Ceulad, Derbynyddion Proteas, A Chlefyd yr Arennau Diabetes: Gwersi O Lygod Diffygiol ENOS

Synthase nitrig ocsid endothelaidd(eNOS) camweithrediad yn gwaethygu dilyniant a phrognosisclefyd yr arennau diabetig(DKD). Un o'r mecanweithiau ar gyfer cyflawni hyn yw bod lefelau eNOS isel yn gysylltiedig â hypercoagulability, sy'n hyrwyddo anaf i'r arennau. Yn y rhaeadru ceulo anghynhenid, mae'r ffactor meinwe (ffactor III) a ffactorau ceulo i lawr yr afon, fel ffactor gweithredol X (FXa), yn gwaethygu llid trwy actifadu'r derbynyddion a weithredir gan broteas (PARs). Yn ddiweddar, dangoswyd bod diffyg neu ostyngiad mynegiant eNOS mewn llygod diabetig, fel model o DKD uwch, yn cynyddu lefelau ffactor meinwe arennol a PAR1 a2 mynegiant yn eu harennau. At hynny, ataliad fferyllol neu ddileu genetig o ffactorau ceulo neu PARsllid wedi'i leddfu yn DKDmewn llygod heb eNOS. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r berthynas rhwng eNOS, ceulo, a PARs ac yn cynnig opsiwn therapiwtig newydd ar gyfer rheolicleifion â DKD. 

Geiriau allweddol: glomerulosclerosis diabetig; ffactor Xa; llid; ffactor meinwe

CLICIWCH YMA I GAEL DYFYNIAD O'R CYLCH ORGANIG NATURIOL GYDA 25% ECHINACOSIDE A 9% ACTEOSIDE AR ​​GYFER SWYDDOGAETH YR AREN

Gwasanaeth Cefnogol Wecistanche - Yr allforiwr cistanche mwyaf yn Tsieina:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop Am Fwy o Fanylion:

https://www.xjcistanche.com% 2fcistanche-siop

Rhagymadrodd

Nifer y cleifion âclefyd yr arennau diabetig(DKD) yn cynyddu ledled y byd (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). DKD yw un o brif achosion marwolaethau mewn cleifion â chymhlethdodau diabetig (Afkarian et al. 2013). At hynny, mae DKD yn flaengar a dyma brif achosclefyd yr arennau cam olafgofyntherapi amnewid arennol(Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Yn Japan,neffropathi diabetigyn cyfrif am fwy na 39% o gleifion dialysis newydd (Nitta et al. 2020). Felly, mae'rdatblygu therapiwteg newyddmae angen opsiynau i reoli cleifion â DKD.

Mae diddordeb cynyddol yn rôl y system geulo ynpathogenesis DKD.Hypercoagulabilityyn gysylltiedig â DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Dangoswyd bod lefel uwch o ffibrinogen yn y gwaed yn gysylltiedig â chyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig isel, proteinwria uchel, ac anafiadau histolegol difrifol, ac roedd yn rhagfynegydd o'r dilyniant i glefyd yr arennau cam olaf (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Mae rhai astudiaethau wedi dangos cydberthynas rhwng lefel D-dimer, cynnyrch diraddio fibrin, a chamweithrediad arennol yn DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Mae hypercoagulability yn DKD yn debygol o gael ei bennu gan ffactorau lluosog. Er enghraifft, mae'r system rone renin-angiotensin-aldoste yn actifadu ffactor meinwe (TF, ffactor III) ac yn cynyddu digwyddiadau thrombotig (Delis et al. 2005). Fel arall, mae hyperglycemia, dyslipidemia, llid, neu gamweithrediad endothelaidd yn gysylltiedig â'r cyflwr pro-thrombotig o dan pathogenesis DKD (Goldberg 2009).

Mae camweithrediad endothelaidd yn bresennol yn DKD sy'n cynyddu i gymhlethdodau microfasgwlaidd (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Mae cynhyrchu endothelaidd nitrig ocsid synthase (eNOS) nam neu lai o weithgaredd eNOS (ee, ffosfforyleiddiad eNOS â nam) yn nodwedd o gamweithrediad endothelaidd yn DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Rydym wedi dangos bod colled mynegiant eNOS yn gysylltiedig â'r drychiad yn y lefel TF a gweithgaredd y system ceulo anghynhenid ​​(Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), sydd â chysylltiad agos â digwyddiadau thrombotig mewn cleifion ag arennau cronig clefydau (Kolachalama et al. 2018).

Yn ogystal â'r risg uwch o ddigwyddiadau thrombotig, mae proteasau ceulo, megis ffactor gweithredol FVII (FVIIa), ffactor gweithredol (FXa), a thrombin, sy'n bresennol yn y rhaeadru ceulo anghynhenid, yn cyfryngu anaf i feinwe trwy dderbynnydd a weithredir gan broteas. PAR)-mecanwaith dibynnol (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). Yn yr adolygiad hwn, rydym yn crynhoi'r canfyddiadau a gafwyd gan lygod diabetig heb eNOS ac yn trafod y berthynas rhwng y llwybr ceulo-PAR, lefelau eNOS, a pathogenesis DKD.

Ffactor Meinwe/Llwybr Derbynyddion a Ysgogir gan Broteinau

Mae ffactor meinwe (TF), a elwir yn ffactor III, yn brotein trawsbilen 47 kDa sy'n rhyngweithio â ffactor VII (FVII) (Grover a Mackman 2018). Mae'r cyfadeilad TF/FVIIa yn ysgogydd y rhaeadr ceulo anghynhenid ​​ac yn cataleiddio actifadu FX a FIX. Mae FXa a chyd-ffactor wedi'i actifadu V (FVa) yn ffurfio cyfadeilad prothrombotig sy'n cynhyrchu thrombin. Yn olaf, mae thrombin yn trosi ffibrinogen i ffibrin, gan arwain at ffurfio thrombi (Grover a Mackman 2018). Mynegir TF mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd a ffibroblastau adventitial. O dan amodau llidiol, mae ei fynegiant yn cael ei ysgogi mewn celloedd endothelaidd neu gelloedd sy'n cylchredeg fel monocytes (Østerud a Bjørklid 2006).

Mae derbynyddion a weithredir gan brotein (PARs) yn aelodau o'r uwch-deulu derbynnydd sy'n gysylltiedig â phrotein G, sy'n cynnwys pedwar protein PAR (PAR1-4). Mae PARs yn cael eu hollti gan broteasau ar ben y terfynell N ac yn cael eu hactifadu wrth eu rhwymo i derfynfa N newydd sy'n cynnwys ligand â chlymu. Mae pedwar aelod PARs (PAR1-4) yn cael eu hactifadu gan broteasau ceulo penodol: mae'r cymhleth TF a FVIIa yn actifadu PAR2, mae ffactor Xa yn actifadu PAR1 a PAR2, ac mae thrombin yn actifadu PAR1, PAR3, a PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier a Ruf 2012; Zhao et al. 2014). Dangosir y berthynas rhwng TF, proteasau ceulo, a PARs yn Ffig. 1.

Mae'n hysbys bod PARs wedi'u mynegi'n eang mewn celloedd arennol ac yn ymwneud â phathoffisioleg anaf i'r arennau. Mynegir PAR1 a PAR2 mewn celloedd endothelaidd glomerwlaidd, celloedd mesangial, a chelloedd tiwbaidd yr arennau sy'n deillio o ddynol neu lygoden; Mynegir PAR2, PAR3, a PAR4 mewn podocytau dynol; Mynegir PAR1, PAR3, a PAR4 mewn podocytes murine (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Er bod effeithiau niweidiol neu amddiffynnol PARs mewn anaf i'r arennau wedi'u dangos, mae data cronni yn awgrymu bod PARs yn gwaethygu llid trwy ysgogi cynhyrchu cytocinau a chemocinau (Rothmeier a Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Yn gyson â'r canfyddiad hwn, mae gweithyddion PAR1 a PAR2 yn hyrwyddo mynegiant cyfryngwyr llidiol, megis protein cemotactig monocyte 1 (MCP1) ac atalydd actifadu plasminogen-1 (PAI-1), a moleciwlau pro-ffibrotic mewn endothelaidd , mesangial, a chelloedd tiwbaidd yr arennau (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). Mewn astudiaethau in vivo, roedd diffyg PAR1 neu bresenoldeb atalyddion PAR1 yn lleihau llid mewn modelau o glomerulonephritis cilgantaidd neu anaf rhwystrol i'r arennau (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Yn yr un modd, roedd effeithiau therapiwtig ataliad PAR2 mewn anafiadau arennau yn cyd-fynd â gostyngiad mewn llid yn yr arennau (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polymorphisms Synthase Ocsid Nitrig Endothelaidd mewn DKD

Mae synthase nitrig ocsid endothelaidd (eNOS) yn un o'r tri isoform NOS, ac mae'n cyfrannu at gynhyrchu NO yn yr endotheliwm fasgwlaidd (Walford a Loscalzo 2003). Mae NO a gynhyrchir gan eNOS yn yr endotheliwm fasgwlaidd yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio ymlacio fasgwlaidd, gwrth-lid, ac atal ffurfio thrombws (Walford a Loscalzo 2003). Mae mynegiant eNOS â nam yn gysylltiedig â datblygiad DKD. Mae meta-ddadansoddiadau a gynhaliwyd yn ddiweddar ar bobl wedi datgelu bod cysylltiad agos rhwng genynnau G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), ac intron 4b/4a ​​(rs869109213) mewn eNOS (NOS3) â'r genynnau datblygiad DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). O'r amrywiadau hyn, mae rôl polymorphism G894T (Glu298Asp) yn swyddogaeth eNOS wedi'i nodweddu'n dda. Nodwyd bod llai o gynhyrchu NO neu groniad nitraid mewn celloedd CHO a drosglwyddwyd gyda 298Asp o'i gymharu â'r rhai â 298Glu (Noiri et al. 2002). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn dangos bod llai o gynhyrchu NO trwy gamweithrediad eNOS yn bwysig ar gyfer dilyniant DKD mewn bodau dynol.

Ffig. 1. Y berthynas rhwng ffactorau ceulo a derbynyddion proteas-activated (PARs). Yn y rhaeadru ceulo anghynhenid, mae'r ffactor meinwe (TF) a'r cymhleth FVII (FVIIa) gweithredol yn actifadu derbynnydd proteas-activated 2 (PAR2), FX gweithredol (FXa) yn actifadu PAR1 a PAR2, ac mae thrombin yn targedu PAR1, PAR3, a PAR4. Mae holltiad y dilyniant N-terminal o PARs gan broteasau ceulo yn datgelu dilyniant N-terminal newydd sy'n gweithredu fel ligand clymu ac yn hyrwyddo llid.

Llygod Diabetig Heb eNOS fel Model o Neffropathi Diabetig Dynol

Mae sefydlu modelau rhag-glinigol dibynadwy sy'n debyg i DKD dynol yn hanfodol ar gyfer astudio opsiynau therapiwtig newydd. Yn seiliedig ar y dystiolaeth sy’n dangos cysylltiad rhwng polymorphism eNOS a DKD, mae sawl astudiaeth wedi dangos bod modelau sgil-allan eNOS o fath I a math II DM yn rhai o’r modelau llwyddiannus sy’n dynwared DKD dynol (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018). Dangoswyd bod llygod diabetig a achosir gan streptozotocin heb eNOS yn datblygu albwminwria difrifol, ehangiad mesangial, pilen islawr glomerwlaidd yn tewhau, a hyalinosis arteriolar, sy'n debyg i DKD dynol (Nakagawa et al. 2007). Yn yr un modd, dangosodd llygod diabetig math II (db/db) heb eNOS glomerwlosclerosis difrifol ac albwminwria (Zhao et al. 2006).

TF uwch mewn Llygod Diabetig Yn Ddiffyg eNOS

Mae NO yn atal ffurfio thrombws a chydgasglu platennau (Walford a Loscalzo 2003). Oherwydd y gwelwyd ffurfio thrombws glomerwlaidd mewn llygod diabetig heb eNOS (Nakagawa et al. 2007), mae mynegiant eNOS â nam yn debygol o fod yn gysylltiedig â'r cynnydd mewn ceulo sy'n ddibynnol ar TF. Mae'r cysylltiad rhwng eNOS a TF yn DKD wedi cael sylw yn ein hadroddiadau blaenorol (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Ffig. 2).

Mae llai o fynegiant eNOS neu ddiffyg mynegiant eNOS yn cynyddu gweithgaredd TF arennol mewn llygod Akita diabetig

Fe wnaethom nodweddu mynegiant TF mewn llygod diabetig Akita (Ins2Akita/+), model o fath I DM, gyda lefelau mynegiant amrywiol o eNOS (eNOS +/+, eNOS +/-, ac eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). Gwelsom fod difrifoldeb DKD yn gysylltiedig â llai o fynegiant eNOS. Gwaethygwyd ysgarthiad albwmin wrinol, glomerwlosclerosis, a gostyngiad yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd yn y drefn ganlynol: eNOS +/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+. Yn ddiddorol, cynyddwyd mynegiant a gweithgaredd TF yr arennau yn eNOS +/-; Ins2Akita/+ ac eNOS-/-; Ins2Akita/+ llygod o gymharu â'r rhai yn eNOS+/+; Ins2Akita/+ llygod. Roedd dyddodiad ffibrin glomerwlaidd hefyd yn rhyfeddol yn eNOS+/-; Ins2 Akita/+ ac eNOS-/-; Ins2 Akita/+ llygod. Ymhellach, roedd mynegiant arennol Tf mRNA yn cydberthyn â difrifoldeb afiechyd, ysgarthiad albwmin wrinol, a mynegiant cytocin llidiol arennol.