Hutchinson-Gilford Progeria Yn Paratoi'r Ffordd Ar Gyfer Therapïau Gwrth-heneiddio Newydd wedi'u Targedu

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

Mae Hutchinson-Gilford Progeria yn syndrom heneiddio carlam a achosir gan lamin A mutant sydd wedi'i farnesyleiddio'n barhaol, a elwir yn progerin. Yn ddiweddar, cymeradwyodd yr FDA Lonafarnib, atalydd farnesyltransferase, i drin progeria, tra bod Koblan a chydweithwyr yn defnyddio dulliau golygu genynnau newydd i dargedu achos gwraidd y clefyd hwn trwy gywiro'r treiglad LMNA.

KSL13

Cliciwch yma i wybod mwy

Mae Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) yn syndrom heneiddio carlam a nodweddir gan alopecia,bioflavonoidauatroffi croen, pigmentiad aberrant, lipodystroffi, a marwolaeth ar oedran cymedrig o 14.3 o ganlyniad i fethiant y galon. Mae Progeria yn cael ei achosi gan fwtaniad yn y genyn LMNA. Mae Lamin A yn destun addasiadau ôl-gyfieithu lluosog, gan gynnwys ychwanegu moiety lipid isoprenoid farnesyl at ei C-terminal CaaXmotif gan farnesyltransferase sy'n ei glymu i'r bilen niwclear. Dilynir y cam hwn gan holltiad asidau amino terfynol 3 gan y metalloprotease ZMPSTE24 a carboxymethylation o derfynfa C gan yr isoprenylcysteine carboxymethyltrans-ferase. Yn olaf, mae'r 15 asid amino C-terminal, gan gynnwys y gynffon farnesyl, yn cael eu hollti gan ZMPSTE24, gan ryddhau lamin aeddfed A i'r lamina.

KSL14

gall cistanche gwrth-heneiddio

HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>T; p.G608G) a thrwy hynny actifadu safle sbleis cryptig a dileu 50 o asidau amino gan gynnwys safle holltiad ZMPSTE24.'' Felly, mae cleifion yn cronni lamin A wedi'i gwtogi ac wedi'i farnesyleiddio'n barhaol, o'r enw progerin.prynu cistancheMae Progerin yn parhau i fod wedi'i angori i'r bilen niwclear ac yn tarfu ar sgaffaldiau niwclear mewn modd dominyddol, gan arwain at annormaleddau niwclear, colled heterochromatin, difrod DNA telomerig, a heneiddedd.3

Arweiniodd yr ymchwiliad dwys at rai strategaethau therapiwtig addawol i drin progeria. Mae'r rhain yn cynnwys atgyweirio'r treiglad LMNA trwy olygu genynnau sy'n seiliedig ar CRISPR, dulliau sy'n seiliedig ar oligonucleotid i atal y rhag-mRNA rhag ymrannu'n anghyson, cyffuriau sy'n cynyddu clirio progerin, ac ymyriadau sy'n targedu canlyniadau mynegiant progerin i lawr yr afon (ee, difrod DNA telomeric a heneiddrwydd).

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>T treiglad.5

KSL15

Darparodd y farnesylation parhaol a'r clymu mem-brane o progerin y rhesymeg i brofi FTIs fel ymyriadau posibl ar gyfer progeria. Mae nifer o broteinau, gan gynnwys GTPases bach a thyrosine phosphatases, wedi'u farnesylated, ac mae angen prenylation protein ar gyfer gweithgaredd trawsnewid Ras. O ganlyniad, datblygodd FTIs i dreialon clinigol i drin malaeneddau, a barnwyd ei bod yn rhesymol archwilio eu potensial therapiwtig mewn progeria.

Gwellodd triniaeth FTI siâp cnewyllyn HGPS a ffeno-fathau wedi'u lleddfu mewn llygod progeroid.6 Gosododd y canfyddiadau hyn y sylfaen ar gyfer dau dreial clinigol un fraich gan ddefnyddio Lonafarnib, cyffur sy'n atal farnesyltransferase. Yn 2007, cofrestrwyd 62 o gleifion HGPS o 34 o wledydd gwahanol rhwng 2-17 mlwydd oed. Roedd triniaeth gyda FTl yn gwella cynnydd pwysau a dwysedd mwynau esgyrn yn lleihau anystwythder fasgwlaidd a chynnydd mewn goroesiad 2.5 mlynedd.78 Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn, rhoddodd yr FDA statws Adolygiad Blaenoriaeth i'r cais, a dynodwyd Lo-nafarnib yn therapi arloesol a Chyffuriau Amddifad. Derbyniodd Lonafarnib gymeradwyaeth FDA ym mis Tachwedd 2020 a dyma'r cyffur cyntaf i drin progeria.

Er bod canlyniadau'r treial yn galonogol, nid yw triniaeth Lonafarnib yn iachâd ar gyfer progeria. Mae FTIs yn targedu nifer o broteinau eraill, a all arwain at effeithiau andwyol hirdymor. Yn ogystal, awgrymodd arbrofion mewn llygod y gallai progerin, ym mhresenoldeb FTI, gael geranylgeranylation. Felly, gall cyfuniad o atalyddion geranylgeranyl transferase 1 ar y cyd â chyffuriau sy'n targedu llwybr biosynthetig pyroffosffadau farnesyl, megis Asid Zoledronic (bisphosphonate) a Pravastatin, leihau prenylation protein ymhellach.cistanchSerch hynny, gall gwelliant fod yn gyfyngedig, gan fod mynegiant o progerin anfarnesyladwy mewn model llygoden yn dal i arwain at ——er yn ysgafnach—— math ffeno-clefyd." Mae hyn yn amlygu pwysigrwydd deall yr union fecanwaith(iau) ar gyfer progerin yn amharu ar ffisioleg celloedd ac i ba raddau y mae blocio prenylation protein yn effeithio arno Ymhellach, mae'n bwysig datblygu cyfryngau therapiwtig sy'n targedu achos gwraidd y broblem: y treiglad LMNA.

Rhowch olygu genom

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistanche AwstraliaMewn ffibroblastau HGPS, digwyddodd cywiro LMNA wedi'i dreiglo wedi'i gyfryngu gan ABE ar effeithlonrwydd uchel (~90 y cant) ac arweiniodd at lefelau progerin is ac adfer morffoleg niwclear.

KSL16

I brofi'r ABCs in vivo, defnyddiwyd capsidau firws cysylltiedig â adeno9(AAV9) i ddosbarthu'r ABCs i lygod sy'n cario'r treiglad dynol LMNA G608G. Cynhaliwyd pigiadau ar ddiwrnod ôl-enedigol 3 (P3) a P14 ac aseswyd yr amlder cywiro 6 wythnos a 6 mis ar ôl y pigiad. Roedd amlderau cywiro yn amrywio o 10 y cant -30 y cant yn y galon, cwad, aorta, ac asgwrn i dros 60 y cant yn yr afu. Roedd golygu yn llai effeithlon yn yr ysgyfaint, croen, braster visceral a meinwe adipose gwyn, yr arennau, a'r ddueg. Yn ddiddorol, cynyddodd faint o LMNA wedi'i gywiro mewn amrywiaeth o feinweoedd dros amser. Gellir priodoli hyn i AAVs sy'n parhau mewn rhai meinweoedd ac yn parhau â'r broses olygu neu gelloedd wedi'u golygu sy'n dangos mantais twf dros gelloedd heb eu cywiro. Yn unol â'r syniad hwn, gostyngodd lefelau progerin yn sylweddol yn yr afu (-87 y cant ), y galon ( { { }} y cant ), a'r aorta ( { { { }} y cant ). Mae cymhlethdodau cardiofasgwlaidd mewn cleifion HGPS yn cael eu nodweddu gan golli celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (VSMC), tewychu periadventitial, ac anystwythder aortig.manteision cistancheYn bwysig, dangosodd aortas o lygod wedi'u trin gynnydd o 11-waith yn VSMC, tewychu anffeithiol wedi'i adfer, ac roedd llygod wedi'u trin yn dangos hyd oes o 2.4-yn fwy.

Fodd bynnag, datblygodd rhai llygod oedrannus, wedi'u trin, diwmorau ar yr afu a allai fod wedi deillio o fewnosodiad AAV, sy'n gysylltiedig â tumorigenesis yr afu. Bydd angen astudiaethau ychwanegol i bennu canlyniadau hirdymor trawsgludiad AAV a thriniaeth ABE. Yn olaf, gall cyflwyno ABCs i bobl arwain at ymateb imiwn y mae angen ei fonitro ac o bosibl ei liniaru gan imiwnedd.

Serch hynny, mae'r canlyniadau ysblennydd hyn yn dangos bod chwistrelliad unigol o ABE wedi gwella iechyd cardiaidd, penderfynydd allweddol morbidrwydd cynnar mewn cleifion progeria, ac ymestyn oes llygod progeroid. Mae ABEs ar y cyd ag oligonucleotides antisense a thriniaeth FTI yn creu llwybrau cyffrous newydd ar gyfer trin HGPS ac yn darparu prawf cysyniad ar gyfer cyflyrau genetig eraill.