Gall Archwilio Gwahaniaethau sy'n Gysylltiedig â Rhyw mewn Microglia fod yn Newidiwr Gêm mewn Meddygaeth Fanwl Rhan 2

Tystiolaeth o Wahaniaethau Cysylltiedig â Rhyw ym Microglia Gydag Oedran

Er bod cyfoeth o wybodaeth yn ymwneud â newidiadau sy'n gysylltiedig ag oedran mewn actifadu microglial, ffenoteip a gweithrediad, a chynnydd cysylltiedig mewn cyfryngwyr llidiol, hyd yma ychydig o ffocws sydd wedi bod ar werthuso gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw sy'n digwydd gydag oedran.

Mae'r berthynas rhwng cyfryngwyr llidiol a'r cof o ddiddordeb mawr oherwydd bod y cysylltiad rhwng y ddau yn effeithio'n uniongyrchol ar iechyd ein hymennydd a'n swyddogaeth wybyddol. Mae ymchwil yn dangos bod cyfryngwyr llidiol yn cael effaith bwysig ar y cof.

Y peth cyntaf i'w ddeall yw bod cyfryngwyr llidiol yn gemegau yn ein cyrff. Pan fyddwn yn profi trawma neu haint, mae cyfryngwyr llidiol yn cael eu rhyddhau ac yn achosi llid. Fodd bynnag, weithiau mae ein cyrff yn credu ar gam bod eu celloedd dan ymosodiad, gan achosi clefydau hunanimiwn fel arthritis gwynegol, clefyd y coluddyn llid, sglerosis ymledol, a mwy. Gall y clefydau hyn achosi ymatebion llidiol acíwt neu gronig, gan arwain at symptomau fel blinder, poen ac iselder.

Fodd bynnag, canfuwyd bod y clefydau hyn hefyd yn gysylltiedig yn agos â dirywiad cof. Yn ôl astudiaeth gan Gymdeithas Seicolegol America, mae lefelau cyfryngwyr llidiol yn cydberthyn yn gadarnhaol â dirywiad cof. Mae colli cof yn digwydd yn gyflymach mewn oedolion hŷn sydd â lefelau uwch o gyfryngwyr llidiol, ac maent yn tueddu i fod yn fwy agored i nam gwybyddol a chlefyd Alzheimer na'u cyfoedion o oedran tebyg.

Yn ffodus, mae yna ffyrdd o leihau'r risg o'ch ymateb llidiol. Gall colli pwysau, gwneud ymarfer corff yn rheolaidd, bwyta mwy o ffrwythau a llysiau, a rhoi'r gorau i ysmygu i gyd roi rhywfaint o ryddhad.

Yn ogystal, mae astudiaethau wedi dangos y gall olew pysgod atal a lleihau adweithiau llidiol oherwydd ei fod yn gyfoethog mewn asidau brasterog omega-3. Mae gan yr asidau brasterog hyn hefyd berthynas gadarnhaol â chlefydau fel clefyd y galon, diabetes a chanser.

Yn gyffredinol, er y gall cyfryngwyr llidiol gael effeithiau andwyol ar y cof, gallwn leihau'r risg o'n hymateb llidiol trwy amrywiol addasiadau a newidiadau. Mae gwybod sut i atal a lliniaru llid yn allweddol i hyrwyddo gwell iechyd a gwell gweithrediad gwybyddol. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod ffyrdd o wella gweithrediad yr ymennydd

Mae dadansoddiad o newidiadau mewn niferoedd microglial gydag oedran yn methu â darparu consensws efallai oherwydd y tebygolrwydd o newidiadau ardal-benodol yr ymennydd, hyd yn oed mewn is-feysydd o strwythurau penodol.

Er enghraifft, ni welwyd unrhyw newid cysylltiedig ag oedran yn yr hippocampus (Vanguilder et al., 2011) ond, pan aseswyd areaCA1, gwelwyd gostyngiad cysylltiedig ag oedran mewn celloedd (Hayakawa et al., 2007). Mae rhyw hefyd yn newidyn gan fod niferoedd y microglia yn CA1 a gyrus dentate llygod benywaidd oed yn fwy na llygod benywaidd ifanc a llygod gwrywaidd oed (Mouton et al., 2002).

Mae gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn mynegiant genynnau mewn microglia hefyd wedi'u nodi. Mae Mangold et al. (2017) fod newidiadau sy’n gysylltiedig ag oedran yn digwydd yn gynharach, a’u bod yn inhippocampus mwy dwys a baratowyd gan lygod benywaidd o gymharu â gwrywod.

Nododd dadansoddiad trawsgriptomig mewn meinwe hippocampal o lygod 3, 12, a{{2} mis oed, a holwyd gan Ingenuity Pathway Analysis (IPA), upregulation amlwg mewn genestau microglia-benodol sy'n arwydd o brosesau llidiol, cydrannau'r rhaeadr ategol a'r synnwyr microglial, mewn meinwe llygod benywaidd wedi'u hoed (Mangold et al., 2017; Ffigur 2A).

Datgelodd dadansoddiad o newidiadau mewn microglia a ynysu o 24-anifeiliaid mis oed fod mynegiant sylweddol uwch o Spp1, Gpnmb, Lgals3, Apoe, Ccl3, Clec7a, a Ccl4 mewn celloedd gan fenywod o gymharu â gwrywod (Kang et al., 2018 ), genynnau sy'n nodi microglia actifedig/preimio (Holtman et al., 2015).

Mewn cyferbyniad, nododd RNAseq ungell mewn llygod iau, 9-mis oed, gyfoethogiad amlwg o rai o'r genynnau hyn ac eraill sy'n ymwneud â modiwleiddio imiwnedd a ffagocytosis (ee,Lpl, Cst7, Spp1, Tyrobp, Cd9, a Cd63 ) mewn gwrywod o gymharu â benywod (Kodama et al., 2020). Cynyddwyd dau glwstwr o enynnau mewn celloedd o fenywod; cyfoethogwyd un o'r rhain genynnau mewnhomeostatig fel P2ry12, Tmem119, Hexb, a Sall1 ond cafodd yr ail ei gyfoethogi mewn genynnau a adroddwyd yn inmicroglia o fodelau AD (Keren-Shaul et al., 2017; SalaFrigerio et al., 2019) a lluosog sglerosis (Jordao et al., 2019) ac roedd y rhain yn cynnwys Apoe, Ms4a7, Klra2, Clec12a, a Mrc1.

Felly mae gwrthddywediadau amlwg yn y llenyddiaeth sy'n disgrifio microglia sy'n gysylltiedig ag oedran, ond, fel yn achos niferoedd celloedd, mae'n debygol bod rhyw ac ardal yr ymennydd yn cyfrannu'n sylweddol at y gwahaniaethau, yn ogystal â ffactorau methodolegol fel paratoi meinwe a dadansoddi. Mewn pobl, mae heneiddio'n cael ei nodi gan newidiadau mewn proffiliau mynegiant genynnau sy'n benodol i ardal yr ymennydd gyda'r newidiadau mwyaf amlwg efallai wedi'u nodi yn y cortecs hippocampus a'r entorhinal (Berchtold et al., 2008).

Adroddodd yr awduron hyn wahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn mynegiant genynnau mewn meinwe ansefydlog wedi'i rewi a gafwyd gan unigolion 20-99 oed. Mewn dynion, digwyddodd y newidiadau mwyaf yn y 6ed a’r 7fed degawd o fywyd tra bod y newidiadau mwyaf arwyddocaol a welwyd ymhlith menywod ar ôl 80 oed.

Cafodd genynnau sy'n gysylltiedig â llid a swyddogaeth imiwn eu huwchreoleiddio mewn meinwe o wrywod a benywod ond roedd yupregulation yn sylweddol uwch mewn merched gan ddynwared y gwahaniaethau rhyw mewn llid mewn llygod (Mangold et al., 2017) a'r arsylwi blaenorol bod genynnau uwch-reoledig yn yr ymennydd oedrannus yn bennaf o glial tarddiad (Erraji-Benchekroun et al., 2005).

Mae'n ddiddorol, er bod mynegiant mRNA derbynnydd estrogen (ER) ac ER heb ei newid gydag agein yr hippocampus o lygod gwrywaidd a benywaidd, roedd trawsgrifiad bywiogrwydd ER, gan ddefnyddio'r elfen ymateb estrogen (ERE) - llygoden Lucreporter, yn nodi gostyngiadau cysylltiedig ag oedran mewn sawl maes ymennydd. gan gynnwys hippocampus a waethygwyd gan ofariectomi mewn llygod benywaidd (Benedusi et al., 2012).

Disgrifiodd yr awduron gynnydd yn y mynegiant o farcwyr llidiol a oedd yn cyd-fynd â'r newidiadau hyn ac awgrymwyd cysylltiad difrifol rhwng y gostyngiad cysylltiedig ag oedran mewn gweithgaredd ER a niwro-llid. Cynyddodd ofariectomi hefyd y mynegiant o nifer o farcwyr actifadu microglial mewn llygod mawr (Sarvari et al., 2012) gyda rhai ohonynt hefyd yn fwy o fenywod yn ystod y menopos.

Gwahaniaethau RHYW A MICROGLIA: CLEFYD NIWROD-GENIAIDD

Gwahaniaethau Rhyw mewn Clefyd Alzheimer

Mae gwahaniaethau rhyw yn nodwedd o nifer o afiechydon, gan gynnwys afiechydon niwrolegol. Yn achos AD, mae nifer yr achosion o'r clefyd mewn unigolion dros 65 oed 2-3 gwaith yn fwy mewn menywod na dynion, ac mae gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn patholeg ac ymddygiad wedi'u nodi.

Er enghraifft, mae atroffi hippocampal yn waeth ac yn datblygu'n gyflymach mewn menywod na dynion (Sinforiani et al., 2010; Ardekani et al., 2016), tra adroddir bod cof semantig, sy'n enwi eitemau yn benodol, hefyd yn cael ei effeithio'n fwy dwys mewn cleifion AD benywaidd o gymharu â gwrywod (Cyfreithiau et al., 2016). Adroddodd yr awduron hyn hefyd wahaniaeth tebyg yn ymwneud â rhyw mewn pedwar maes gwybyddol arall, cof ansemantig, cof ysbeidiol, cof geiriol a chof gweledol-ofodol.

Mewn cyferbyniad ag AD, datgelodd meta-ddadansoddiad diweddar nad oedd unrhyw wahaniaeth sylweddol yn nifer yr achosion o nam gwybyddol ysgafn (MCI) mewn menywod o gymharu â dynion (Au et al., 2017) er bod cynnydd sylweddol yn nifer yr achosion o MCI an-amnestig ymhlith menywod ei adnabod.

Mae’r rhesymau dros ragfarn sy’n gysylltiedig â rhyw mewn AD yn dal heb eu nodi ond mae cromosomau rhyw yn ffactor a dywedwyd bod colled cromosom X mewn benywod (Yurov et al., 2014) a cholled Ychromosom mewn gwrywod (Dumanski et al., 2016) yn yn gysylltiedig â risg uwch o AD.

Ffactorau cyfrannol eraill yw hormonau rhyw a genoteip (Guo et al., 2021), ac nid oes fawr o amheuaeth bod dylanwad hormonau ar risg AD yn arwyddocaol o ystyried effeithiau niwro-amddiffynnol sydd wedi'u hymarfer yn dda gan estrogenau mewn heneiddio ac anafiadau sydd wedi'u hadolygu'n gynhwysfawr (Zarate et al. , 2017; Duncan, 2020;

Yng nghyd-destun genynnau, mae'n hysbys bod 4 alel y genyn apolipoprotein E4 (APOE 4) yn cynyddu'r risg o ddatblygu AD i raddau mwy mewn menywod na dynion (Altmannet al., 2014) ond ACE (Crawford et al., 2000 ) a BDNF (Liet al., 2017) wedi'u hadrodd i fod yn enynnau risg benywaidd-benodol ar gyfer AD, tra bod amrywiadau yn LINC00290, MPO, NGFR, SERPINB1, TFAM, a ZBTB7C hefyd yn rhoi mwy o risg o glefydau mewn benywod (Gamache et al., 2020; Prokopenko et al., 2020).

Mae amrywiadau mewn RELN yn peri mwy o risgiau mewn gwrywod (Feher et al., 2015), tra gwelwyd epistasis rhyw-benodol rhwng amrywiadau o WWC1andTLN2 mewn cleifion AD gwrywaidd a throsodd hyn i nodi rhyngweithiad protein-protein newydd a allai adlewyrchu ansefydlogi ffilamentau actin. (Gusareva et al., 2018).

Mae’r rhestr o ryngweithiadau genoteip rhyw x yn tyfu mae dyluniadau seiliedig ar deulu ynghyd â dilyniannu genom cyfan yn dod yn norm ac mae’r dystiolaeth sy’n dod i’r amlwg yn pwysleisio pwysigrwydd astudio gwahaniaethau rhyw-benodol mewn achosion o glefydau gyda’r posibilrwydd o adnabod therapïau rhyw-benodol yn y pen draw, ond efallai hefyd ystyried genoteip. .

Yn hyn o beth, mae'n ddiddorol bod rhoi inswlin mewn trwynol i gleifion MCI ac AD wedi gwella gwybyddiaeth, yn enwedig mewn gwrywod negyddol APOE, ond ni chafodd unrhyw effaith ar fenywod (Claxtonet al., 2013).

Pwysleisiwyd pwysigrwydd yr oedran x rhyw x APOE mewn astudiaeth ddiweddar; cafodd oedran effaith arbennig o drawiadol ar rwydwaith genynnau Trem2/Tyrobp gan effeithio ar ffenoteip/swyddogaeth microglial tra bod mynegiant Serpina3ngene amlwg gan APOE sydd yn y pen draw yn rheoli llid a rhaeadrau ategu (Zhao et al., 2020).

Er nad oes triniaeth effeithiol ar gyfer AD neu MCI, mae astudiaethau anifeiliaid yn parhau i gynnig llwybrau therapiwtig posibl gan gynnwys inswlin (Mao et al., 2016) a donepezil (Buccafusco et al., 2003). Fel yr adolygwyd yn ddiweddar (Honarpisheh aMccullough, 2019), er nad yw’n gwbl gyson, mae rhywfaint o dystiolaeth y gall menywod sy’n gleifion AD fod yn fwy sensitif i donepezil a rivastigmine na dynion ac y gallai fod gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn ymateb i femantine a statinau.

Fel y nodwyd yn yr adolygiad, mae yna brinder data sy'n mynd i'r afael â dadansoddiadau sy'n ymwneud â rhyw o effeithiolrwydd cyffuriau mewn treulio anaerobig.

Microglia a Gwahaniaethau Rhyw yng Nghlefyd Alzheimer

Gwahaniaethau Cysylltiedig â Rhyw mewn Genynnau a Fynegwyd yn Wahanol mewn Microglia: Tystiolaeth O Astudiaethau Dynol

Mae astudiaethau diweddar wedi ceisio nodi genynnau microglial mewn heneiddio'n iach yn ogystal ag mewn afiechyd gan ddefnyddio'r marciwr microglial sefydledig, TMEM119, ac offeryn mapio celloedd, CellMapper.

Canfuwyd bod tri deg o enynnau microglia-benodol a adnabuwyd yn flaenorol wedi'u cyfoethogi mewn sawl maes o'r ymennydd dynol iach, gan gynnwys mewn ardaloedd sy'n agored i AD; roedd y rhain yn cynnwys TREM2, TLR7, CSF2RAC3, a C1QB (Bonham et al., 2019). Penderfynodd yr awduron hyn fod dadreoleiddio amlwg o enynnau microglial mewn meinwe dynol gan gleifion AD, yn enwedig yn y cortecs temporal, gyrus parahippocampal, a cortecs blaen israddol.

Roedd y newidiadau yn fwy dwys mewn merched o gymharu â gwrywod mewn rhai (ee, cortecs amser a serebelwm), ond nid pob un (ee, yn y gyrus parahippocampal, gyrus blaen israddol), ac ardaloedd yr ymennydd.

Gan ddefnyddio dilyniannu RNA cnewyllyn sengl, cnewyllyn ynysig o gortecs rhagflaenol unigolion â phatholeg amyloid, cynhyrchwyd > 80,000 niwclysau sengl seiliedig ar ddefnynnau RNA-profilei mewn niwronau a glia a nodwyd. Tra bod mwyafrif y genynnau a fynegwyd yn wahaniaethol (DEGs) yn is-reoleiddiedig mewn niwronau, yn gyffredinol cawsant eu huwchreoleiddio mewn glia, gan gynnwys microglia; roedd llawer yn ymwneud yn benodol â threulio anaerobig ac ni nodwyd inmicroglia a baratowyd o samplau o unigolion oedran rheoli (Mathys et al., 2019).

Efallai yn rhagweladwy, nodwyd uwch-reoleiddio trawsgrifiadau genynnau sy'n ymwneud â phrosesau llidiol ac ysgogiad imiwn mewn samplau AD ac roedd yn cynnwys genynnau cysylltiedig â risg uwch o ddatblygu AD gan gynnwys TREM2 a PICALM.

Roedd genynnau microglial eraill a gafodd eu huwchreoleiddio wedi'u gorgyffwrdd â'r rhai a nodwyd mewn modelau llygoden o AD (gweler isod) gan gynnwys CD74, APOE, LPL, ac aelodau teulu ategol a TLR, er bod gwahaniaethau rhywogaeth-benodol wedi'u nodi.

Asesodd yr awduron hyn wahaniaethau cysylltiedig â rhyw, a ddatgelodd fod isboblogaethau celloedd sy'n gysylltiedig ag AD wedi'u cyfoethogi mewn samplau gan fenywod ac roedd hyn yn cynnwys un categori o ficroglia.

Canfuwyd gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw mewn mathau eraill o gelloedd hefyd; er enghraifft, roedd actifadu trawsgrifiadol sylweddol mewn oligodendrocytes yn cydberthyn â phatholeg mewn dynion tra bod patholeg mewn menywod yn gysylltiedig â gweithgaredd genynnau is-reoleiddio mewn niwronau (Mathys et al., 2019).

Gwahaniaethau Cysylltiedig â Rhyw mewn Genynnau a Fynegwyd yn Wahanol mewn Microglia: Tystiolaeth O'r Astudiaeth o Fodelau Anifeiliaid

Mae genynnau a fynegwyd yn wahaniaethol hefyd wedi'u nodi'n fodelau mewnlif o AD a, gan ddefnyddio RNAseq un gell, mae microglia â llofnodion sy'n gysylltiedig â chlefydau penodol wedi'u nodi mewn llygod 5XFAD. Mae'r microglia (DAM) hyn a elwir yn gysylltiedig â chlefyd yn cael eu nodweddu gan is-reoleiddio genynnau sy'n arwydd o homeostasis microglial, er enghraifft, Tmem119, P2ry12, a Cx3cr1, a dadreoleiddiad o enynnau a gydnabyddir yn ffactorau risg yn Apoe tebyg i AD, Tyrobp, Trem2, Ctsd, a lpl (Keren-Shaul et al., 2017).Dadansoddwyd microglia a baratowyd gan WT ac AppNL-G-Fmice o wahanol oedrannau clystyrau o gelloedd yn mynegi genynnau gwahanol yn dibynnu ar oedran a genoteip. Canfyddiad allweddol oedd bod poblogaeth microglia ymateb actifedig (ARMs) wedi cynyddu'n sylweddol mewn llygod AppNL -G -F oed o'u cymharu â llygod ifanc.

Ar ben hynny, digwyddodd y newid o arwydd cartrefostatig tuag at y llofnod a nodwyd mewn ARMs yn gyflymach mewn llygod AppNL -G -F benywaidd o gymharu â dynion (Sala Frigerio et al., 2019). Mae'r newid cynharach hwn sy'n gysylltiedig â rhyw yn gyson â chanfyddiadau blaenorol sy'n awgrymu bod marcwyr actifadu microglial, dyddodiad amyloid, a newidiadau ymddygiad i gyd yn digwydd yn gynharach mewn menywod, o gymharu â llygod gwrywaidd (Gallagher et al., 2013).

Mae newid braidd yn debyg o homeostatig i broffil microglial actifedig, a ddisgrifir fel ffenoteip niwroddirywiol microglial (Krasemann et al., 2017), wedi'i nodi mewn modelau anifeiliaid eraill o AD gan gynnwys llygod APP/PS1 (Holtmanet al., 2015; Krasemann et al., 2017).

Sbardunwyd sefydlu'r celloedd hyn gan amlyncu niwronau apoptotig gan arwain at ddadreoleiddio sawl genyn sy'n arwydd o actifadu gan gynnwys Apoe; ataliwyd yr uwch-reoleiddiad hwn yn APP-PS1: Trem2 -/ - llygod gan amlygu pwysigrwydd llwybr ApoE TREM yn y newid o homeostasis (Krasemann et al., 2017). Mewn astudiaeth ar wahân, gwelwyd newid arbennig o drawiadol mewn rhwydwaith a yrrir gan ApoE yn cydgyfeirio ar CCL3 a CCL4 mewn llygod oed, llygod APP/PS1 a llygod AAV-TauP201L a datgelodd trawsgrifiadomicanalysis ddadreoleiddio Cst7, Itgax, Gpnmb, Clec7a, Lpl, Apoegals3, , a Spp1, yn ogystal â Ccl3 a Ccl4 yn y 3 charfan hyn (Kang et al., 2018).

Er na wnaeth yr astudiaethau hyn asesu gwahaniaethau cysylltiedig â rhyw, dangosodd astudiaeth ddiweddar o'r labordy hwn fynegiant cynyddol mewn genynnau a ddisgrifir fel ARMs / DAMs mewn microglia o lygod benywaidd APP / PS1 o gymharu â llygod gwrywaidd APP / PS1 (Guillot-Sestier et al., 2021; Ffigur 2B). Er bod TREM2 yn chwarae rhan bwysig wrth reoli Apoeexpression mewn microglia, mae nifer o rolau eraill wedi'u priodoli iddo.

Mae'n rheoli goroesiad glial a marwolaeth, yn rheoleiddio cemotaxis, ac, mewn modelau o AD, swyddogaeth phagocytig ac ymatebion celloedd i ysgogiadau llidiol, ac mae hefyd yn rheoli croniad microglia o amgylch placiau (Jay et al., 2017). O ran yr olaf, cynigiwyd y gallai cysylltiad plac-microglial fod yn amddiffynnol oherwydd gallai ffurfio rhwystr o'r fath leihau estyniad ffibrilau A o'r plac a thrwy hynny gyfyngu neu atal difrod niwronaidd (Zhao et al., 2017).

TheTREM{0}}rhyngweithiad dibynnol rhwng placiau a microgliais yr effeithir arnynt gan ryw, o leiaf mewn llygod 5xFAD gyda APOE3cnock-in. Yn y llygod hyn, roedd cwmpas plac Iba1 a phlaquesize wedi'u lleihau'n sylweddol mewn llygod benywaidd ond roedd gwahaniaeth cysylltiedig â nosex gyda chanlyniad APOE4 (Stephen et al., 2019).

Yn ddiddorol, roedd mynegiant TREM2 mewn microglia sy'n gysylltiedig â phlac tua thair gwaith yn fwy mewn llygod 5xFAD gwrywaidd gyda chlic i mewn APOE3, o'i gymharu â merched, ac, yn y llygod hyn, gostyngwyd patholeg amyloid. Yn gyson, cynyddodd llygod TREM2koin APP/PS1 lwyth plac mewn llygod benywaidd 6-7-mis oed ond ni welwyd unrhyw newidiadau mewn llygod gwrywaidd (Meilandt et al., 2020).

For more information:1950477648n@gmail.com