Mae cyfansoddiad microbiom perfedd yn parhau i fod yn sefydlog mewn unigolion â chlefyd yr arennau cronig sy'n gysylltiedig â diabetes, cyfnod cynnar a hwyr

Absytht: (1) Cefndir: Unigolion â diabetes aclefyd cronig yn yr arennauarddangos dysbiosis perfedd o'i gymharu â rheolyddion iach. Fodd bynnag, nid yw'n hysbys a oes newid mewn dysbiosis ar draws cyfnodau diabetigclefyd cronig yn yr arennau. Gwnaethom ymchwilio i astudiaeth drawstoriadol o gleifion â chlefyd yr arennau cronig cynnar a hwyr sy'n gysylltiedig â diabetes i nodi gwahaniaethau microbaidd posibl rhwng y ddau grŵp hyn ac ar draws pob un o gamau clefyd diabetig cronig yr arennau. (2) Dulliau: Recriwtiodd yr astudiaeth draws-adrannol hon 95 o oedolion. Defnyddiwyd DNA a dynnwyd o samplau carthion ar gyfer dilyniannu rRNA 16S i adnabod y gymuned facteriol yn y perfedd. (3) Canlyniadau: Y ffylum Firmicutes oedd y mwyaf niferus ac roedd ei niferoedd cymharol cymedrig yn debyg yn y grŵp clefyd cronig yn yr arennau cynnar a hwyr, 45.99 ± 0.58 y cant a 49.39 ± 0.55 y cant , yn y drefn honno. Roedd y niferoedd cymharol cymedrig ar gyfer y teulu Bacteroidaceae hefyd yn debyg yn y grwpiau cynnar a hwyr, 29.15 ± 2.02 y cant a 29.16 ± 1.70 y cant, yn y drefn honno. Arhosodd y niferoedd is o Prevotelllaceae yn debyg ar draws y grwpiau cynnar o 3.87 ± 1.66 y cant a diwedd 3.36 ± 0.98 y cant o grwpiau clefyd cronig yr arennau diabetig. (4) Casgliadau: Mae'r data sy'n deillio o'n carfan o unigolion â chlefyd cronig yn yr arennau sy'n gysylltiedig â diabetes yn dangos bod ffyla Firmicutes a Bacteroidetes yn bennaf. Mae'r teuluoedd Ruminococcaceae a Bacteroidaceae yn cynrychioli'r niferoedd uchaf, tra bod y teulu Prevotellaceae buddiol wedi'i leihau mewn digonedd. Yr arsylwi mwyaf diddorol yw nad yw digonedd cymharol y microbau perfedd hyn yn newid ar draws cyfnodau cynnar a hwyr clefyd yr arennau cronig diabetig, sy'n awgrymu bod hwn yn ddigwyddiad cynnar yn natblygiad clefyd cronig yn yr arennau sy'n gysylltiedig â diabetes. Rydym yn damcaniaethu bod y microbiome dysbiotig a gafwyd yn ystod camau cynnar clefyd diabetig cronig yn yr arennau yn parhau i fod yn gymharol sefydlog ac nid yw ond yn un o lawer o ffactorau risg sy'n dylanwadu ar gamweithrediad cynyddol yr arennau.

Geiriau allweddol: clefyd cronig yn yr arennau; diabetes; dysbiosis; microbiome perfedd; microbiota

1. Rhagymadrodd

Mae'r perfedd dynol yn gartref i gymuned gymhleth dros 100 triliwn o gelloedd microbaidd sy'n ffurfio microbiota'r perfedd. Maent yn ffurfio ecosystem ddeinamig a symbiotig sy'n rhyngweithio'n gyson â'r metaboledd gwesteiwr gan ddylanwadu ar faeth, ffisioleg, a swyddogaeth imiwnedd. Mae'r amrywiaeth microbaidd yn cynyddu ac yn cydgyfeirio tuag at ficrobiota tebyg i oedolyn erbyn diwedd y 3-5 mlynedd gyntaf o fywyd. Felly ar ôl ei sefydlu, mae cyfansoddiad, swyddogaeth a strwythur y microbiota berfeddol yn gymharol sefydlog trwy gydol cwrs bywyd unigolion iach. Mae hyn er gwaethaf y ffaith ei fod yn addasu i filieu biocemegol y llwybr gastroberfeddol (GI) a newidiadau mewn argaeledd maetholion, sy'n cynrychioli rheolyddion canolog metaboledd bacteriol. Mae'r ffyla bacteriol Firmicutes a Bacteroidetes yn ffurfio'r mwyafrif o ficrobiome perfeddol iach. Fodd bynnag, mae'n ymddangos bod cyfansoddiad yr amrywiaeth bacteriol hon yn newid mewn clefydau anhrosglwyddadwy fel gordewdra, yn ogystal ag ar gyfer y rhai â diabetes math 2.

Mae diabetes a chymhlethdodau micro a macrofasgwlaidd cysylltiedig wedi cyrraedd cyfrannau pandemig, gyda chyffredinrwydd byd-eang o 463 miliwn. Mae mwy na 40 y cant o bobl â diabetes yn datblygu sy'n gysylltiedig â diabetesclefyd cronig yn yr arennau (CKD), sy'n parhau

prif achosclefyd yr arennau cam olaf (ESKD)ledled y byd, sydd angen dialysis hirdymor. Clefyd cardiofasgwlaidd yw prif achos marwolaeth mewn unigolion â CKD, yn rhannol oherwydd llid gradd isel parhaus. Nid yw'n syndod felly bod clefyd siwgr cronig yn cael ei ystyried bellach yn fater iechyd byd-eang.

Mae sawl astudiaeth wedi nodi newidiadau cyfansoddiadol mewn microbiota berfeddol mewn pobl â diabetes o gymharu â phynciau rheoli, ac mae enghreifftiau'n cynnwys cyfrannau is o Firmicutes ffylwm, a dosbarth Clostridia yn y rhai â diabetes math 2 o gymharu â'r rheolaethau iach. Dangoswyd hefyd bod unigolion â diabetes yn gyffredinol yn arddangos llai o amrywiaeth bacteriol a nodweddir gan ostyngiad mewn bacteria sy'n cynhyrchu butyrate fel Faecalibacterium prausnitzii a Roseburia intestinalis ynghyd â chynnydd mewn pathogenau manteisgar.

Ymchwil mewn modelau anifeiliaid arbrofol oclefyd cronig yn yr arennau (CKD)a chleifion â chamau amrywiol oCKDdangos newidiadau i ficrobiome arferol y perfedd. Mae cyflyrau cronig o glefydau cronig fel CKD diabetig, trwy fecanweithiau pathoffisiolegol lluosog, yn achosi cyflwr o "dysbiosis perfedd" microbiota perfedd a allai arwain at ymateb llidiol systemig. Newidiadau nodedig dysbiosis berfeddol yw gostyngiad mewn microbau saccharolytig buddiol sy'n cynhyrchu asidau brasterog cadwyn fer (SCFA) ac yn achos CKD, cynnydd mewn bacteria proteolytig fel Clostridium spp. a Bacteroides spp. Mae'n hysbys bod pobl gydaclefyd yr arennauâ lefel uwch o serwm wrea neu nitrogen wrea gwaed (BUN), oherwydd namarenclirio'r tocsinau uremig hyn a mwy o gynnwys urea berfeddol. Mae'r cynnydd hwn wedi'i gynnig i arwain at gynhyrchu amonia uchel o hydrolysis wrea cyfryngol â bacteria, sydd yn ei dro yn codi pH luminal ac yn gwella gordyfiant rhywogaethau proteolytig fel rhywogaethau Clostridium mewn CKD. Nid yw'r 'milieu uremig' hwn yn bresennol mewn unigolion â diabetes yn unig (nad ydynt yn CKD) ac felly nid yw'r unigolion hyn yn dangos cynnydd mewn rhywogaethau Clostridium. O ystyried bod mwy na 90 y cant o'r boblogaeth gyfan o ficrobiota perfedd dynol iach yn cael eu cynrychioli gan ddau ffyla amlycaf, sef Firmicutes a Bacteroidetes o gymharu unigolion â diabetes â'u rheolaethau iach, mae newid cyfansoddiadol yn y microbiome sy'n cynnwys Firmicutes llai. yn y rhai â diabetes o gymharu â phynciau iach.

Nodwedd arall o ddysbiosis berfeddol yw lleihau teuluoedd microbaidd saccharolytig buddiol, fel Prevetoellaceae, sy'n cynhyrchu asidau brasterog cadwyn fer fel butyrate. Mae'r asidau brasterog cadwyn-fer hyn yn helpu i gynnal cyfanrwydd y rhwystr berfeddol ac yn cael eu lleihau mewn unigolion â CKD o gymharu â phynciau iach. Mae unigolion â diabetes yn aml yn gysylltiedig yn glinigol â syndrom metabolig. Mewn astudiaeth ddynol yn gwerthuso amrywiaeth microbiota berfeddol ag agweddau ar syndrom metabolig, dangosodd yr awduron fod amrywiaeth microbiota gwael yn gysylltiedig â gordewdra, ymwrthedd inswlin, steatosis hepatig, a llid gradd isel. Dangoson nhw fod gan bynciau o'r fath broffil microbaidd mwy pro-llidiol, wedi'i nodweddu gan ostyngiad mewn bacteria sy'n cynhyrchu butyrate.

Er gwaethaf baich y clefyd, nid oes llawer o ddealltwriaeth o'r mecanweithiau pathoffisiolegol sy'n sail i ddatblygiad clefyd coronaidd y galon diabetig. Mae CKD diabetig yn cael ei nodweddu gan orbwysedd, albwminwria, a dirywiad cynyddol mewnswyddogaeth yr arennau,wedi'i fesur fel newid yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR). Mae rôl microbiome'r perfedd yn natblygiad clefyd y siwgr diabetig wedi dod i'r amlwg fel maes o ddiddordeb gwyddonol. Unigolion â diabetes aclefyd cronig yn yr arennauarddangos dysbiosis perfedd o'i gymharu â rheolyddion. Fodd bynnag, nid yw'n hysbys a oes newid yn y dysbiosis hwn ar draws cyfnodau clefyd y siwgr diabetig; felly, nod yr astudiaeth hon oedd cynnal dadansoddiad trawsdoriadol o broffiliau microbiomau perfedd cleifion â chlefyd siwgr cynnar a hwyr yn gysylltiedig â diabetes er mwyn nodi gwahaniaethau microbaidd posibl rhwng y ddau grŵp hyn ac ar draws pob un o gamau CKD diabetig.

Cliciwch I Atodiad Cistanche Tubulosa

AM FWY O WYBODAETH:david.deng@wecistanche.com

2. Defnyddiau a Dulliau

2.1. Cyfranogwyr

Recriwtiodd yr astudiaeth draws-adrannol hon 95 o oedolion, dros 6 mis, ar adeg eu hymweliad â chlinig endocrinoleg cleifion allanol. Cydsyniodd y cleifion i ddarparu sampl carthion ar gyfer ynysu DNA, yn ychwanegol at eu profion gwaed arferol yn ystod yr ymweliad claf allanol. Roedd gan y cleifion hyn ddiabetes gyda chamau amrywiol (camau 1-5).clefyd cronig yn yr arennau. Rhannwyd cleifion yn 2 grŵp gwahanol: 'CKD cynnar' a 'CKD hwyr'. Diffiniwyd y grŵp CKD diabetig cynnar fel cyfranogwyr â diabetes a oedd â cham 1, 2, neu 3a CKD, tra diffiniwyd y grŵp CKD diabetig hwyr fel cyfranogwyr. â diabetes a gafodd gam 3b, 4, neu 5 CKD. Sy'n gysylltiedig â diabetesclefyd cronig yn yr arennaunid= yw'r derminoleg a ffefrir sy'n cwmpasu'r ystod o friwiau ar yr arennau histolegol y gellir eu harsylwi. Diffinnir CKD gan ddirywiad graddol yng ngweithrediad yr arennau, wedi'i fesur fel newid yn y gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR), gyda albwminwria neu hebddo. Lle'r oedd ar gael, gwerthuswyd albwminwria trwy fesur y gymhareb albwmin-i-creatinin wrinol (ACR) mewn sampl wrin sbot ar yr un pryd â darparu eu sampl gwaed gwythiennol. Diffiniwyd microalbuminuria fel ACR o 30-300 mg / g a diffiniwyd macroalbuminuria fel ACR> 300 mg / g. Mae chwe cham CKD yn cael eu cydnabod— Cam 1 (eGFR Yn fwy na neu'n hafal i 90 mL/munud/1.73 m2), 2 (eGFR 60–89mL/munud/1.73 m2), 3a (eGFR 45–59 mL/munud/1.73 m2 ), 3b (eGFR 30–44 mL/munud/1.73 m2), 4 (eGFR 20–29 mL/mun/1.73 m2), a 5 (eGFR < 20 mL/min/1.73 m2). Mae'r risg o farwolaeth o unrhyw achos, digwyddiadau cardiofasgwlaidd, neu fynd i'r ysbyty yn cynyddu'n esbonyddol o Gam 3b ymlaen.

Dim ond ar y pwynt un-amser y casglwyd data ac roedd yn cynnwys gwybodaeth am bwysedd gwaed, cyd-forbidrwydd meddygol, hyd diabetes, cam CKD, a'i gymhlethdodau cysylltiedig, meddyginiaethau, a chanlyniadau patholeg. Casglwyd data anthropometrig a samplau carthion ar ddiwrnod yr ymweliad â'r clinig tra casglwyd gweddill gwybodaeth y claf trwy fynediad i gofnod meddygol electronig Austin Health. Yna cafodd yr holl wybodaeth ddethol hon ei rhoi mewn cronfa ddata benodol i'r astudiaeth ymchwil hon i'w dadansoddi wedyn. Roedd 70 o gyfranogwyr yn y grŵp clefyd siwgr cynnar diabetig cynnar a 25 yn y grŵp hwyr. Darparodd y cyfranogwyr ganiatâd gwybodus ysgrifenedig a chymeradwywyd yr astudiaeth gan Bwyllgor Moeseg Ymchwil Dynol Austin Health, Victoria, Awstralia (HREC/17/Austin/166, rhif prosiect ND 17/166, gyda chymeradwyaeth HREC ar 13/07/2017) a Pwyllgor Moeseg Ymchwil Dynol Prifysgol Deakin, Awstralia. Y gweithdrefnau a ddilynwyd oedd Datganiad Helsinki 1975, fel y'i diwygiwyd yn 2013.

2.2. Casgliad Stôl

Yn dilyn casglu gan y rhoddwr mewn cynhwysydd sbesimen 50 ml, cafodd samplau eu dosbarthu tua 0.5-1 g i diwbiau Eppendorf llai 1.5 ml cyn eu rhewi ar −80 ◦C ar gyfer echdynnu DNA yn y dyfodol.

2.3. Echdynnu DNA

Echdynnwyd DNA gan ddefnyddio Pecyn Mini Stool DNA Qiagen QIAamp® (Cyf 51504, Hilden, yr Almaen) yn unol â phrotocol y gwneuthurwr. Aseswyd meintioli a phuro DNA gan ddefnyddio fflworomedr Qubit (Invitrogen). Perfformiwyd echdyniadau DNA o'r aliquots stôl ar ôl recriwtio cleifion.

2.4. Proffilio Microbiomau DNA a Rheoli Ansawdd

Perfformiwyd ymhelaethu a dilyniannu PCR gan Gyfleuster Ymchwil Genom Awstralia (AGRF, Melbourne, Awstralia). Cynhyrchwyd amplicons PCR gan ddefnyddio'r paent preimio a'r amodau a amlinellir yn Nhabl 1. Cwblhawyd thermocycling gyda Biosystem Cymhwysol 384 Veriti a defnyddio cymysgedd meistr AmpliTaq Gold 360 (Life Technologies, Mulgrave, VIC, Awstralia) ar gyfer y PCR cynradd. Glanhawyd y cam cyntaf PCR gan ddefnyddio gleiniau magnetig, a delweddwyd samplau ar 2 y cant SYBR Agarose E-Gel (Thermo-Fisher, Mulgrave, VIC, Awstralia). Perfformiwyd PCR eilaidd i fynegeio'r amplicons gyda TaKaRa Taq DNA Polymerase (Takara Bio USA, Inc., Mountain View, CA, UDA). Glanhawyd yr amplicons canlyniadol eto gan ddefnyddio gleiniau magnetig a chawsant eu meintioli â fflworomedr QuantiFluor (Promega, Madison, WI, UDA) cyn eu normaleiddio. Cyfunwyd samplau mewn crynodiadau hafaliadol cyn glanhau amser olaf gan ddefnyddio gleiniau magnetig i grynhoi'r pwll ac yna eu mesur gan ddefnyddio Tâp D1000 Sensitifrwydd Uchel ar System TapeStation Agilent 2200. Gwanhawyd y pwll i 5 nM a chadarnhawyd molarity eto gan ddefnyddio Tâp D1000 Sensitifrwydd Uchel. Dilynwyd hyn gan ddilyniannu ar Illumina MiSeq (San Diego, CA, UDA) gyda phecyn beicio V 3, 600 (pen parau 2 × 300 sylfaen).

Cafodd darlleniadau pen pâr eu cydosod trwy alinio'r darlleniadau blaen a chefn gan ddefnyddio PEAR (fersiwn 0.9.5). Cafodd preimwyr eu nodi a'u tocio. Proseswyd dilyniannau wedi'u tocio gan ddefnyddio Meintiol Insights Into Microbial Ecology (QIIME 1.8).USEARCH (fersiwn 7.1.1090) a meddalwedd UPARSE. Gan ddefnyddio USEARCH, cafodd dilyniannau eu hidlo o ansawdd, yna tynnwyd dilyniannau dyblyg hyd llawn a'u didoli yn ôl digonedd. Cafodd senglau neu ddarlleniadau unigryw yn y set ddata eu taflu. Cafodd dilyniannau eu clystyru ac yna hidlo chimera gan ddefnyddio'r gronfa ddata "rdp_gold" fel y cyfeirnod. Er mwyn cael nifer y darlleniadau ym mhob uned dacsonomig weithredol (OTU), cafodd darlleniadau eu mapio yn ôl i OTUs gyda hunaniaeth o leiaf 97 y cant . Gan ddefnyddio QIIME, neilltuwyd tacsonomeg gan ddefnyddio cronfa ddata Greengenes (fersiwn 13_8, Awst 2013)

2.5. Glanhau Data, Normaleiddio, a Dadansoddi Ystadegol

Profwyd y newidynnau categorical ar gyfer nodweddion y claf gan ddefnyddio Fisher's Exact a phrofwyd newidynnau parhaus gyda'r prawf rheng wedi'i lofnodi gan Wilcoxon.

Cafodd data eu tocio i gael gwared ar gynrychiolwyr a ddosbarthwyd i Archaea (N=4), Chloroplast(N=42), a 22 OTUs heb eu neilltuo a weithredwyd yn y pecyn 'phyloseq' yn fersiwn rhaglen ystadegol R 1.26.1. Gwnaethom hefyd ddileu'r OTUs â chyffredinolrwydd o lai na dau, a oedd yn golygu bod y cyfrifiadau cofnodedig fesul sampl wedi'u dosbarthu'n fwy cyfartal. Dosbarthwyd y 1818 sy'n weddill i Bacteria'r Deyrnas gyda 69.03 y cant wedi'i neilltuo i'r lefel ffylwm. Fe wnaethom ddelweddu'r digonedd cymharol o facteria (digonedd> 2 y cant) mewn gwahanol fathau o samplau, wedi'u dosbarthu i lefel ffylwm a genws.

Gwnaethom gyfrifo nifer yr OTUs a arsylwyd a chymharu amrywiaeth alffa (o fewn y sampl) o unigolion wedi'u grwpio yn ôl y cam CKD gan ddefnyddio Mynegai Shannon, sy'n cyfrif am helaethrwydd a gwastadedd y tacsa sy'n bresennol. Cynhyrchwyd blychau blychau o fynegeion amrywiaeth alffa gan ddefnyddio'r gorchymyn boxplot yn sylfaen R. Oherwydd bod gan ein data allgleifion posibl ac nad oeddent wedi'u dosbarthu fel arfer, profwyd gwahaniaethau rhwng modd grŵp sampl gyda'r prawf Kruskal-Wallis nad yw'n baramedrig, gan ddefnyddio'r gorchymyn Kruskal. prawf.

Ar gyfer amrywiaeth beta (rhwng samplau), defnyddiwyd trawsnewidiad log o ddata wedi'i raddio i ddarllen dyfnder fesul sampl ac yna cyfrifo a phlotio UniFrac wedi'i bwysoli, sy'n darparu mesur o helaethrwydd cymharol ac annhebygrwydd ffylogenetig. Mae pellter UniFrac llai rhwng dau sampl yn dangos tebygrwydd uwch ymhlith y ddwy gymuned ficrobaidd. Delweddwyd pellteroedd UniFrac gan ddefnyddio plotiau Dadansoddi Egwyddorion Cydlynu (PCoA) gan ddefnyddio gorchmynion o'r pecyn 'phyloseq'. Mae prif ddadansoddiad cydgysylltu (PCoA) yn ddull lleihau maint dimensiwn sy'n dangos y berthynas rhwng samplau yn dibynnu ar y matrics pellter ac yn delweddu patrwm grwpio set ddata gymhleth heb oruchwyliaeth, fel y microbiome. Fe wnaethom ddefnyddio'r gorchymyn adonis o'r pecyn 'fegan' i berfformio dadansoddiad aml-amrywedd permutational o amrywiant (PERMANOVA) i wirio a oedd cymunedau microbaidd pob grŵp sampl yn sylweddol wahanol. Ystyriwyd bod canlyniadau'r holl brofion ystadegol yn arwyddocaol lle'r oedd gwerthoedd-p<0.05.

3. Canlyniadau

Nodweddion Clinigol a Biocemegol

Ar ôl rheoli ansawdd sampl, roedd data ar gael ar gyfer 95 o samplau cleifion. Dangosir nodweddion clinigol a biocemegol poblogaeth yr astudiaeth 95 yn Nhabl 2. Yr eGFR cymedrig oedd 67.51 mL/mun/1.73 m2 yn gynnarclefyd cronig yn yr arennau diabetiggrŵp (yn cynnwys cam 1, 2, a 3a CKD), a 24.48 mL/mun/1.73m2 yn hwyrclefyd cronig yn yr arennau diabetigunigolion (yn cynnwys cam 3b, 4, a 5). Cyrhaeddodd hyn arwyddocâd ystadegol gyda gwerth-p < 0.001 (Prawf Safle Arwyddion Wilcoxon). Roedd yr oedran cymedrig yn y grŵp CKD cynnar yn sylweddol iau, sef 66.24 oed o gymharu â 72.68 oed yn y grŵp CKD hwyr (gwerth-p=0.01). Dangosir cyfran y 95 o gleifion a recriwtiwyd ym mhob cam o CKD diabetig yn Ffigur 1.

Defnyddir y mynegeion amrywiaeth beta i ddisgrifio amrywiaeth ecolegol rhwng samplau cymunedol microbaidd. Nid oedd amrywiaeth beta microbiome y perfedd yn gwahaniaethu'n sylweddol rhwng grwpiau cynnar yn erbyn grwpiau hwyr o unigolion diabetes CKD na rhwng pob un o gamau clefyd y siwgr diabetig o'i gymharu ag un arall (PERMANOVA, gwerth-p=0.70, Ffigur 2A, B).

Ffigur 1. Cyfran y cleifion ym mhob cam o glefyd cronig yr arennau diabetig (CKD)

Defnyddir y mynegeion amrywiaeth alffa yn gyffredin i ddisgrifio amrywiaeth ecolegol o fewn samplau cymunedol microbaidd. Mae mynegai Shannon yn ystyried cyfoeth y rhywogaeth a'r gwastadrwydd. Nid oedd amrywiaeth alffa microbiome y perfedd yn gwahaniaethu'n sylweddol rhwng grwpiau cynnar yn erbyn grwpiau hwyr o unigolion CKD diabetig (mynegai Shannon, Prawf KruskalWallis, gwerth-p Llai na neu'n hafal i 0.05) neu rhwng pob un o'r camau o CKD diabetig o'i gymharu ag un arall (Ffigur 3A, B).

Ffigur 2. (A)Prif ddadansoddiad cyfesurynnau(PCoA) (B)Mae plotiau ordeinio yn dangos annhebygrwydd cymuned bacteriol y perfedd oddi wrth unigolion â CKD.

Ffigur 3.(A).Mae plotiau blychau a wisgers yn dangos nifer o unedau tacsonomig gweithredol bacteriol (OTUs) a mynegai amrywiaeth Shannon o samplau fecal wedi'u grwpio yn ôl unigolion â chamau cynnar (1 i 3a) a hwyr (3b i 5) o CKD.(B). ). Mae plotiau blychau a wisgers yn dangos nifer yr unedau tacsonomig gweithredol bacteriol (OTUs) a mynegai amrywiaeth Shannon o samplau fecal wedi'u grwpio gan unigolion ar gamau CKD 1,2,3a,3b,4, a 5.

The majority (>Cynrychiolwyd 85 y cant o niferoedd cymharol gyfartalog) o unedau tacsonomig gweithredol bacteriol (OTUs) a nodwyd i lefel tacsonomig ffylwm ym microbiome perfedd unigolion â gwahanol gamau o glefyd CKD gan y ffyla Bacteroidetes a Firmicutes. Y ffylum Firmicutes oedd y mwyaf niferus ac roedd ei helaethrwydd cymharol gymedrig yn debyg yn y grŵp CKD cynnar (cam 1, 2, a 3a) a hwyr (cam 3b, 4, a 5), ​​gan gyfrif am 45.99 ± 0. 58 y cant mewn CKD cynnar a 49.39 ± 0.55 y cant mewn CKD hwyr. Yn yr un modd, roedd y niferoedd cymharol cymedrig ar gyfer ffylwm Bacteroidetes yn debyg mewn CKD diabetig cynnar gan gyfrif am 42.86 ± 1.40 y cant a 41.20 ± 1.12 y cant yn y grŵp CKD diabetig hwyr (Ffigur 4A). Ar lefel y teulu, roedd Bacteroidaceae, a Ruminococcaceae yn cynrychioli'r doreth uchaf o OTUs ar draws y grwpiau CKD cynnar a hwyr tra bod gan Prevotellaceae y doreth isaf ar draws pob cam o CKD diabetig. Yn benodol, roedd y niferoedd cymharol cymedrig ar gyfer teulu Bacteroidaceae, yn debyg mewn clefyd y siwgr cynnar a hwyr, gan gyfrif am 29.15 ± 2.02 y cant yn y grŵp CKD cynnar a 29.16 ± 1.70 y cant yn y grŵp CKD hwyr. Roedd digonedd cymharol cymedrig Ruminococcaceae hefyd yn debyg mewn CKD cynnar a hwyr, yn cynnwys 20.49 ± 0.61 y cant mewn CKD cynnar a 20.22 ± 0.44 y cant yn CKD hwyr. Arhosodd y niferoedd is o Prevotellaceae yn debyg hefyd ar draws CKD cynnar a hwyr, gan gyfrif am ddim ond 3.87 ± 1.66 y cant mewn CKD cynnar a 3.36 ± 0.98 y cant mewn CKD diabetig hwyr (Ffigur 4B).

Ffigur 4. (A). Mae siartiau bar wedi'u pentyrru yn dangos y niferoedd cymharol gyfartalog o unedau tacsonomig gweithredol bacteriol (OTUs) a nodwyd i lefel tacsonomig ffylwm ym microbiome perfedd unigolion â gwahanol gamau o glefyd CKD. Cyfrifwyd digonedd o ddata tocio i ddileu OTUs a oedd yn gyffredin ynddynt<2 samples with <2 counts in the complete dataset. (B). Stacked bar charts display the average relative abundance of bacterial operational taxonomic units (OTUs) identified to the taxonomic level of family in the gut microbiome of individuals with different stages of CKD disease. Abundances were calculated from trimmed data to remove OTUs that were prevalent in <2 samples with <2 counts in the complete dataset.

Ni ddangosodd y genera Faecalibacterium, Bifidobacterium, Bacteroides, ac Akkermansia, y gwyddys eu bod yn gysylltiedig yn negyddol â diabetes math 2, wahaniaeth sylweddol yn eu niferoedd cymharol mewn CKD diabetig cynnar neu hwyr yn ein hastudiaeth (Ffigur 5A–D). Unwaith eto ni ddangosodd y ffyla Actinobacteria a Firmicutes, y dangoswyd bod gordyfiant colonig mewn cleifion CKD, unrhyw wahaniaeth sylweddol yn y niferoedd cymharol mewn CKD diabetig cynnar na hwyr (Ffigur 6A). Roedd y microbiome perfedd mewn modelau anifeiliaid uremig yn gysylltiedig â chyfansoddiad llai Prevotellaceae. Yn ein hastudiaeth, ni ddangosodd y genws Prevotella yn y teulu Prevotellaceae unrhyw wahaniaeth sylweddol mewn digonedd cymharol mewn CKD diabetig cynnar neu hwyr (Ffigur 6B).

Ffigur 5. (A): Mae plotiau blychau a wisgers yn dangos digonedd cymharol o genera Ruminococcus a Faecalibacterium rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr. n yn dynodi anarwyddocaol. (B): Mae lleiniau bocsys a wisgers yn dangos digonedd cymharol y genws Bifidobacterium rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr. n yn dynodi anarwyddocaol. (C): Mae plotiau blychau a wisgers yn dangos y doreth cymharol o genws Bacteroides rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr. (D): Mae plotiau blychau a wisgers yn dangos digonedd cymharol o genws Akkermansia rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr. n yn dynodi anarwyddocaol.

Ffigur 6. (A): Mae plotiau blychau a wisgers yn dangos y cyflenwad cymharol o ffyla Firmicutes ac Actinobacteria rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr. n yn dynodi anarwyddocaol. (B): Mae lleiniau bocsys a wisgers yn dangos digonedd cymharol y genws Prevotella rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr. n yn dynodi anarwyddocaol.

4. Trafodaeth

Mae corff sylweddol o lenyddiaeth yn darparu tystiolaeth ar gyfer rôl microbiota'r perfedd mewn prosesau clefyd metabolig cronig gan gynnwys diabetes math 2. Ymhlith y canfyddiadau a adroddir yn gyffredin, roedd genera Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, Akkermansia, a Roseburia yn gysylltiedig yn negyddol â diabetes math 2, tra bod genera Ruminococcus, Fusobacterium, a Blautia yn gysylltiedig yn gadarnhaol â diabetes math 2. Gall y microbiota berfeddol fod yn hynod addasadwy i newidiadau yn y milieu biocemegol, tra bod astudiaethau diweddar gan Vaziri et al. wedi dangos cyfrifiadau cynyddol o facteria aerobig ac anaerobig yn y coluddyn bach o gleifion CKD ynghyd â gordyfiant colonig o Proteobacteria, Actinobacteria, a Firmicutes.

Mae CKD diabetig yn broses afiechyd aml-system gyda phrosesau pathoffisiolegol cymhleth. Yn wir, mae'r berthynas achos-canlyniad rhwng proses patholegol mor ddeinamig a newidiadau cysylltiedig i ficrobiota berfeddol yn anodd ei gwahaniaethu. Ymhlith y ffactorau y gwyddys eu bod yn gyfrifol am y dysbiosis mewn CKD mae athreiddedd rhwystr berfeddol yn eilradd i filieu llidiol ac wremig sy'n gysylltiedig â CKD a thrawsleoliad dilynol bacteria pathogenig ac endotocsinau bacteriol o lwmen y perfedd i'r llif gwaed oherwydd y cynnydd hwn mewn athreiddedd perfedd. Mae mwyafrif yr unigolion sydd â CKD sy'n gysylltiedig â diabetes yn aml ar wrthfiotigau sbectrwm eang oherwydd y risg uwch o heintiau sy'n deillio o'r cyflwr hwn. Mae defnyddio gwrthfiotigau o'r fath yn arwain at anghydbwysedd rhwng Firmicutes a Bacteroidetes. Mae'r amrywiaeth bacteriol yn lleihau fel y mae digonedd y bacteria hyn yn ystod cyfnodau triniaeth o'r fath. At hynny, mae argaeledd maetholion a chyfansoddiad yn rheolydd pwysig ar gyfer metaboledd bacteriol a dysbiosis perfedd, yn enwedig y gymhareb rhwng carbohydradau heb eu treulio a phrotein. Ar hyn o bryd mae sawl proses sy'n gysylltiedig â CKD yn arwain at ddysbiosis perfedd o'r fath. Er enghraifft, mae nam ar amsugno protein yn y coluddyn bach mewn CKD sy'n arwain at fwy o brotein dietegol yn y colon ac o ganlyniad gostyngiad yn y gymhareb carbohydrad-i-brotein colonig. Gallai’r newid hwn yn argaeledd swbstrad ffafrio newid o saccharolytig iach (rhywogaethau Bifidobacterium a Lactobacillus) i batrwm eplesu proteolytig mwy pathogenig. Er na ddeellir y mecanweithiau ar gyfer dysbiosis mewn diabetes mor glir, dangoswyd bod unigolion â diabetes yn gyffredinol yn dangos llai o amrywiaeth bacteriol a nodweddir gan leihad mewn bacteria sy'n cynhyrchu bwtyrad fel Faecalibacterium prausnitzii a Roseburia intestinalis ynghyd â chynnydd mewn pathogenau manteisgar.

Mae'r gallu i ynysu achosion dysbiotig yn y perfedd oherwydd CKD sy'n gysylltiedig â diabetes yn unig yn parhau i fod yn her glinigol oherwydd presenoldeb cyd-forbidrwydd lluosog fel gorbwysedd, gordewdra, a chlefyd fasgwlaidd. At hynny, mae strategaethau therapiwtig ar gyfer clefyd y siwgr diabetig yn cynnwys meddyginiaethau a chyfyngiadau dietegol a all, fel y disgrifir uchod, effeithio'n annibynnol ar ficrobiome'r perfedd. Er gwaethaf y cymhlethdodau hyn, mae'n rhesymol damcaniaethu hynnyclefyd yr arennaua gall microbiota'r perfedd ddylanwadu ar ei gilydd.

Yn benodol, mae'r gwahaniaethau microbiome perfedd rhwng unigolion iach a'r unigolion hynny â CKD diabetig wedi'u dogfennu [16,23,46]. Gyda'r data hyn mewn golwg, fe wnaethom gynnal dadansoddiad trawsdoriadol o broffiliau DNA mewn 95 sampl carthion o boblogaeth Awstralia â diabetes math 2 yn bennaf gyda chamau amrywiol (1-5) o CKD i ateb y cwestiwn a yw microbiome'r perfedd yn newid ar draws. y gwahanol gamau hyn o CKD diabetig. O'r herwydd, y pwynt terfyn sylfaenol oedd nodi proffiliau microbiome gwahaniaethol posibl rhwng grwpiau â CKD cynnar yn erbyn hwyr. Y sail ar gyfer torri cyfnodau CKD 1, 2, a 3a i’r grŵp cynnar a chamau CKD 3b, 4, a 5 i’r grŵp hwyr oherwydd bod y risg o gamweithrediad arennol cynyddol a chlefyd cardiofasgwlaidd yn cynyddu’n sylweddol o gam CKD 3b ymlaen ac mae ymyriadau clinigol, sy'n anelu at arafu dilyniant CKD, yn arbennig o bwysig.

Mae'r data wedi dangos bod microbiome perfedd unigolion sydd â CKD diabetig cynnar a hwyr ac ar draws pob cam 1-5 o CKD diabetig yn debyg. Yn gyson â'r llenyddiaeth, rydym wedi dangos bod ffylum Firmicutes a Bacteroidetes yn bennaf yn ein carfan (Ffigur 4A). Yn ein hastudiaeth, rydym wedi dangos yn glir bod y genera sy'n gysylltiedig yn negyddol â diabetes math 2, sy'n achosi dysbiosis, yn enwedig Faecalibacterium, Bifidobacterium, Bacteroides, ac Akkermansia yn bresennol ar draws cyfnodau CKD mewn symiau tebyg o ddigonedd cymharol (Ffigur 5A–D). Nid yw'r genws Ruminococcus, sydd â chysylltiad cadarnhaol, mewn unigolion â diabetes math 2, ychwaith yn dangos unrhyw wahaniaeth sylweddol yn ei helaethrwydd cymharol mewn CKD diabetig cyfnod cynnar neu hwyr (Ffigur 5A). Roedd y bacteria proteolytig phyla Actinobacteria a Firmicutes, y dangoswyd eu bod yn arwain at ordyfiant colonig, yn bresennol ar draws cyfnodau o CKD mewn digonedd cymharol tebyg (Ffigur 6A). Ymhellach, pan wnaethom archwilio'r amrywiaeth ecolegol yn y sampl microbaidd o bob cam o CKD diabetig a'i gymharu â phob un o'r camau CKD diabetig eraill, ni welsom wahaniaeth arwyddocaol o hyd (Ffigur 3B). Mae'r canfyddiadau hyn yn ategu'r dystiolaeth hysbys am ddysbiosis mewn cyflyrau clefyd ond hefyd yn darparu tystiolaeth newydd i ddangos bod dysbiosis caffaeledig y perfedd mewn CKD diabetig cyfnod cynnar, yn parhau'n sefydlog ac yn parhau hyd at gamau diweddarach dilyniant y clefyd. Mae'r data hyn yn adeiladu ar y llenyddiaeth bresennol lle archwiliwyd y cyfansoddiad microbaidd gastroberfeddol mewn dau grŵp CKD. Mae Kai-Yu Xu et al. archwilio microbiome y perfedd mewn 15 o gleifion mewn is-grŵp GFR uchel, a ddiffinnir fel GFR Mwy na neu'n hafal i 7 mL/munud/1.73 m2, ac is-grŵp GFR isel, a ddiffinnir fel GFR Llai na neu'n hafal i 7 mL/munud/1.73 m2 . Er ei fod yn gyson â’n data, mae’n anodd dod i ormod o gasgliadau o’u hastudiaeth o ystyried y niferoedd bach o fewn yr is-grwpiau a’r defnydd o dorbwyntiau GFR nad ydynt yn adlewyrchu sbectrwm clinigol y gwahanol gamau oclefyd cronig yn yr arennau, gan fod y ddau is-grŵp yn dod o fewn cam 5 neu'r cam olafclefyd yr arennau.

Mae ein data wedi dangos bod niferoedd cymharol gyfartalog ffyla bacteriol a theulu ar draws cyfnodau 1-5 o CKD diabetig yn debyg ar y cyfan (Ffigur 4A, B). Mae hyn yn cyd-fynd â data sy'n deillio o astudiaeth gan Yacoub et al., a werthusodd y microbiome perfedd mewn unigolion â polysystigclefyd yr arennaugyda chamau amrywiol o CKD. Perfformiodd Yacoub et al. astudiaeth mewn grŵp hynod ddetholus o unigolion gyda dim ond polycystigclefyd yr arennaua 3 grŵp o CKD, heb gyd-forbidrwydd dryslyd diabetes a gorbwysedd, i archwilio effaith graddau amrywiol o annigonolrwydd arennol ar ficrobiome perfedd dynol. Er gwaethaf y nifer fach o chwe chlaf ym mhob un o’r 3 grŵp CKD, ni wnaethant ddangos gwahaniaeth yn yr unedau tacsonomig gweithredol (OTUs) ar lefel ffyla ar draws eu 3 grŵp o gamweithrediad arennau amrywiol.

Mae microbiome perfedd amlwg gyda llai o deuluoedd Prevotellaceae wedi'i gysylltu â CKD. Yn gyson â'r llenyddiaeth hon, mae ein canlyniadau wedi dangos ymhellach ddigonedd cymharol isel o Prevotellaceae buddiol yn y cyfnodau cynnar (3.87 ± 1.66 y cant) a hwyr (3.36 ± 0.98 y cant) o CKD diabetig (Ffigur 6B) . Mae straenau Prevotella yn cael eu hystyried yn glasurol yn facteria cymesurol oherwydd eu presenoldeb helaeth yn y corff dynol iach. Mae Prevotella yn genws ag amrywiaeth genetig uchel o fewn a rhwng rhywogaethau, a allai esbonio ei helaethrwydd mewn microbiota iach dynol. Fel y disgrifiwyd yn gynharach, mae'r bacteria cymesurol hyn yn cynhyrchu asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs), yn enwedig asid butyrig, sy'n hanfodol ar gyfer cynnal iechyd y perfedd. Mae rolau SCFAs yn cynnwys ond heb fod yn gyfyngedig i gynhyrchu maeth epithelial berfeddol a chydrannau egni, cynnal swyddogaethau rhwystr berfeddol, a lleihau difrifoldeb llid. Yn debyg i'n hastudiaeth, mae Vaziri et al. dod o hyd i ddigonedd llai o'r teulu Prevotelllaceae mewn anifeiliaid uremig.

Yn ein hastudiaeth, nid oedd unrhyw wahaniaeth amlwg yn yr unedau tacsonomig gweithredol (OTUs), ar unrhyw un o’r lefelau tacsonomig ar draws pob cam o CKD diabetig sy’n awgrymu bod dysbiosis yn ymddangos yn gynnar mewn clefyd siwgr cronig ac yn parhau hyd at gamau hwyr y clefyd gan gynyddu. y cwestiwn pa rôl y mae dysbiosis y perfedd yn ei chwarae yn natblygiad clefyd y siwgr diabetig. Rydym yn rhagdybio bod dysbiosis yn un o nifer o ffactorau a all ddylanwadu ar ddatblygiad clefyd y siwgr diabetig. Mae cyflyrau comorbid fel pwysedd gwaed uchel, diabetes, a chlefyd fasgwlaidd, ynghyd â phroteinwria a geneteg yn rhai o'r cyfranwyr at bathogenesisclefyd cronig yn yr arennau. Yn fwy diweddar, bu tystiolaeth gynyddol bod y rhyngweithio genynnau-amgylchedd wrth bennu'r ffenoteip cymhleth, a elwir fel epigeneteg hefyd, hefyd yn cyfrannu at bathogenesisclefyd cronig yn yr arennau.Rydym yn rhagdybio y gallai dysbiosis perfedd, yn debyg i'r ffactorau risg heterogenaidd uchod, roi ffactor tueddiad posibl yn natblygiad CKD.

Mae'n hysbys, mewn dysbiosis perfedd, bod bacteria pathogenig yn gordyfu ac yn secretu symiau cynyddol o lipopolysacaridau, peptidoglycans, a DNA bacteriol i'r system cylchrediad gwaed lletyol sy'n niweidiol i athreiddedd berfeddol. O ganlyniad, mae hyn yn arwain at actifadu'r system imiwnedd berfeddol-mwcosa a'r rhaeadru llidiol gyda chynhyrchiad ffactorau megis interleukin (IL)-6, interferon (IFN- ), a'r ffactor necrosis tiwmor (TNF). Mae actifadu imiwnedd parhaus o'r fath bellach yn cael ei ystyried yn ffactor risg mawr ar gyfer dilyniant CKD a chymhlethdodau cardiofasgwlaidd. Effaith dysbiosis perfedd ar gynhyrchu ffactorau llidiol ynCKDymchwiliwyd iddo gan Li F et al. . ac mae eu canlyniadau'n awgrymu y gallai dysbiosis microbiota hybu llid systemig cronig ynCKD.

Mae diabetes yn digwydd yn gyffredin iawn ac mae'n bresennol yn fyd-eang mewn cyfrannau pandemig tra'n ddiabetigclefyd cronig yn yr arennauyn ddilyniant cyffredin. Fodd bynnag, dim ond cyfran gymharol fach o'r unigolion hyn sydd âCKDsymud ymlaen iclefyd yr arennau cam olaf (ESKD)dros gwrs eu bywyd. Rydym yn rhagdybio y gall pob un o'r ffactorau risg traddodiadol fod yn gysylltiedig â datblygiad CKD, fodd bynnag, gall natur gynyddol y clefyd hwn, sy'n digwydd yn y lleiafrif o'r holl bobl â'r cyflwr, fod o ganlyniad i ryngweithio cymhleth yr holl ffactorau tueddiad hyn. , gan gynnwys dysbiosis perfedd (Deunyddiau Atodol Ffigur S1).

Un o gyfyngiadau’r astudiaeth hon yw ei maint sampl bach, yn enwedig presenoldeb dim ond 25 o gleifion â CKD diabetig cyfnodau hwyr (3b–5) sy’n arwain at golled bosibl yn y gallu i adnabod tueddiadau microbaidd. Un o'r rhesymau am hyn yw bod pynciau'r astudiaeth wedi'u dewis o glinig endocrin cleifion allanol, lle mae llai o duedd i weld camweithrediad arennol mwy datblygedig. Rydym yn cydnabod y byddai problem gynhenid ​​maint sampl bach yn y grŵp CKD hwyr ynghyd â’n nifer fawr o govariates yn arwain at bŵer ystadegol cyfyngedig i ganfod gwahaniaethau microbiomau yn ogystal ag amryfusedd yr amcangyfrif o’r effaith a chyfradd positif ffug uwch. Mae cyfyngiadau eraill yn cynnwys natur drawsdoriadol y garfan astudio hon, a olygai mai dim ond ar adegau un-amser y casglwyd samplau cleifion ac na chawsant eu hastudio'n hydredol. At hynny, nid oedd ein set ddata yn cynnwys gwybodaeth am y defnydd o wrthfiotigau, y gwyddys ei fod yn effeithio ar gyfansoddiad microbiomau perfedd. Cyfyngiad arwyddocaol arall yw na chofnodwyd arferion dietegol y cyfranogwyr a fydd yn ddieithriad yn effeithio ar ganlyniad y canlyniadau. Nid oedd unrhyw grŵp iach ychwaith, fodd bynnag, fel y disgrifiwyd yn flaenorol, mae'r microbiome rhwng grwpiau iach a heintiedig wedi'i nodweddu'n dda ac nid dyna oedd pwrpas yr astudiaeth hon.

Dylai cyfeiriadau yn y maes ymchwil hwn yn y dyfodol gynnwys astudiaeth hydredol o nifer fwy o gleifion ym mhob un o gamau CKD diabetig (1-5), gyda ffocws ar ffurf bennaf diabetes Math 2 gyda gwybodaeth yn cynnwys cymeriant dietegol a meddyginiaethau, yn enwedig am y defnydd o wrthfiotigau.

Mae'r astudiaeth hon yn codi rhai cwestiynau annisgwyl ond diddorol am y microbiome mewn unigolion â diabetes ac amrywiolcamweithrediad yr arennau. Gwyddom o lenyddiaeth gyfredol fod gwahaniaeth sylweddol ym microbiome’r perfedd rhwng pobl iach a’r unigolion hynny sydd â chlefyd siwgr cronig yn y gwaed. Fodd bynnag, o fewn cyfyngiadau'r astudiaeth hon, ni welsom newid sylweddol yn y microbiome ar draws unrhyw un o chwe cham clefyd y siwgr diabetes. Cynigiwn, unwaith y bydd cleifion yn cyflawni cyflwr o ddysbiosis mewn clefyd siwgr cynnar diabetig, y dylai’r dysbiosis hwn aros yn gymharol debyg a gellid ei ystyried yn ffactor risg tueddiad, sydd ynghyd â ffactorau risg eraill (traddodiadol a newydd), yn dylanwadu ar y dilyniant i ddiabetig cyfnod hwyr. CKD.

5. Casgliadau

I gloi, mae’r data sy’n deillio o’n carfan o unigolion â diabetes sy’n gysylltiedig â CKD yn dangos bod ffyla Firmicutes a Bacteroidetes yn bennaf. Mae'r teuluoedd Ruminococcaceae a Bacteroidaceae yn cynrychioli'r niferoedd uchaf, tra bod y teulu Prevotellaceae buddiol wedi'i leihau mewn digonedd. Yr arsylwi mwyaf diddorol yw nad yw digonedd cymharol y microbau perfedd hyn yn newid ar draws y camau (1-5) o CKD diabetig, sy'n awgrymu bod hwn yn ddigwyddiad cynnar yn natblygiad CKD sy'n gysylltiedig â diabetes. Roedd y genera â chysylltiad negyddol â Bifidobacterium, Bacteroides, Faecalibacterium, ac Akkermansia ynghylch diabetes math 2 yn dangos digonedd cymharol tebyg rhwng grwpiau CKD cynnar a hwyr, fel y gwnaeth y Ruminococcus â chysylltiad cadarnhaol. Rydym yn damcaniaethu bod y microbiome dysbiotig a gafwyd yn ystod camau cynnar clefyd y siwgr diabetes yn parhau i fod yn gymharol sefydlog ac nid yw ond yn un o lawer o ffactorau risg sy'n dylanwadu ar gynnydd.camweithrediad yr arennau. Mae'r canfyddiadau hyn yn gwarantu archwiliad pellach mewn carfannau mwy o gleifion a ddilynir yn hydredol dros amser gyda data samplu a chlinigol lluosog yn cynnwys y wybodaeth am gymeriant dietegol a meddyginiaethau. Dim ond wedyn y bydd yn bosibl profi'n gadarn a yw cyfansoddiad y microbiome dysbiotig yn aros yr un fath neu'n newid yn sylweddol gyda dilyniant cronig diabetig.clefyd yr arennau?

Ariannu:Ni dderbyniodd yr ymchwil hwn unrhyw gyllid eithafol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:Cafwyd caniatâd gwybodus gan bob pwnc a oedd yn rhan o'r astudiaeth.

Diolchiadau:Hoffai'r awduron gydnabod yn ddiolchgar Kyoko Hasebe am helpu gydag echdynnu DNA ac adolygu protocol. Mae'r awduron yn cydnabod y cyfranogwyr a roddodd yn hael o'u hamser i'r astudiaeth.

Gwrthdaro Buddiannau:Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.

1. Hooper, LV; Gordon, JI Perthnasoedd gwesteiwr-bacteriol cyffredin yn y perfedd. Gwyddoniaeth 2001, 292, 1115–1118.

2. Bourlioux, P.; Koletzko, B.; Gwarcheidwad, F. ; Braesco, V. Mae'r coluddyn a'i microflora yn bartneriaid ar gyfer amddiffyn y gwesteiwr: Adroddiad ar Symposiwm Danone "The Intelligent Intestine", a gynhaliwyd ym Mharis, Mehefin 14, 2002. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78, 675–683.

3. Rodríguez, JM; Murphy, K.; Stanton, C.; Ross, RP; Kober, OI; Juge, N.; Avershina, E.; Rudi, K.; Narbad, A. ; Jenmalm, MC; et al. Cyfansoddiad microbiota'r perfedd trwy gydol oes, gyda phwyslais ar fywyd cynnar. Microb. Ecol. Iachau. Dis. 2015, 26, 26050.

4. Aron-Wisnewsky, J.; Clément, K. Y microbiome perfedd, diet, a chysylltiadau ag anhwylderau cardiometabolig a chronig. Nat. Nephrol y Parch. 2015, 12, 169–181.

5. Huttenhower, C.; Gevers, D.; Marchog, R. ; Abbucker, S.; Moch Daear, JH; Chinwalla, AT; Creasy, HH; Iarll, AC; FitzGerald, MG; Fulton, RS; et al. Strwythur, swyddogaeth ac amrywiaeth y microbiome dynol iach. Natur 2012, 486, 207–214.

6. Ley, AG; Turnbaugh, PJ; Klein, S.; Gordon, JI Microbau perfedd dynol sy'n gysylltiedig â gordewdra. Natur 2006, 444, 1022–1023.

7. Karlsson, FH; Tremaroli, V. ; Nookaew, I. ; Bergström, G. ; Behre, CJ; Fagerberg, B.; Nielsen, J. Metagenom coluddion mewn merched Ewropeaidd gyda rheolaeth arferol, nam a rheolaeth glwcos diabetig. Natur 2013, 498, 99–103.

8. Ffederasiwn Diabetes Rhyngwladol (IDF). Atlas Diabetes, 7fed arg.; Ffederasiwn Rhyngwladol Diabetes: Brwsel, Gwlad Belg, 2015.

9. System Data Arennol yr Unol Daleithiau 2008. Adroddiad Data Blynyddol. Atlas o Glefyd Cronig yr Arennau a Chlefyd Arennol Cam Terfynol yn yr Unol Daleithiau; Sefydliadau Iechyd Cenedlaethol, Sefydliadau Cenedlaethol Diabetes a Chlefydau Treulio ac Arennau: Bethesda, MD, UDA, 2008.

10. Valmadrid, CT; Klein, R.; Mwsogl, De-ddwyrain; Klein, BE Y risg o farwolaethau clefyd cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig â microalbwminwria a phroteinwria crynswth mewn pobl â diabetes mellitus sy'n dechrau'n hŷn. Arch. Intern. Med. 2000, 160, 1093–1100.

11. Carrero, JJ; Stenvinkel, P. Llid Parhaus fel Catalydd ar gyfer Ffactorau Risg Eraill mewn Clefyd Cronig yr Arennau: Cynnig Rhagdybiaeth. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4 (Cyf. 1), S49–S55.

12. Larsen, N.; Vogensen, FK; van den Berg, FWJ; Nielsen, DS; Andreasen, AS; Pedersen, BK; Abu Al-Soud, W.; Sørensen, SJ; Hansen, LH; Jakobsen, M. Microbiota Gut mewn Oedolion Dynol â Diabetes Math 2 Yn Wahanol i Oedolion nad ydynt yn Diabetes. PLoS UN. 2010, 5, e9085.

13. Qin, J. ; Li, Y. ; Cai, Z. ; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y. ; Shen, D.; et al. Astudiaeth gysylltiad metagenom-eang o ficrobiota perfedd mewn diabetes math 2. Natur 2012, 490, 55–60.

14. Deor, M. ; Freel, RW; Vaziri, ND Ysgarthiad berfeddol o oxalate mewn methiant arennol cronig. J. Am. Soc. Nephrol. 1994, 5, 1339–1343.

15. Vaziri, ND; Freel, RW; Hatch, M. Effaith annigonolrwydd arennol arbrofol cronig ar fetaboledd wrate. J. Am. Soc. Nephrol. 1995, 6, 1313–1317.

16. Xu, K.-Y.; Xia, G.-H.; Lu, J.-Q.; Chen, M.-X.; Zhen, X. ; Wang, S.; Chwi, C. ; Nie, J.; Zhou, H.; Yin, J. Mae nam ar swyddogaeth arennol a dysbiosis microbiota perfedd yn cyfrannu at fwy o trimethylamine-N-ocsid mewn cleifion clefyd cronig yr arennau. Sci. Cynrychiolydd 2017, 7, 1–12.

17. Yacoub, R. ; Nugent, M. ; Cai, W. ; Nadkarni, GN; Chaves, LD; Abiad, S.; Honan, AC; Thomas, SA; Zheng, W. ; Valiyaparambil, SA; et al. Cynhyrchion terfynol glyciad uwch effeithiau cyfyngiad dietegol ar ficrobiota perfedd bacteriol mewn cleifion dialysis peritoneol; hap-brawf dan reolaeth label agored. PLoS ONE 2017, 12, e0184789.

18. Sabatino, A. ; Regolisti, G.; Cosla, C. ; Gesualdo, L. ; Fiaccadori, E. Microbiota Perfedd mewn Diabetes Math 2 a Chlefyd Cronig yr Arennau. Curr. Cynrychiolydd Diabetes 2017, 17, 16.

19. Felizardo, RJF; Castoldi, A. ; Andrade-Oliveira, V.; Câmara, NOS Y microbiota a chlefydau cronig yn yr arennau: Cleddyf daufiniog. Clin. Cyfieithiad. Imiwnol. 2016, 5, e86. 20. Wong, J. ; Piceno, YM; DeSantis, TZ; Pahl, M.; Andersen, GL; Vaziri, ND Ehangu ar ffurf urease ac wrcas, indole a p-cresol a chrebachiad microbiota coluddol cadwyn-fer sy'n cynhyrchu asid brasterog yn ESRD. Yn. J. Nephrol. 2014, 39, 230–237.

21. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J. ; Prifti, E. ; Hildebrand, F.; Falony, G. ; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.-M.; Kennedy, A.S.; et al. Mae cyfoeth microbiome perfedd dynol yn cydberthyn â marcwyr metabolig. Natur 2013, 500, 541–546.

22. de Andrade, LS; Ramos, CI; Cuppari, L. Y groes-siarad rhwng yr aren a'r perfedd: Goblygiadau ar gyfer clefyd cronig yn yr arennau. Nutrire 2017, 42, 27 .

23. Vaziri, ND; Wong, J. ; Pahl, MV; Piceno, YM; Yuan, J.; DeSantis, TZ; Ni, Z.; Nguyen, T.-H.; Andersen, GL Mae clefyd cronig yn yr arennau yn newid fflflora microbaidd y coluddyn. Arennau Int. 2013, 83, 308–315.

24. Martinez-Castelao, A.; Navarro-Gonzalez, JF; Gorriz, JL; de Alvaro, F. Mae Cysyniad ac Epidemioleg Neffropathi Diabetig wedi Newid yn y Blynyddoedd Diweddar. J. Clin. Med. 2015, 4, 1207–1216.

25. Sylfaen, NK ACR.

26. Ewch, AS; Chertow, GM; Fan, D.; McCulloch, CE; Hsu, C.-Y. Clefyd Cronig yr Arennau a Pherygl Marwolaeth, Digwyddiadau Cardiofasgwlaidd, ac Ysbyty. N. Saesneg. J. Med. 2004, 351, 1296–1305.

27. Zhang, J. ; Kobert, K.; Flori, T. ; Stamatakis, A. PEAR: Cyfuniad darllen Diwedd Illumina cyflym a chywir. Biowybodeg 2014, 30, 614–620.

28. Caporaso, JG; Kuczynski, J.; Stombaugh, J. ; Bittinger, K. ; Bushman, FD; Costello, EK; Fierer, N.; Peña, AG; Goodrich, JK; Gordon, JI; et al. Mae QIIME yn caniatáu dadansoddi data dilyniannu cymunedol trwybwn uchel. Nat. Dulliau 2010, 7, 335–336.

29. Edgar, RC Chwilio a chlystyru gorchmynion maint yn gyflymach na BLAST. Biowybodeg 2010, 26, 2460–2461.

30. Edgar, RC; Haas, BJ; Clemente, JC; Quince, C. ; Knight, R. UCHIME yn gwella sensitifrwydd a chyflymder canfod chimera. Biowybodeg 2011, 27, 2194–2200.

31. Edgar, RC UPARSE: Dilyniannau OTU hynod gywir o ddarlleniadau amplicon microbaidd. Nat. Dulliau 2013, 10, 996–998.

32. DeSantis, TZ; Hugenholtz, P.; Larsen, N.; Rojas, M.A.; Brodie, EL; Keller, K.; Huber, T.; Dalevi, D.; Hu, P.; Andersen, GL Greengenes, cronfa ddata genynnau rRNA 16S a wiriwyd gan chimera a mainc waith sy'n gydnaws ag ARB. Appl. Amgylch. Microbiol. 2006, 72, 5069–5072.

33. McMurdie, PJ; Holmes, S. phyloseq: Pecyn R ar gyfer Dadansoddiad Rhyngweithiol Atgynhyrchadwy a Graffeg Data Cyfrifiad Microbiome. PLoS UN. 2013, 8, e61217.

34. Shannon, CE Damcaniaeth Fathemategol Cyfathrebu. Bell Syst. Tech. J. 1948, 27, 379–423.

35. Bauer, DF Magu Setiau Hyder Gan Ddefnyddio Ystadegau Rheng. J. Am. Ystad. Cymdeithasfa. 1972, 67, 687.

36. Lozupone, C. ; Knight, R. UniFrac: Dull Ffylogenetig Newydd ar gyfer Cymharu Cymunedau Microbaidd. Appl. Amgylch. Microbiol. 2005, 71, 8228–8235.

37. Lozupone, C. ; Lladser, ME; Marchogion, D.; Stombaugh, J. ; Knight, R. UniFrac: Mesur pellter effeithiol ar gyfer cymhariaeth gymunedol microbaidd. ISME J. 2011, 5, 169–172.

38. Oksanen, J. ; Kindt, R. ; Legendre, P.; O'Hara, B.; Simpson, GL; Solymos, P.; Stevens, MHH; Eduard Szoecs, E.; Wagner, H. Vegan: Pecyn Ecoleg Gymunedol. R pecyn fersiwn 1.13-12. 2008.

39. Gurung, M. ; Li, Z. ; Ti, H. ; Rodrigues, R.; Naid, DB; Morgan, A.; Shulzhenko, N. Rôl microbiota perfedd mewn pathoffisioleg diabetes math 2. EBioMeddygaeth 2020, 51, 102590.

40. Sircana, A. ; Framarin, L.; Leone, N.; Berrutti, M.A.; Castellino, F.; Parente, R. ; De Michieli, F.; Paschetta, E.; Musso, G. Microbiota Perfedd wedi'i Newid mewn Diabetes Math 2: Cyd-ddigwyddiad yn unig? Curr. Cynrychiolydd Diabetes 2018, 18, 98.

41. Vaziri, ND; Yuan, J.; Nazertehrani, A.S.; Ni, Z.; Liu, S. Clefyd Cronig yr Arennau yn Achosi Amhariad ar Gyffordd Tyn Epithelial Gastrig a Bychan. Yn. J. Nephrol. 2013, 38, 99–103.

42. Rinninella, E. ; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, GAD; Gasbarrini, A. ; Mele, MC Beth yw Cyfansoddiad Microbiota Perfedd Iach? Ecosystem Newidiol ar draws Oedran, yr Amgylchedd, Deiet a Chlefydau. Micro-organebau 2019, 7, 14.

43. Bammens, B. ; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Tystiolaeth o nam ar gymhathu protein mewn methiant arennol cronig. Arennau Int. 2003, 64, 2196–2203.

44. Moraes, C. ; Fouque, D.; Amaral, AC; Mafra, D. Trimethylamine N-Ocsid o Gut Microbiota mewn Cleifion Clefyd yr Arennau Cronig: Ffocws ar Ddiet. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 459–465.

45. Montemurno, E.; Cosla, C. ; Dalfifino, G.; Daidone, G.; De Angelis, M.A.; Gobbetti, M.; Gesualdo, L. Beth hoffech chi ei fwyta, Mr. CKD Microbiota? Deiet Môr y Canoldir, os gwelwch yn dda! Gwasg Gwaed Arennau. Res. 2014, 39, 114–123.

46. ​​Gradisteanu, G. ; Stoica, R. ; Petcu, L. ; Picu, A. ; Suceveanu, A. ; Salmen, T. ; Stefan, D.; Seraififinceanu, C. ; Chififiriuc, MC; Llofnodion Stoian, AP Microbiota mewn math-2 o gleifion diabetig â chlefyd cronig yn yr arennau—Astudiaeth Beilot. J. Mind Med Sci. 2019, 6, 130–136.

47. Li, F. ; Wang, M.; Wang, J.; Li, R. ; Zhang, Y. Newidiadau i Ficrobiota'r Perfedd a'u Cydberthynas â Ffactorau Llidiol mewn Clefyd Cronig yr Arennau. Blaen. Cell. Heintio. Microbiol. 2019, 9, 206.

48. Yacoub, R. ; Nadkarni, GN; McSkimming, DI; Chaves, LD; Abiad, S.; Bryniarski, MA; Honan, AC; Thomas, SA; Gowda, M.; Ef, JC; et al. Dadansoddiad microbiota fecal o gleifion clefyd yr arennau polycystig yn ôl swyddogaeth arennol: Astudiaeth beilot. Exp. Biol. Med. 2019, 244, 505–513.

49. Rhagluniaeth, G. ; Vodnar, D.-C. Gut Prevotella fel biofarciwr posibl o ddeiet a'i rolau ewbiotig yn erbyn dysbiotig: Adolygiad llenyddiaeth cynhwysfawr. Br. J. Nutr. 2019, 122, 131–140.

50. ffau Besten, G. ; van Eunen, K.; Groen, AK; Venema, K. ; Reijngoud, DJ; Bakker, BM Rôl asidau brasterog cadwyn fer yn y cydadwaith rhwng diet, microbiota perfedd, a metaboledd ynni gwesteiwr. J. Lipid Res. 2013, 54, 2325–2340.

51. Peng, L. ; Li, ZR; Gwyrdd, RS; Holzman, IR; Mae Lin, J. Butyrate yn gwella'r rhwystr berfeddol trwy hwyluso cynulliad cyffordd dynn trwy actifadu kinase protein wedi'i actifadu gan AMP mewn monohaenau celloedd Caco-2. J. Nutr. 2009, 139, 1619–1625.

52. Keku, TO; Dulal, S.; Deveaux, A. ; Jovov, B.; Han, X. Y microbiota gastroberfeddol a chanser y colon a'r rhefr. Yn. J. Physiol. Corff yr Afu. 2015, 308, G351–G363.

53. Staples, A. ; Wong, C. Ffactorau risg ar gyfer dilyniant clefyd cronig yn yr arennau. Curr. Barn. Pediatr. 2010, 22, 161–169.

54. Adain, MR; Ramezani, A.; Gill, HS; Devaney, JM; Raj, DS Epigenetics dilyniant clefyd cronig yn yr arennau: Ffaith neu ffantasi? Semin. Nephrol. 2013, 33, 363–374.

55. Sabatino, A. ; Regolisti, G.; Brusasco, I. ; Cabassi, A. ; Morabito, S.; Fiaccadori, E. Newidiadau i'r rhwystr berfeddol a microbiota mewn clefyd cronig yn yr arennau. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2014, 30, 924–933.

56. Llaw, TW; Vujkovic-Cvijin, I.; Ridaura, VK; Belkaid, Y. Cysylltu'r Microbiota, Clefyd Cronig, a'r System Imiwnedd. Tueddiadau Endocrinol. Metab. 2016, 27, 831–843.

57. Rossi, M.; Campbell, KL; Johnson, DW; Stanton, T.; Vesey, DA; Coombes, JS; Weston, KS; Hawley, CM; McWhinney, CC; Ungerer, YH; et al. Tocsinau uremig sy'n gysylltiedig â phrotein, llid, a straen ocsideiddiol: Astudiaeth drawsdoriadol yng ngham 3-4 o glefyd cronig yr arennau. Arch. Med Res. 2014, 45, 309–317.

58. Darisipudi, MN; Knauf, F. Diweddariad ar rôl yr inflammasome yn pathogenesis clefydau'r arennau. Pediatr. Nephrol. 2015, 31, 535–544.

59. Turin, TC; Tonelli, M.A.; Manns, BJ; Ahmed, SB; Ravani, P.; James, M.A.; Hemmelgarn, BR Risg oes o ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 1569–1578.

AM FWY O WYBODAETH:david.deng@wecistanche.com