) mudo a achosir gan ASC-EVs dynol neu ASC-ecsosomau ffibroblastau dermol neu keratinocytes in vitro[234,235];(2) ysgogodd ASC-ecsosomau dynol golagen I/II ac elastin mewn HDFs, ac fe wnaethant wella iachâd clwyfau croenol mewn llygod [234,235]; (3) ysgogodd dermal ffetws dynol (FD) -MSC-ecsosomau fynegiant colagen I/III, elastin, a mRNAs ffibronectin trwy actifadu llwybr Notch trwy gyflwyno protein Jagged 1 [236]; a (4) dangoswyd bod UC-MSC-exosomau dynol yn cynnwys Wnt4 ac ail-epithelialeiddio cyflym o groen llosg mewn llygod mawr[237]. Ataliwyd yr effeithiau gwella clwyfau pan gafodd mynegiant Wnt4 yn UC-MSC-exosomes ei daro gan siRNA. Ymhellach, adroddwyd bod MSC-ecsosomau dynol yn achosi amlhau a mudo ffibroblastau in vitro o gleifion clwyf diabetig [250]. Adroddwyd hefyd am effeithiau cadarnhaol MSC-exosomes ar keratinocytes fel a ganlyn: (1) UC-MSC-exosomes dynol yn amddiffyn y keratinocytes dynol anfarwol HaCaT rhag apoptosis a achosir gan wres trwy actifadu'r llwybr AKT [237]; a (2) cynyddodd WJ-MSC-ac MSC-exosomau dynol y secretion o golagen yn HaCaT [251].
Fel y soniwyd uchod, mae angiogenesis yn bwysig i gefnogi'r ocsigen sydd ei angen ar gyfer amlhau ffibroblastau neu gelloedd eraill yn y safle anafedig [229]. Adroddwyd hefyd bod MSC-exosomes yn achosi gweithgaredd angiogenig celloedd endothelaidd. Mae exosomes ASC dynol yn achosi HUVECs i ffurfio tiwb trwy gyflwyno miR-125a, sy'n atal mynegiant atalydd angiogenig tebyg i delta 4 (DLL4) [252]. Adroddwyd hefyd bod BM-MSC-EVs dynol neu BM-MSC-exosomes llygod mawr yn gwella angiogenesis mewn llygod strôc [118] neu mewn llygod mawr ag anaf IR arennol [110], yn y drefn honno. Adroddwyd bod exosomau o MSCs endometrial dynol yn cynyddu ymlediad, mudo, ac angiogenesis HUVECs gyda lefelau mynegiant uwch o farcwyr angiogenig gan gynnwys Tie2, angiopoietin 1 (Angl), Ang2, a ffactor twf endothelaidd fasgwlaidd (VEGF) [253]. Yn ogystal, mae effeithiau pro-angiogenig canlynol MSC-exosomau wedi'u cadarnhau yn vivo: (1) gwaed llinyn bogail dynol (UCB) -MSC-exosomau gyda rhag-gyflyru thrombin yn cyflymu iachâd clwyf y croen mewn llygod mawr â chlwyfau trwch llawn. Cynyddodd exosomau UCB-MSC-dynol y ffactorau angiogenig megis angiogenin (Ang), Angl, ffactor twf hepatocyte (HGF), a VEGF, tra'n lleihau TNF- ac IL-6 [238]; (2) gwellodd UC-MSC-exosomes angiogenesis mewn llygod mawr trwy'r llwybr Wnt4/ -catenin.cistanche ymerodraeth gollDiddymwyd effeithiau pro-angiogenig UC-MSC-exosomes dynol pan gafodd mynegiant Wnt4 ei daro i lawr gan shRNA [239]; a (3) cyflymodd MSC-exosomes dynol ffurfio ac aeddfedu llongau newydd yn y safleoedd clwyfau gyda mecanwaith anhysbys [241].
6.4.Cyfnod Ailfodelu
Gallai MSC-exosomes fod yn fuddiol i leihau ffurfiant creithiau ymhellach. Mae cronni afreolus o myofibroblasts yn y safleoedd clwyfau yn achosi ffurfio craith. Yn ddiweddar, adroddwyd bod UC-MSC-exosomes dynol yn lleihau ffurfiant craith trwy atal cronni myofibroblasts mewn llygod [242]. Mae amrywiaeth o broteasau fel metalloproteinases matrics (MMPs) yn angenrheidiol ar gyfer pob cam o'r broses gwella clwyfau croenol [254]. Yn ystod y cyfnod ailfodelu, mae rhyddhau MMPs dan reolaeth gan ffibroblastau, macrophages, celloedd epidermaidd, a chelloedd endothelaidd yn cyfrannu at ddiraddio'r mwyafrif o ffibrau colagen llI [255]. Adroddwyd am reoleiddio ailfodelu matrics allgellog gan ASC-exosomes [235]. Yn yr astudiaeth hon, dangoswyd bod ASC-exosomes yn hyrwyddo atgyweirio clwyfau croenol di-fras trwy reoleiddio cymarebau colagen I-i-colagen IⅢ, TGF- 3-i-TGF- 1, ac MMP{{14} }i-MMP1.
Gall Cistanche gwrth-aing
6.5. Amgylchedd Proteolytig
Mae'n hysbys bod gweithgareddau proteas heb eu rheoli yn gysylltiedig â gwella clwyfau â nam [256]. Yn ogystal, awgrymwyd bod lefelau uchel hirfaith o weithgareddau proteas yn gysylltiedig ag oedi wrth wella clwyfau mewn clwyfau cronig [254-257]. Mewn gwirionedd, mae lefelau a gweithgareddau uwch o golagenas (MMP-1 a MMP-8) a gelatinases (MMP-2 a MMP-9) yn nodweddion clwyfau cronig [255]. Nid yw'r amgylchedd hynod broteolytig hwn yn ffafriol ar gyfer biolegau datblygedig fel ffactorau twf [258]. Mewn gwirionedd, adroddwyd gydag effaith gymedrol ar y defnydd o ffactor twf sy'n deillio o blatennau (PDGF) ar gyfer trin clwyfau cronig [259]. Yn seiliedig ar hyn, cychwynnwyd astudiaeth glinigol ar gyfer trin clwyfau cronig gyda chyfuniad o ffactorau twf amserol ac atalyddion proteinase yn ddiweddar [260. Gallai amgylchedd proteolytig clwyfau cronig hefyd fod yn anffafriol ar gyfer trin exosomau MSC gan fod y proteinau arwyneb ar yr exosomau yn agored i proteolysis, a allai newid y rhyngweithio rhwng exosomau a chelloedd derbyn [261].ffracsiwn flavonoid puro micronedig 1000 mg yn defnyddioFelly, byddai angen fformiwleiddiad MSC-exosomes sy'n gwrthsefyll proteas er mwyn sicrhau'r effeithiolrwydd mwyaf, yn enwedig ar gyfer cymwysiadau amserol, fel yr adroddwyd ar gyfer PDGF [262,263]. Yn ddiweddar, dangosodd exosomau gingival dynol MSC (GMSC)-ecsosomau gyda chitosan / hydrogel sidan wella clwyfau mewn llygod mawr diabetig gyda chynhwysedd cadw chwyddo a lleithder priodol a awgrymwyd fel effeithiau'r hydrogel hwn [242]. Gall yr hydrogel hwn hefyd amddiffyn ecsosomau rhag proteasau yn safle'r clwyf.
6.6.Modelau Anifeiliaid
Mae'r rhan fwyaf o'r astudiaethau anifeiliaid ar gyfer gwella clwyfau ag MSC-exosomes wedi'u perfformio mewn cnofilod, ac eithrio dwy astudiaeth gyda chwningod a chŵn [232,243] (Tabl 5). Fodd bynnag, nid yw strwythur a ffisioleg croen cnofilod yn adlewyrchu rhai croen dynol. Moch yw'r modelau rhag-glinigol mwyaf optimaidd ar gyfer gwella clwyfau oherwydd y tebygrwydd mwyaf rhwng croen mochyn a dynol gan gynnwys pensaernïaeth croen, dwysedd gwallt, a ffisioleg y broses gwella clwyfau [264-268]. Mae angen cadarnhau effeithiau MSC-exosomau ar wella clwyfau croenol mewn modelau mochyn i gael gwell dealltwriaeth o MoA a chymwysiadau clinigol.
6.7.ASC-Ex0s0m1es
Mae effeithiau buddiol impiad braster ar atgyweirio clwyfau yn cael eu derbyn yn eang, tra bod y mecanwaith sylfaenol yn parhau i fod yn anhysbys [269]. Gallai'r effeithiau hyn fod yn gysylltiedig ag ecsosomau o'r haen fraster isgroenol. Yn ddiweddar, datgelwyd bod exosomau ASC dynol yn achosi amlhau a mudo HDFs, a mynegiant N-cadherin, cyclin1, PCNA, colagen I/I, ac elastin mewn HDFs in vitro, sy'n arwain at lai o ffurfio craith mewn llygod. trwy reoleiddio ailfodelu matrics allgellog [234,235]. Nid oes tystiolaeth uniongyrchol ar gael sy'n dangos mantais o ASC-exosomes dros exosomau o MSCs eraill. Fodd bynnag, mae ASCs yn wahanol mewn imiwnofodyliad o gymharu â BM-MSCs. Mae BM-MSCs yn mynd i mewn i safle'r clwyf trwy'r cyflenwad gwaed i gychwyn cam cyntaf iachâd clwyfau [270]. Yn y safle anafedig, mae BM-MSCs yn ymestyn ac yn gwella'r llid trwy gynyddu goroesiad a swyddogaeth neutrophils [271]. O dan amodau hypocsig, sy'n cymell actifadu TRL4, fe wnaeth BM-MSCs gyfrinachu ffactorau pro-llidiol a lleihau polareiddio macrophage o'r ffenoteip M1 i M2 [272,273]. Felly efallai na fydd BM-MSCs yn y safle clwyf yn achosi'r macroffagau M2 gwrthlidiol heb ddigon o gyflenwad ocsigen trwy neofasgwlaidd.oteflavonoidI'r gwrthwyneb, ni chafodd ffenoteip a secretome ASCs eu heffeithio i raddau helaeth gan hypocsia hir [274], a dangosodd y CM o ASCs effeithiau ysgogi gwell y ffenoteip macrophage gwrthlidiol M2 na'r CM o BM-MSCs [275]. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai ASC-exosomes fod yn fwy buddiol na BM-MSC-exosomes i ysgogi prosesau gwella clwyfau priodol. I grynhoi, mae MSC-EVs neu MSC-exosomes yn cyfrannu at bob cam o wella clwyfau trwy ysgogi polareiddio M2 ac ysgogi ffibroblastau dermol i gynhyrchu proteinau strwythurol a phroteasau sy'n angenrheidiol ar gyfer ailfodelu'r matrics allgellog.
7. Twf Gwallt a Achosir gan MSC-Exosome
Mae beicio ffoligl gwallt yn broses ddeinamig a chymhleth sy'n cynnwys cyfnodau o dyfiant cyflym (anagen), atchweliad (catagen), a llonydd (telogen) [276] am yn ail. Mae ffoliglau gwallt, sy'n byw yn haen ddermol y croen, yn cynnwys gwahanol fathau o gelloedd gan gynnwys celloedd papila dermol (DP) a keratinocytes gwain gwraidd allanol (ORS), pob un â rolau gwahanol [277]. Yn ogystal â'r celloedd hyn, gall ASCs sydd wedi'u lleoli yn y meinwe adipose o dan y dermis hefyd effeithio ar feicio gwallt wrth i ASCs wahaniaethu i adipocytes aeddfed ac amgylchynu ffoliglau gwallt yn ystod y cyfnod pontio telogen i anagen [278]. Er nad yw perthynas uniongyrchol rhwng celloedd papila dermol ac ASCs wedi'i hegluro, gellir rhagweld y bydd ASCs yn cael effeithiau ar dyfiant gwallt, gan fod nifer o astudiaethau wedi dangos bod trawsblannu ASCs a CM o ASCs yn gwella'r toreth o gelloedd DP in vitro ac yn hyrwyddo twf gwallt mewn llygod a dynol [279-281]. Yn wir, mae rhyngweithio rhwng y mathau hyn o gelloedd trwy gyfryngwyr amrywiol yn arwain at drawsnewid o'r cyfnod telogen i'r cyfnod anagen. Mae actifadu'r signalau Wnt/ß-catenin yn un o'r prif lwybrau sy'n gysylltiedig â datblygu ffoliglau gwallt. Mae astudiaethau blaenorol wedi dangos bod ligandau Wnt dermol yn rheoleiddio gweithgaredd achosi gwallt celloedd DP trwy gynnal y cyfnod anagen [282,283].fitamin piwritaniaid cYn ogystal, mae ffactorau twf fel ffactor twf ffibroblast-5(FGF-5)a gynhyrchir gan gelloedd ORS neu ffactor twf tebyg i inswlin-1 (IGF-1) a gynhyrchir gan gelloedd DP cynyddu amlder celloedd ffoligl gwallt 【284,285】. Felly, mae signalau Wnt/ß-catenin a secretion ffactorau twf yn hanfodol ar gyfer twf gwallt.
Mae dadreoleiddio cylchred gwallt a achosir gan ffactorau amrywiol megis amgylcheddol, genetig, hormonaidd a heneiddio, yn arwain at golli gwallt [286-288]. Ar hyn o bryd, finasteride a minoxidil yw'r prif driniaethau ar gyfer alopecia, er nad ydynt yn driniaethau sylfaenol sy'n ysgogi twf gwallt, heb sôn am gael sgîl-effeithiau amrywiol sy'n gysylltiedig â nhw [289,290]. Mae trawsblannu gwallt yn cael ei ddefnyddio'n aml fel triniaeth sylfaenol ar gyfer colli gwallt ond mae'n weithdrefn ymledol ac mae cyfradd goroesi impiad yn dibynnu i raddau helaeth ar y llawfeddyg [291]. Mae angen cryf heb ei ddiwallu am driniaeth leiaf ymledol sydd nid yn unig yn arafu colli gwallt ond hefyd yn hybu tyfiant gwallt.
7.1. Effeithiau DP-Ecsosomau ar Gelloedd Gwallt
Gan mai celloedd DP yw'r chwaraewr allweddol mewn beicio ffoligl gwallt gan eu bod yn secretu ffactorau twf, actifadu'r signalau Wnt, a hyrwyddo gwahaniaethu bôn-gelloedd ffoligl gwallt, gellir rhagweld y gall ecsosomau sy'n deillio o gelloedd DP hefyd fodiwleiddio beicio ffoligl gwallt. Yn wir, mae astudiaethau wedi dangos bod ecsosomau sy'n deillio o gelloedd DP (DP-exosomes) yn hybu twf gwallt. Cynyddodd pigiad croenol o DP-exosomau dynol y gymhareb anagen i gatagen mewn llygod ac ysgogodd amlhau a mynegiant ß-catenin o gelloedd ORS [292]. Cynyddodd exosomau sy'n deillio o ddiwylliant 3D celloedd DP dynol ganran y celloedd Ki67-positif mewn ffoliglau gwallt diwylliedig a ffoliglau gwallt ysgogedig mewn llygod a fewnblannwyd â sfferau DP dynol trwy actifadu'r signalau Wnt a phrotein morffogenig esgyrn (BMP) [ 293]. Mae astudiaeth gan Yan et al. nododd 34 miRNAs a fynegwyd yn wahaniaethol sy'n ymwneud ag amlhau a gwahaniaethu bôn-gelloedd ffoligl gwallt gan DP-ecsosomau gafr [294].
7.2. Effeithiau MSC-Ecsosomau ar Dwf Gwallt
Yn debyg i DP-exosomes, mae'n hysbys hefyd bod MSC-exosomes yn cario myrdd o ffactorau twf ac actifyddion Wnt yn eu cargo. Er enghraifft, canfuwyd bod UC-MSC-exosomes dynol yn cludo Wnt4 ac Wntl1 ac wedyn yn actifadu'r signalau Wnt ac yn hyrwyddo amlhau celloedd mewn celloedd targed [237,239,295].sistancheFelly, mae MSC-exosomes yn opsiynau triniaeth deniadol ar gyfer twf gwallt hefyd. Fodd bynnag, hyd yn hyn, dim ond un cyhoeddiad sy'n adrodd am effeithiau MSC-FVs ar dwf gwallt [96l Dangosodd yr awduron fod llygoden BM-MSC-EVs yn hyrwyddo toreth o gelloedd DP dynol ac wedi ysgogi secretion ffactorau twf fel VEGF ac IGF. -1, sy'n hanfodol ar gyfer twf gwallt [285,297,298]. Yn ogystal, pan gafodd llygod eu chwistrellu'n intradermally gyda BM-MSC-EVs, roedd cymhareb anagen i telogen uwch yn amlwg mewn llygod C57BL/6, ynghyd â lefelau protein Wnt uchel yn y croen dorsal. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai fod gan MSC-EVs neu MSC-exosomes y potensial i hybu twf gwallt. Bydd angen astudiaethau pellach i egluro potensial amrywiol MSC-exosomau ar feicio ffoliglau gwallt.
8. Trwsio ac Adfywio rhwystr Croen gan MSC-Exosomes
Y croen yw'r organ fwyaf yn y corff dynol, sy'n cynnwys tua 15 y cant o gyfanswm pwysau'r corff, ac mae'n adnabyddus fel y rhwystr rhwng yr amgylchedd allanol a'r corff dynol, atal colli lleithder ac amddiffyn y corff rhag golau UV, pathogenau , cemegau, ac anafiadau mecanyddol [299]. Mae'r croen yn cynnwys tair haen: epidermis, dermis, a hypodermis. Yr epidermis yw'r haen allanol o groen ac mae'n gweithredu fel rhwystr gwrth-ddŵr. Mae'r dermis yn haen o dan yr epidermis, sy'n cynnwys meinweoedd cyswllt caled, ffoliglau gwallt, chwarennau sebwm, chwarennau apocrine, pibellau lymffatig, pibellau gwaed, a chwarennau chwys. Yr hypodermis (a elwir hefyd yn feinwe subcutaneous) yw'r haen ddyfnaf o groen ac mae'n cynnwys meinwe braster a chysylltiol [300,301].
8.1.Rhwystr Croen
Rhennir rhwystr y croen yn aml yn dri rhwystr swyddogaethol gwahanol: rhwystrau microbiome, cemegol a ffisegol [302]. Mae'r rhwystr microbiome yn cynnwys ochr allanol rhwystr y croen ac mae'n cynnwys cymunedau microbaidd amrywiol fel bacteria, ffyngau a firysau [295]. Gall microbiome y croen amddiffyn y corff rhag amlygiad alldarddol a goresgyniad pathogenau a gall effeithio ar aeddfedu celloedd imiwnedd yn natblygiad croen. Mae hefyd yn gweithredu fel cyfryngwr imiwnedd y croen, sy'n croes-siarad rhwng celloedd croen a system imiwnedd y croen [302]. Mewn rhai achosion, mae cyflyrau microbaidd wedi'u newid yn arwain at glefyd y croen [303]. Er enghraifft, gwelir y niferoedd cynyddol o rywogaethau Gemella a Streptococcus yn OC [304]. Mae'r rhwystr cemegol yn darparu'r pH arwyneb asidig, sef y ffactor allweddol wrth ddisquamation ac adfywio'r rhwystr croen[303]. Mae hefyd yn darparu rhwystr lipid ceramidau, colesterol, ac asidau brasterog rhydd, sy'n cynnwys cymhareb molar o 1: 1: 1 [305]. Mae'r lipidau yn atal colli lleithder o'r croen a goresgyniad sylweddau amgylcheddol. Ar ben hynny, mae asidau brasterog rhydd yn cyfrannu at homeostasis y swyddogaeth rwystr, gan gynnal pH asidig yn y croen [306]. Yn ogystal, mae'r rhwystr cemegol, yn enwedig y rhwystr biocemegol, yn darparu peptidau gwrthficrobaidd. Mae peptidau gwrthficrobaidd yn ffactor mawr yn y systemau imiwnedd cynhenid ac yn adeiladu'r llinell amddiffyn gyntaf yn erbyn bacteria a firysau [307].
Mae'r rhwystr ffisegol yn cynnwys stratum corneum (SC) a chyffordd dynn (TJ). Y SC yw haen allanol yr epidermis sy'n cynnwys keratinocytes marw (corneocytes)[308]. Mae keratinocytes byw yn cael eu trawsnewid yn corneocytes anfyw yn ystod cornification. Cwblheir cornification trwy amnewid y gellbilen gyda haen o ceramidau wedi'u cysylltu'n cofalent â'r amlen gorniog. Mae'r cymhleth ceramide-corneocyte hwn yn SC yn cyfrannu at swyddogaeth rhwystr y croen [309]. Mae'r TJ epidermaidd nid yn unig yn angori celloedd i'r celloedd cyfagos ond hefyd yn atal lleithder rhag dianc rhwng celloedd[310]. Os caiff TJ ei niweidio, mae'r celloedd Langerhans neu dendritig, sydd wedi'u lleoli o dan y rhwydwaith TJ, yn ymestyn eu dendrites i ochr uchaf TJ ac yna'n cael eu gweithredu gan alergenau ac yn arwain at ymatebion alergaidd [301,311].
Mae camweithrediad a difrod rhwystr y croen yn arwain at nifer o afiechydon megis AD [310], psoriasis [310], rosacea [312], ac acne vulgaris [313]. Hyd yn hyn, mae'r rhan fwyaf o'r dulliau therapiwtig ar gyfer y clefydau hyn wedi targedu llid:(1) cafodd dupilumab, atalydd deuol o IL-4 ac IL-13, ei gymeradwyo'n ddiweddar i drin AD[314];( 2) mae gwrthgyrff monoclonaidd sy'n atal IL-12, IL-23, neu IL{{310 yn cael eu datblygu ar gyfer trin soriasis [315];(3) cyffur argroenol, ivermectin, ar gyfer y driniaeth o rosacea ysgafn-i-gymedrol yn cael effaith gwrthlidiolJ316); a (4) defnyddir cyffuriau gwrthlidiol hefyd i drin acne vulgaris, er mai gwrthfiotigau yw triniaeth llinell gyntaf acne vulgaris [317]. Gallai lleithyddion, a ddefnyddir i leihau xerosis neu sychder, fod yn wenwynig i unigolion â chroen dan fygythiad tra'n ddiniwed i'r rhai â chroen arferol [318]. Dywedwyd bod hufenau rhwystr ffisiolegol sy'n seiliedig ar lipid, sy'n cynnwys tri lipidau hanfodol gan gynnwys ceramidau, colesterol, ac asidau brasterog rhydd, yn gwella swyddogaeth rwystr ac yn lleihau pruritus hefyd[318]. Fodd bynnag, ar hyn o bryd, nid oes opsiwn triniaeth ar gael i atgyweirio neu adfywio swyddogaethau rhwystr croen.
8.2.Effeithiau ASC-Ecsosomau ar Rhwystr Croen
Yn ddiweddar, adroddwyd bod ASC-exosomes dynol yn hyrwyddo atgyweirio rhwystr epidermaidd mewn model llygoden AD109]. Roedd amlygiadau dro ar ôl tro o oxazolone i lygod di-flew yn achosi symptomau tebyg i AD gan gynnwys llid ac annormaleddau rhwystr croen [319]. Roedd chwistrelliad isgroenol o ASC-exosomes wedi'i achosi i adfer rhwystr y croen trwy gynhyrchu ceramidau a dihydroceramid gyda chadwynau hir acyl mewn modd dos-ddibynnol. Fe wnaeth ASC-exosomes hefyd ysgogi synthesis sffingoidau gan gynnwys sphingosine ac S1P, mwy o weithgaredd SphK1, a lleihau gweithgaredd lyase S1P (S1P1) yn y croen anafedig. Fel y soniwyd yn flaenorol, mae echel S1P/Sphk1/S1PR yn bwysig ar gyfer ysgogi polareiddio macrophage M2 gan ASC-exosomes, sy'n lleihau llid ac yn hyrwyddo iachâd clwyfau croen[94]. Bydd angen astudiaeth bellach i egluro rôl polareiddio macrophage M2 gan ASC-exosomes wrth atgyweirio rhwystrau croen. Yn ogystal, cynyddodd ASC-exosomes nifer y cyrff lamellar epidermaidd a ffurfio'r haen lamellar ar ryngwyneb SC a stratum granulosum. Datgelodd dadansoddiad trawsgrifiadol o grwyn afiach fod ASC-exosomes yn gwrthdroi mynegiant annormal genynnau sy'n ymwneud â chynnal a chadw rhwystr y croen, metaboledd lipid, y cylchred celloedd, ac ymatebion llidiol a achosir gan amlygiadau oxazolone dro ar ôl tro. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai ASC-exosomes fod yn driniaeth addawol di-gell ar gyfer adfywio'r rhwystr croen mewn afiechydon amrywiol â namau rhwystr croen.
9. Cymhwyso MSC-Ecsosomau ar gyfer Estheteg Atgynhyrchiol
Mae newidiadau corfforol yn y croen dros amser yn cynhyrchu effeithiau seicogymdeithasol sy'n effeithio'n sylweddol ar ryngweithio cymdeithasol [320]. Gyda'r cynnydd byd-eang o unigolion hŷn dros 65, mae galw cynyddol am atgyweirio neu adnewyddu cynhyrchion a gweithdrefnau ar gyfer croen oed [300,320]. Mae cyfryngau cyflyru bôn-gelloedd (CM), yn bennaf o ddiwylliant MSCs, wedi'u defnyddio fel cynnyrch gofal croen ar gyfer gwrth-heneiddio, gwrth-wrinkle, a gofal croen a gwallt [321]. Mae MSC-CM yn cynnwys secretomau buddiol, gan gynnwys ffactorau twf wedi'u secretu yn ogystal ag exosomau. Fodd bynnag, mae MSC-CM hefyd yn cynnwys cynhwysion anfwriadol gan gynnwys cydrannau cyfryngau ac ychwanegion, a gwastraff cellog fel lactad ac amonia, y mae'r ddau ohonynt wedi'u cyfyngu mewn colur [322,323]. I'r gwrthwyneb, mae MSC-exosomau ynysig yn osgoi'r cydrannau hyn a allai fod yn niweidiol. Ar hyn o bryd, argymhellir y dull hidlo llif tangential (TFF) fel dull addas ar raddfa ddiwydiannol i ynysu ecsosomau ymhlith gwahanol dechnegau [40,324]. Gall y dull TFF leihau'n sylweddol y lefelau lactad ac amonia o baratoi ecsosomaidd (Ha et al. arsylwi heb ei gyhoeddi). Yn ddiweddar, dangoswyd bod ecsosomau ASC dynol sydd wedi'u hynysu gan dechnoleg ExoSCRTrM, dull ynysu exosome sy'n seiliedig ar TFF, yn ddiogel, heb ddangos unrhyw effeithiau andwyol mewn profion gwenwynegol GLP gan gynnwys sensiteiddio croen, ffotosensiteiddio in vitro, llygad, a llid y croen, neu wenwyndra geneuol acíwt yn unol â chanllawiau OECD [325]. Yn ogystal, cofrestrwyd y cynnyrch masnachol ASCETM (nod masnach ExoCoBio), yr ASC-exosome wedi'i ynysu gan dechnoleg ExoSCRTTM, yn gyntaf fel cynhwysyn cosmetig yn y International Cosmetic Ingredient Dictionary (ICID). Mae'r exosomau ASC ynysig TFF yn cael effeithiau lluosog ar y croen: (1) gan ysgogi adfywiad rhwystr croen epidermaidd trwy gynyddu synthesis ceramidau, dihydroceramide, sphingosine, a S1P [110]; (2) lleihau llid trwy is-reoleiddio lefelau cytocinau lluosog [20,109,325]; (3) lleihau lefel TSLP cytocin sy'n achosi pruritus [110]; (4) ysgogi synthesis o golagen ac elastin mewn HDFs [325]; a (5)sbarduno toreth o HDFs a HDPs (Ha et al. arsylwi heb ei gyhoeddi). Yn ddiweddar, awgrymwyd effaith bosibl ASC-exosomes ar fraster isgroenol hefyd. Hyrwyddodd Llygoden ASC-exosomes WAT beiging trwy sefydlu polareiddio macrophage M2 yn WAT llygod gordew [95]. O dan yr un amod, arweiniodd ASC-exosomau at doreth o ASCs eu hunain. Mae angen astudiaethau pellach i ddehongli effeithiau ASC-ecsosomau dynol ar fraster isgroenol mewn amodau ffisiolegol arferol.
Dadansoddwyd diogelwch ac effeithiolrwydd secretomau o wahanol gelloedd ar gyfer cynhyrchion gofal croen a chlwyfau, a chanfuwyd bod secretome o ASCs yn fwy diogel ac yn fwy effeithiol na'r hyn a geir o BM-MSCs mewn sawl agwedd:(1) diffyg mynegiant histogydnawsedd mawr cymhleth(MHC)dosbarth II ar ASCs; (2) sefydlu lefelau uwch o macroffagau gwrthlidiol M2 gan ASC-CM na chan BM-MSC-CM; a (3) atal twf canser gan ASC-exosomes in vivo ac in vitro [326,327]. Gallai ASC-exosomes fod yn gynhwysyn esthetig adfywiol gwell gan fod swyddogaeth bwysig ASCs yn y croen yn arwydd o amgylchynu celloedd i gymell gwahaniaethu ffibroblastau dermol a keratinocytes, ac actifadu bôn-gelloedd epidermaidd gan gynnwys ffoliglau gwallt [326]. Yn gynnyrch cosmeceutical arloesol, dangosodd yr exosomes ASC dynol lyophilized ASCE plus TM (ASCE plus yw nod masnach ExoCoBio), effeithiau buddiol amrywiol gan gynnwys gwrth-lid a lleihau amser segur ar ôl triniaethau croen abladol fel therapïau laser (arsylwi heb ei gyhoeddi). Gyda'i gilydd, gallai ASC-exosomes fod yn gynnyrch cenhedlaeth nesaf ar gyfer estheteg atgynhyrchiol, sy'n effeithio ar haenau lluosog o'r croen gan gynnwys yr epidermis (keratinocytes), dermis (ffibroblast, celloedd llidiol, a ffoligl gwallt), ac o bosibl yr hypodermis (braster isgroenol). )(Ffigur 1).
10. Casgliadau
Gyda'r byrstio diweddar o ymchwil, mae MSC-exosomes bellach yn cael eu derbyn yn eang fel therapiwteg di-gell cenhedlaeth nesaf ar gyfer clefydau anhydrin. Mae llawer o heriau o ran diwydiannu ecsosomau yn dal i fodoli, megis y diwylliant ar raddfa fawr o MSCs, cyflenwad parhaus o MSCs ag effeithiau therapiwtig tebyg, a phenderfyniad cywir ar nifer ac ansawdd yr ecsosomau. Fodd bynnag, mae datblygiadau technegol ym maes therapi celloedd MSC, gyda'r gymeradwyaeth farchnata gyntaf ddisgwyliedig gan FDA yr Unol Daleithiau yn y dyfodol agos [328], hefyd yn gallu cael eu hintegreiddio yn y diwydiant exosome yn fuan. Gallai defnyddio MSCs anfarwoledig, gyda nodweddion tebyg a phroffiliau diogelwch o'u cymharu ag MSCs naïf, hefyd fod yn strategaeth amgen ar gyfer cynhyrchu MSC-exosomau yn sefydlog [329,330]. Gall masnacheiddio MSC-exosomau yn llwyddiannus ddarparu patrwm therapiwtig cwbl newydd ar gyfer gofal iechyd dynol.
Daw'r erthygl hon o Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells