Gwallau Etifeddu a Chaffael o Imiwnedd Interfferon Math I sy'n Llywodraethu Tueddiad i COVID-19 A Syndrom Llidiol Aml-system mewn Plant
Oct 18, 2023
Ers dechrau'r pandemig coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol 2 (SARS-CoV-2)/coronafeirws 2019 COVID- 19), mae ymdrechion dilyniannu byd-eang wedi arwain ym maes gwallau imiwnedd cynhenid, ac wedi'u hysbrydoli. yn enwedig gan ymchwil flaenorol ar ffliw sy'n peryglu bywyd, wedi datgelu bod gwallau cynhenid hysbys a newydd sy'n effeithio ar imiwnedd interfferon math I wrth wraidd COVID-19 critigol mewn hyd at 5% o achosion. Yn ogystal, mae niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn interfferonau math I wedi'i nodi mewn hyd at 20% o gleifion â COVID critigol-19 sy'n hŷn na 80 mlynedd ac 20% o achosion angheuol, gyda chyffredinolrwydd uwch mewn dynion ac unigolion hŷn na 70 mlynedd. Hefyd, canfuwyd gwallau cynhenid sy'n amharu ar reoleiddio ymatebion interfferon math I a diraddiad RNA fel achosion syndrom llidiol aml-system mewn plant, cyflwr gorlidiol sy'n peryglu bywyd sy'n cymhlethu haint SARS-CoV -2 cychwynnol ysgafn mewn plant a phobl ifanc. oedolion. Gall gwell dealltwriaeth o'r mecanweithiau imiwnolegol hyn helpu i ddylunio triniaethau ar gyfer COVID difrifol-19, syndrom llidiol aml-system mewn plant, COVID hir, a niwro-COVID. (J Alergedd Clin Immunol 2023; 151:832-40.)
budd-daliadau atodiad cistanche-sut i gryfhau system imiwnedd
Geiriau allweddol: COVID-19, SARS-CoV-2, syndrom llidiol aml-system mewn plant, interfferon math I
Ym mis Rhagfyr 2019, daeth y coronafeirws syndrom anadlol acíwt difrifol coronafirws 2 (SARS-CoV-2) i'r amlwg fel pathogen dynol newydd gan achosi clefyd coronafirws 2019 (COVID{5}}), haint a nodweddir gan niwmonia a methiant anadlol acíwt mewn cyfran sylweddol o achosion (5%-15%).1-3 Fel firysau anadlol eraill, mae SARS-CoV-2 yn mynd i mewn ac yn heintio celloedd epithelial anadlol, yn bennaf gan rhwymo i'r derbynnydd ensym trosi angiotensin 2 (ACE2), lle mae'n atgynhyrchu. Yna gall ledaenu i organau eraill, yn bennaf trwy gyfnod firemig. Canfod cydrannau firaol trwy dderbynyddion adnabod patrwm (gan gynnwys derbynyddion tebyg i Doll [TLRs], derbynyddion tebyg i asid retinoig-anwythol I [RIG-I], a pharth oligomerization rhwymo niwcleotid [NOD] derbynyddion tebyg i [NLRs]) a synwyryddion cytosolig (fel monophosphate guanosine cylchol-AMP synthase), yn actifadu ymateb gwrthfeirysol mewn celloedd epithelial heintiedig yn ogystal ag mewn leukocytes sy'n rheoli'r ymateb imiwn cynhenid, megis macroffagau, monocytes, celloedd dendritig, neutrophils, a chelloedd lymffoid cynhenid.4 ,5 Signal interfferon Math I a math III trwy'r derbynyddion interfferon (IFNAR1/2 ar gyfer interfferon math I ac IFNLR1 / IL10RB ar gyfer interfferon math III) a thrawsddygiadur signal ac actifydd trawsgrifio (STAT) 1 a 2, sy'n cyfuno â ffactor rheoleiddiol interfferon 9 (IRF9) i gymell mynegiant genynnau wedi'u hysgogi gan interfferon sy'n gyfrifol am amddiffyniad gwrthfeirysol. Mae angen tiwnio'r ymateb interfferon yn fanwl i gael cydbwysedd rhwng clirio firws ac atal llid gormodol, a all gael ei waethygu ymhellach gan actifadu'r inflammasome a achosir gan firaol ac achosi storm cytocin wedi'i gyfryngu gan farwolaeth celloedd llidiol.5 O'r cychwyn cyntaf o'r pandemig, bu farw tua 0.5% i 1% o gleifion a phrofodd 2% i 4% afiechyd critigol yn fyd-eang.6,7 Ffactorau risg ar gyfer COVID critigol-19 yw oedran (gyda'r risg yn dyblu bob 5 mlynedd o oed), rhyw gwrywaidd, a chyd-forbidrwydd megis gordewdra, diabetes math 2, a chlefyd cronig yr ysgyfaint.7,8 Fodd bynnag, mae effaith y cyd-forbidrwydd o ran cymhareb ods yn gyfyngedig ar y gorau ac nid yw'n esbonio'r amrywioldeb rhyng-unigol trawiadol yn y difrifoldeb y clefyd yn dilyn haint SARS-CoV-2. Mewn ymgais i esbonio'r amrywioldeb hwn, mae nifer o gonsortia rhyngwladol wedi chwilio am amrywiadau genetig dynol prin neu gyffredin ar raddfa fawr a allai addasu'r risg o haint neu COVID difrifol-19.9-14, Yn benodol, mae'r Mae Ymdrech Genetig Dynol COVID (www.COVIDHGE.com) wedi gwneud darganfyddiadau pwysig i egluro COVID critigol-19. O ganlyniad, arweiniodd gwell dealltwriaeth o'r chwaraewyr allweddol mewn amddiffyniad dynol yn erbyn SARS-CoV-2 at ganfod ffactorau risg imiwnolegol caffaeledig eraill. Yn olaf, mae ymchwil hefyd wedi canolbwyntio ar gymhlethdodau dyrys COVID-19, megis clefyd llidiol aml-system mewn plant (MIS-C), COVID hir, a '' bysedd traed COVID.'' Yma, rydym yn adolygu'r canfyddiadau sydd wedi bwrw golau ar ddiffygion imiwnedd cynhenid sy'n achosi tueddiad i COVID-19 a MIS-C (wedi'u crynhoi yn Nhablau IIII14-36 a Ffig 1). Mae goblygiadau'r canfyddiadau hyn o ran gweithredu triniaeth wedi'i thargedu mewn cleifion â chamgymeriadau imiwnedd cynhenid neu eu ffenocopïau y tu hwnt i gwmpas yr adolygiad hwn, ac rydym yn cyfeirio darllenwyr at adolygiad blaenorol ar y pwnc hwn.37
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
MONOGENIC MATH I DIFFYGION INTERFERON A COVID difrifol-19
Roedd ffocws cychwynnol Ymdrech Genetig Dynol COVID-15 yn canolbwyntio ar wallau cynhenid o imiwnedd interfferon math I mewn cleifion â COVID sy'n bygwth bywyd-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 a'r ffliw yw firysau RNA sy'n effeithio ar y llwybr anadlol ac yn achosi niwmonia sy'n bygwth bywyd. Felly, rhagdybiwyd y gallai tueddiad i COVID{9}} critigol a ffliw fod yn alelig. Felly, dadansoddodd Zhang et al 3 loci genetig sy'n sail i dueddiad ffliw (TLR3, IRF7, ac IRF9) a 10 loci ychwanegol â chysylltiad agos yn ymwneud ag ymatebion gwrthfeirysol (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR1, IFNAR2, a NEMO) mewn 659 o gleifion o bob oed â COVID critigol-19 a grŵp rheoli o 534 o unigolion â COVID ysgafn neu asymptomatig-19.15 Canfuwyd cyfoethogi mewn amrywiadau pathogenig monoallelic a biallelig mewn 8 genyn (TLR3 , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1, ac IFNAR2) yn y cleifion ond nid yn y grŵp rheoli. Dangoswyd diffyg imiwnedd TLR3- ac IRF7-dibynnol math I interfferon mewn celloedd â diffyg IRF7 ac IFNAR1 cyflawn, yn ogystal ag ymateb mewngellol amhariad i haint gyda SARS-CoV{-2 yn vitro a lefelau interfferon math I serwm sylweddol is mewn vivo. 15 Cadarnhawyd y canfyddiadau hyn gan sawl adroddiad ychwanegol o ddiffyg awtosomaidd enciliol IRF7, IFNAR1, TBK1, a TYK2 mewn cleifion â niwmonia COVID critigol, gan gynnwys mewn plant.16,18-20,25 Yn dilyn hynny, y ddamcaniaeth bod cyfoethogi amrywiadau niweidiol yn y cromosom X esbonio bod y gyfran uwch o wrywod yr effeithiwyd arnynt gan COVID difrifol-19 wedi'i brofi drwy ddefnyddio dull diduedd.21 Arweiniodd hyn at ddarganfod diffyg TLR7 enciliol cysylltiedig â X mewn tua 2% o wrywod â COVID critigol -19 niwmonia, gan gynnwys plant.20-23 Mae treiddiad haint SARS-CoV-2 difrifol yn ymddangos yn uchel, ond nid yn gyflawn, ar gyfer y diffygion enciliol a ddisgrifir ac yn is ar gyfer diffygion trechol. Yn ddiddorol, nid oedd cleifion â diffyg awtosomaidd enciliol IFNAR1 neu IRF7 wedi datblygu afiechyd difrifol o'r blaen yn dilyn rhoi brechlyn firaol byw, haint firws y ffliw, neu heintiau firaol eraill,40-45 fel y disgrifiwyd ar gyfer achosion cynharach o unigolion ag amrywiadau biallelig pathogenig mewn genynnau hyn. Mae'r arsylwad hwn yn dangos mynegiant amrywiol y ffenoteip yn ogystal â diswyddiad ymatebion interfferon math I ar gyfer amddiffyniad dynol rhag y rhan fwyaf o firysau. Yn olaf, mae rhai achosion o niwmonia SARS-CoV-2 critigol mewn cleifion â diffyg ffactor gwahaniaethu myeloid 88 (MyD88) neu IRAK4 hefyd wedi'u hadrodd.26,46,47 Mae MyD88 ac IRAK4 yn gyfryngwyr hanfodol signalau i lawr yr afon o TLR7, a dangoswyd yn flaenorol rôl i MyD88 o ran rheoli atgynhyrchu SARS-CoV-1 ysgyfeiniol mewn llygod.48 Hefyd, dangoswyd cynhyrchu interfferon math I/III amhariad yn dilyn haint SARS-CoV-2 in vitro mewn plasmacytoid celloedd dendritig gan glaf â diffyg IRAK4.49 Mae perthnasedd imiwnedd wedi'i gyfryngu gan interfferon yng nghyd-destun COVID-19 hefyd wedi'i gadarnhau gan ganfyddiadau nifer o astudiaethau cysylltiad genom-eang sy'n seiliedig ar y boblogaeth. Er enghraifft, cadarnhaodd dadansoddiad cysylltiad amrywiad prin genom-eang diweddar yn seiliedig ar enyn gyfoethogiad mewn amrywiadau colli-swyddogaeth prin yn TLR7, TYK2, a sawl IRF7- a TLR3-imiwnedd interfferon math I dibynnol loci50; yn ogystal, mae astudiaethau cysylltiad genom-eang eraill wedi dangos cysylltiad sylweddol o haint critigol ag amrywiadau sy'n ymwneud â signalau interfferon (IFNAR2, TYK2, CCR2, ac IL10RB) a synhwyro RNA llinyn dwbl cytosolig (dsRNA) (2'-5 '-oligoadenylate synthetase genyn 1 [OAS1], OAS2, ac OAS3).11,51 Canfuwyd effeithiau arwyddocaol eraill ar gyfer loci yn ymwneud â'r grŵp gwaed ac o fewn rhanbarth 3p21.31 (yn effeithio ar fynegiant ACE2 o bosibl) o ran tueddiad i haint gyda SARS -CoV-2, a sawl loci yn ymwneud â chlefyd yr ysgyfaint ynghylch y risg o haint difrifol.10,11
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
FFENOCOPAU AUTHOIMUNE O DDIFFYGION INTERFERON MATH I
Mae diffygion monogenig imiwnedd gwrthfeirysol yn esbonio cyfran fach yn unig o'r cleifion â COVID critigol-19 yn y boblogaeth iau na 60 oed (amcangyfrifir fel 1%-5%).52 Y ddamcaniaeth bod presenoldeb serwm- yna codwyd y posibilrwydd o niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn interfferonau math I ddynwared y gwallau cynhenid hyn mewn cyfran uwch o gleifion yr effeithiwyd arnynt yn ddifrifol. Mae'r mecanwaith ffenocopi hwn yn adnabyddus ym maes diffyg imiwnedd. Yn wir, mae ffenocopïau awtoimiwn o dueddiad mendelaidd i glefyd mycobacteriaidd, clefyd niwmococol ymledol, ac ymgeisiasis mwcocutanaidd cronig wedi'u priodoli i niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn y cytocinau IFN-g, IL-6, ac IL-17A/F, yn y drefn honno.53-57 Mae presenoldeb awto-wrthgyrff yn erbyn interfferon math I mewn cleifion ag amrywiaeth o gyflyrau, wedi'u geni a'u cael, wedi bod yn hysbys ers sawl degawd. Mae'r rhain yn cynnwys cleifion â lefelau uwch o interfferon math I, megis y rhai sy'n cael therapi ag IFN-a neu IFN-b ar gyfer sglerosis ymledol neu gleifion â SLE, cleifion â chlefydau hunanimiwn eang (fel thymoma a myasthenia gravis), a chleifion ag imiwn. diffygion goddefgarwch canolog neu ymylol (fel syndrom polyendocrinopathi awtoimiwn 1, diffyg imiwnedd cyfunol ag awtoimiwnedd oherwydd treigladau yn RAG1 neu RAG2, a syndrom polyendocrinopathi sy'n gysylltiedig â X sy'n rheoleiddio immunodysregulation).58-64 Perthnasedd clinigol interfferon gwrth-fath I roedd awto-wrthgyrff yn aneglur ers sawl degawd, ac ni nodwyd unrhyw gysylltiad â heintiau firaol, ac eithrio mewn claf â varicella-zoster a rhai cleifion â diffyg RAG1 neu RAG2 a brech yr ieir difrifol.60,65,66 Yn wir, er bod presenoldeb gwrth-fath Roedd awto-wrthgyrff interfferon yn cael eu defnyddio fel maen prawf diagnostig ar gyfer syndrom polyendocrinopathi awtoimiwn 1 (APS-1) a disgrifiwyd cydberthynas wrthdro rhwng lefelau uchel y gwrthgyrff hyn a diabetes math 1, sef cydberthynas glinigol ar gyfer mwy o dueddiad i gael haint. yn ddiffygiol.67 Ar ddechrau'r pandemig, roedd adroddiad cynnar yn dangos cwrs tyngedfennol niwmonia COVID mewn claf o'r Eidal ag APS-1.68 Yna profodd Bastard et al y ddamcaniaeth bod awtowrthgyrff yn erbyn math I gallai interfferon fod yn sail i COVID difrifol-19 a chanfuwyd i ddechrau bod gan o leiaf 10% o gleifion o bob oed â niwmonia critigol awto-wrthgyrff yn erbyn IFN-a, IFN-v, neu'r ddau a bod cyfradd niwmonia difrifol neu gritigol wedi cynyddu i 86% mewn cleifion ag APS-1 gyda'r gwrthgyrff niwtraleiddio hyn.27,28 Cadarnhaodd y grŵp astudiaeth hefyd fod hyn wedi arwain at lefelau serwm IFN-a isel neu anganfyddadwy yn ystod SARS CoV acíwt-2 haint ym mhob claf.27 Yn drawiadol, roedd 94% o'r cleifion hyn yn ddynion, a allai gyfrannu at y nifer uwch o achosion o COVID difrifol-19 ymhlith dynion.27 Y cysylltiad rhwng niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn interfferonau math I a COVID critigol{{45 }} ei gadarnhau gan lawer o astudiaethau annibynnol.28,29,69-76 Dangoswyd bod niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn IFN-a neu IFN-v yn brin yn y boblogaeth gyffredinol (maent yn bresennol mewn llai nag 1% o'r rhai rhwng 20 a 70 oed), bod eu mynychder yn cynyddu gydag oedran (gan gyrraedd 4% o unigolion dros 70 oed), a’u bod yn bresennol mewn tua 20% o’r ddau glaf â COVID critigol-19 sy’n hŷn nag 80 oed blynyddoedd ac unigolion ag achosion angheuol ym mhob grŵp oedran.28,29,69-76 Mae presenoldeb niwtraleiddio gwrthgyrff interfferon gwrth-math I yn cydberthyn â risg uwch o farwolaeth a chyfradd marwolaeth heintiau uwch mewn cleifion sydd wedi'u heintio â SARS-CoV -2, ac mae'r risg hon yn codi gydag oedran.30 Gwelir yr effaith hon yn y boblogaeth gyffredinol o gleifion â COVID-19 ac mewn cleifion ag APS-1, a ddangosodd risg sylweddol uwch o clefyd critigol ac angheuol na chleifion sy'n cyfateb i oedran heb y cyflwr.28 At hynny, mewn carfan o 48 o gleifion â niwmonia COVID difrifol arloesol ar ôl 2 ddos o frechlyn mRNA, roedd gan 24% o'r pynciau awto-wrthgyrff yn niwtraleiddio interfferonau math I .31 Felly, gallai presenoldeb niwtraleiddio awto-wrthgyrff interfferon gwrth-fath I esbonio’r heintiadau annodweddiadol o ddifrifol mewn unigolion sydd wedi’u brechu mewn o leiaf chwarter yr achosion.31 Mae rôl ar gyfer autoantibodies interfferon gwrth-math I mewn clefydau firaol difrifol eraill yn cael ei harchwilio ymhellach, gan ei bod yn ymddangos bod yr awto-wrthgyrff hyn yn cydberthyn â heintiau firws herpes difrifol (ee, herpes zoster croenol difrifol, niwmonia varicella, fasgwlitis system nerfol ganolog varicella, a haint cytomegalovirws), clefyd sy'n gysylltiedig â brechlyn twymyn felen sy'n bygwth bywyd, a niwmonia ffliw critigol mewn bron i 5 % o gleifion.71,76- 80 Yn ddiddorol, mewn astudiaeth ddiweddar o 609 o gleifion ag SLE, canfuwyd gwrthgyrff interfferon gwrth-math I mewn 11.7% o gleifion waeth beth fo'u hoedran neu ryw.71 Dim ond 20 o'r 71 sampl a gafodd niwtraleiddio gweithgaredd serch hynny, ac roedd hyn yn gysylltiedig yn sylweddol â chyfnodau o herpes zoster croenol a haint firaol difrifol, gan gynnwys risg uwch o COVID difrifol-19. Yn drawiadol, cleifion ag awto-wrthgyrff yn niwtraleiddio sawl interfferon math I oedd â’r risg uchaf, ac roedd y cleifion hyn bron yn unigryw yn fenywod.71 Mae hyn yn unol â’r data a gyflwynwyd gan Manry et al, sy’n dangos bod effaith niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn interfferonau math I ar y risg gymharol o farwolaeth a haint mae cyfradd marwolaethau yn bwysicach na, er enghraifft, gwrywdod.30
TABL I. Gwallau cynhenid o imiwnedd interfferon math I sy'n sail i dueddiad i niwmonia COVID difrifol
TABL II. Mae ffenocopïau awtoimiwn o interfferon math I yn achosi tueddiad sylfaenol i niwmonia COVID difrifol
TABL III. Gwallau imiwnedd cynhenid sy'n sail i dueddiad i MIS-C
FIG 1. Gwallau cynhenid o imiwnedd math I interfferon (IFN) a'u ffenocopïau sy'n achosi tueddiad i COVID{1}} difrifol. Dangosir gweithrediad yr ymatebion IFN math I mewn celloedd epithelial anadlol a chelloedd dendritig plasmacytoid yn dilyn haint â SARS-CoV-2. Mae gronynnau firaol a brosesir trwy endosomau yn actifadu TLR3, TLR7, a TLR9. Mae TLR3 yn arwyddo trwy UNC93B1, TRIF, TRAF3, TBK1, a NEMO i gymell IRF3. Mae IRF3 hefyd yn cael ei actifadu gan RIG-I a MDA5, sy'n signalau trwy signalau gwrthfeirysol mitocondriaidd (MAVS) yn dilyn synhwyro mewngellol o asidau niwclëig firaol. signal TLR7 a TLR9 yn lle hynny trwy MYD88 ac IRAK4 i gymell IRF7. Mae IRF7 ac IRF3 ill dau yn ffactorau trawsgrifio sy'n gyrru cynhyrchu IFN math I sydd yn ei dro yn rhwymo i'w derbynnydd ac yn signal trwy'r cymhlyg STAT1-STAT2-IRF9{24}} i gymell IRF7 a thrawsgrifio genynnau a symbylir gan interfferon. , sydd â gweithgareddau gwrthfeirysol eang. Canfuwyd gwallau cynhenid monogenig mewn genynnau a oedd yn gysylltiedig â'r ymatebion hyn mewn cleifion â COVID critigol neu angheuol-19 ac fe'u nodir mewn coch. Cynrychiolir ffenocopi o'r gwallau cynhenid hyn trwy niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn IFN math I, sydd hefyd i'w gael mewn cyfran sylweddol o gleifion â COVID difrifol-19. (Crëwyd gyda BioRender.)
MIS-C
Mae plant ac oedolion ifanc yn cael eu harbed yn bennaf rhag COVID critigol-19. Fodd bynnag, ychydig fisoedd ar ôl i'r pandemig ddod i'r amlwg, daeth MIS-C i'r amlwg fel cymhlethdod difrifol fel arfer yn effeithio ar blant ychydig wythnosau ar ôl haint ysgafn neu asymptomatig â SARS-CoV{3}} mewn rhanbarthau lle mae nifer yr achosion o SARS- Roedd haint CoV-2 yn uchel.81-84 Mae MIS-C yn dangos mynychder uwch ymhlith dynion ac unigolion o dras Affricanaidd neu Sbaenaidd.85 Er gwaethaf nodweddion sy'n gorgyffwrdd â chlefyd Kawasaki, caiff MIS-C ei ddiagnosio'n aml mewn plant hŷn ( mewn plant 7 oed.5-12 o flynyddoedd gyda MIS-C yn erbyn plant iau na 5 oed sydd â chlefyd Kawasaki), ac mae ganddo gwrs mwy difrifol gyda chamweithrediad aml-organ mewn mwy na 70% o gleifion a sioc a myocarditis mewn 50 % a 90% o gleifion, yn y drefn honno.81-84 Nodweddir y cyflwr hyperinflammatory gan lefelau uwch o cytocinau a sytopenia, sy'n aml yn bodloni'r meini prawf diagnostig ar gyfer lymffohistiocytosis hemophagocytic (HLH).81-84 Fel yn achos niwmonia COVID-critigol, rhagdybiwyd y gallai diffygion imiwnedd penodol ragdueddiad i MIS-C. Nododd astudiaethau cynnar fod cleifion â syndromau dadreoleiddio imiwnedd a chlefyd granulomatous cronig (CGD) yn profi llid eithafol yn ystod haint SARS-CoV-2 a ddosbarthwyd fel HLH neu MIS-C.14,86 Yn dilyn hynny, darpar ddull dilyniannu wedi'i dargedu dadorchuddio gwallau cynhenid o atalydd signalau cytocin 1 (SOCS1; n 5 2), atalydd apoptosis sy'n gysylltiedig â X (XIAP; n 5 1), ac atalydd signalau cytocin B-245 (CYBB ;n 5 1) mewn carfan o blant â MIS-C.34,35 mae SOCS1 yn rheolydd negyddol o ymatebion interferon math I a II sy'n rhwymo Janus kinase 1 a 2, gan rwystro actifadu STAT1 a STAT2 i lawr yr afon o'r derbynyddion interfferon. Disgrifiwyd digonedd haploin SOCS1 mewn pynciau ag awtoimiwnedd teuluol cynnar a yrrir gan interfferon a lymphoproliferation.87 Mae treigladau colli-swyddogaeth hemizygous yn XIAP yn achosi dadreoleiddiad imiwnedd a nodweddir gan HLH, clefyd llidus y coluddyn, a llid.88 Yn olaf, mae CGD yn neutrophil anhwylder a achosir gan nam mewn un o is-unedau'r cymhleth nicotinamide adenine dinucleotide oxidase (NADPH) oxidase oxidase, sy'n cynnwys cynnyrch CYBB. Mae cleifion â CGD yn dueddol o gael heintiau pyogenig a ffwngaidd ymledol a llid granulomatous. Mae diffygion NADPH ocsidas hefyd yn rhagdueddol i HLH a achosir gan haint yn ogystal ag i amlygiadau awtoimiwnedd ac awto-lidiol eraill nad ydynt yn heintus, yn ôl pob tebyg oherwydd mewnlifiad sylweddol o niwtroffiliau sydd, er bod nam ar y swyddogaeth ocsideiddiol, yn dal i allu ysgogi ymateb llidiol cryf.89,90 Chou dangosodd et al lofnod llidiol cynyddol yn y plant hyn, a yrrir yn bennaf gan ymatebion interfferon math I a II a ffactor niwclear-kB–IL-6.34 Mae'r canfyddiadau rhagarweiniol hyn yn pwyntio at ragdueddiad i MIS-C mewn plant â gwallau yn y baban. dadreoleiddio imiwnedd, yn enwedig sy'n effeithio ar reoleiddwyr ymatebion interfferon. Bydd angen dilysu arwyddocâd yr astudiaethau achos hyn mewn carfannau mwy o gleifion. Defnyddiwyd dull dilyniannu genom cyfan/exome cyfan gan Ymdrech Genetig Dynol COVID i sgrinio carfan fawr o 558 o blant ({58}} oed) â MIS-C. Trwy hidlo am amrywiadau homosygaidd neu hemizygous prin (amledd alel<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93
budd-daliadau atodiad cistanche-cynyddu imiwnedd
Cliciwch yma i weld cynhyrchion Gwella Imiwnedd Cistanche
【Gofyn am fwy】 E-bost:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
TRAFODAETH
Mae ymddangosiad SARS-CoV-2 ym mis Rhagfyr 2019 ac i ddechrau 2020 wedi cael effaith ddinistriol ledled y byd. Fodd bynnag, mae hefyd wedi rhoi’r cyfle prin i astudio pathogen newydd mewn poblogaeth gwbl naïf. Yn ôl y disgwyl o'n gwybodaeth am eneteg ddynol ffliw critigol, mae interfferonau math I yn ganolog i'r amddiffyniad imiwnolegol dynol yn erbyn COVID-19. Mae ymateb interfferon diffygiol o fath I yng nghamau cyntaf yr haint firaol yn cyd-fynd â chlefyd mwy difrifol a gor-lid sy'n gyrru viremia parhaus ac ymglymiad aml-organ yn ddiweddarach.94 Cynigiwyd model pathoffisiolegol 2-cyfnod; yn ôl y model hwn, dilynir haint firaol heb ei reoli oherwydd ymateb interfferon diffygiol o fath I mewn nifer o wallau cynhenid o imiwnedd interfferon gan orfywiogi a recriwtio leukocytes, sydd yn y pen draw yn arwain at lid gormodol.36,38,86,95 ,96 Mae astudiaethau sy'n ymchwilio i benderfynyddion genetig ac imiwnolegol COVID critigol-19 wedi cadarnhau rôl hanfodol imiwnedd interfferon math I trwy ddatgelu gwallau cynhenid o imiwnedd interfferon math I a'u ffenocopïau awtoimiwn sy'n sail i COVID critigol neu angheuol-19 (Tablau I a II), yn ogystal â polymorphisms cyffredin sy'n rhoi risg uwch o haint difrifol. Dangoswyd yn flaenorol bod rhai o'r diffygion hyn yn sail i niwmonia ffliw critigol (TLR3 ac IRF7) neu heintiau firaol difrifol eraill (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1, a TRIF), tra bod diffygion TLR7 wedi'u darganfod fel achos newydd. o niwmonia COVID difrifol enciliol sy'n gysylltiedig â x-gysylltiedig.15,16,18-21,25 Mae'r enghreifftiau hyn yn amlygu diswyddiad y rhan fwyaf o'r cyfryngwyr hyn o imiwnedd interfferon math I cymaint â cholli swyddogaeth pathogenig mae amrywiadau yn rhoi tueddiad i sbectrwm cul iawn o firysau. Felly, mae TLR7 yn ymddangos yn ddiangen mewn amddiffyniad dynol yn erbyn y ffliw ond yn angenrheidiol ar gyfer amddiffyniad yn erbyn COVID-19. Yn yr un modd, mae niwtraleiddio awto-wrthgyrff yn erbyn interfferon math I yn gyfrifol am hyd at 20% o achosion COVID critigol ac angheuol ac fe'u canfuwyd mewn dim ond 5% o gleifion â niwmonia ffliw critigol.28,29,79 namau celloedd T yn nodweddiadol rhagdueddiad i haint difrifol gydag ystod eang o firysau a phathogenau manteisgar, felly byddai disgwyl mwy o afiachusrwydd a marwolaethau mewn cleifion â namau imiwnedd cyfun. Cadarnheir hyn gan y canfyddiad bod cyfradd marwolaethau uchel iawn ymhlith plant ag imiwnoddiffygiant cyfun difrifol cyn trawsblannu, tra bod goroesiad yn 100% ymhlith plant a gafodd eu heintio â SARS-CoV{-2 ar ôl gweithdrefnau iachaol. } Ychydig iawn o achosion difrifol neu angheuol a adroddwyd mewn cleifion â diffyg imiwnedd cyfun ac eithrio diffyg imiwnedd cyfun difrifol, sy'n awgrymu o bosibl rôl gynnil imiwnedd celloedd T wrth glirio SARS-CoV{48}} o'i gymharu â chyfraniad cadarn interfferon math I. ymatebion.39 Ar y llaw arall, mae'n ymddangos bod y mecanwaith pathoffisiolegol sy'n sail i MIS-C yn broses ymfflamychol waeth lle mae'r interfferonau math I a II, IL-6, a RIG-I-MDA5-MAVS mae llwybrau'n chwarae rhan ganolog a'r monocytau yw'r prif yrwyr llid, fel y cadarnhawyd gan adroddiadau o nifer o wallau cynhenid o ddadreoleiddio imiwnedd (diffygion SOCS1, XIAP, a CYBB) a diraddio RNA (diffygion OAS1, OAS2, a RNASEL) yn plant â MIS-C.34-36 Ar sail y canfyddiadau hyn, cynigiwyd ymdrechion i ddyfeisio strategaeth therapiwtig yn seiliedig ar fodiwleiddio'r ymateb interfferon.37 Cydbwysedd manwl iawn rhwng actifadu cychwynnol ymatebion gwrthfeirysol a llidiol i reolaeth mae'n ymddangos bod angen lledaeniad firaol a thiwnio'r llid i lawr wedyn er mwyn osgoi niwed i'r organau. Heb os, mae'r astudiaeth fanwl o gleifion â COVID critigol-19 o ran penderfynyddion genetig ac imiwnolegol wedi ehangu ymwybyddiaeth o ddamcaniaeth enetig (ac imiwnolegol) clefydau heintus y tu hwnt i faes imiwnoleg glinigol, gan gyrraedd meddygon gofal dwys a tu hwnt. Mae gwallau cynhenid newydd wedi cael eu disgrifio, a byddant yn parhau i gael eu disgrifio, yng nghyd-destun COVID argyfyngus-19, gan hybu ein gwybodaeth a’n dealltwriaeth o imiwnoleg ddynol. Ar ben hynny, bydd ymchwil barhaus yn helpu i ddeall amlygiadau eraill o COVID-19, gan gynnwys COVID-hir a niwro-COVID, a fydd yn ei dro yn taflu goleuni ar yr amlygiadau ôl-heintus a nodwyd mewn heintiau eraill a'u dilyniannau systemig a niwrolegol.
cistanche tubulosa-gwella system imiwnedd
CYFEIRIADAU
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Deinameg Trosglwyddo Cynnar yn Wuhan, China, o niwmonia newydd wedi'i heintio â coronafirws. N Eng J Med 2020; 382:1199-207.
2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. Coronafeirws newydd gan gleifion â niwmonia yn Tsieina, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.
3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et al. Nodweddion gwaelodlin a chanlyniadau 1591 o gleifion sydd wedi'u heintio â SARS CoV-2 a dderbyniwyd i ICUs yn Rhanbarth Lombardia. Eidal. JAMA 2020; 323: 1574-81.
4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et al. Gwersi a ddysgwyd o astudio gwallau cynhenid dynol o imiwnedd cynhenid. J Alergedd Clin Immunol 2019; 143:507-27.
5. Diamond MS, Kanneganti TD. Imiwnedd cynhenid: y llinell amddiffyn gyntaf yn erbyn SARS-CoV-2. Nat Immunol 2022; 23:165-76.
6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et al. Amcangyfrifon o ddifrifoldeb clefyd coronafirws 2019: dadansoddiad yn seiliedig ar fodel. Lancet Infect Dis 2020; 20:669-77.
7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et al. Diweddariad clinigol ar COVID-19 ar gyfer y clinigwr brys: cyflwyniad a gwerthusiad. Am J Emerg Med 2022; 54:46-57.
8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et al. Patrymau marwolaethau ac imiwnedd oedran-benodol SARS-CoV-2. Natur 2021; 590:140-5.
9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et al. Ymdrech fyd-eang i ddiffinio geneteg ddynol imiwnedd amddiffynnol i haint SARS-CoV-2. Cell 2020; 181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et al. Mapio pensaernïaeth enetig ddynol COVID-19. Natur 2021; 600:472-7.
11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et al. Mecanweithiau genetig salwch critigol yn COVID-19. Natur 2021; 591:92-8.
12. Grŵp GWAS Difrifol Covid-19, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. Astudiaeth cysylltiad Genomwide o COVID-19 difrifol â methiant anadlol. N Eng J Med 2020; 383:1522-34.
13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et al. Mae dadansoddiad traws-achau yn datgelu cysylltiadau genetig ac angenetig â thueddiad a difrifoldeb COVID-19. Nat Genet 2021; 53:801-8.
14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et al. Clefyd coronafirws 2019 mewn cleifion â gwallau imiwnedd cynhenid: astudiaeth ryngwladol. J Alergedd Clin Immunol 2021; 147:520-31.
15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Gwallau cynhenid o imiwnedd IFN math I mewn cleifion â COVID sy'n bygwth bywyd-19. Gwyddoniaeth 2020; 370: eabd4570.
16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et al. Heintiau firaol anadlol mewn pobl sydd fel arall yn iach â diffyg IRF7 etifeddol. J Exp Med 2022; 219: e20220202.
17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et al. Ffliw sy'n bygwth bywyd ac ymhelaethiad interfferon â nam mewn diffyg IRF7 dynol. Gwyddoniaeth 2015; 348:448-53.
18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et al. Diffyg IFNAR1 wedi’i etifeddu mewn plentyn â niwmonia COVID{2}} critigol a syndrom llidiol aml-system. J Clin Immunol 2022; 42:471-83.
19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Achos o gadwyn alffa derbynnydd interfferon-alffa/beta enciliol awtosomaidd (IFNAR1) gyda COVID{3}} difrifol. J Clin Immunol 2022; 42:19-24.
20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, et al. Gwallau cynhenid enciliol o imiwnedd math I IFN mewn plant â niwmonia COVID. J Exp Med 2022; 219: e20220131.
21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et al. Diffyg TLR7 enciliol cysylltiedig â X mewn; 1% o ddynion o dan 60 oed â COVID sy'n bygwth bywyd-19. Sci Immunol 2021; 6: eabl4348.
22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et al. Sgrinio genetig ar gyfer amrywiadau TLR7 mewn dynion ifanc a chyn iach â COVID-19 difrifol-19. Immunol blaen 2021; 12: 719115.
23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Presenoldeb amrywiadau genetig ymhlith dynion ifanc â COVID-19 difrifol. JAMA 2020; 324:663.
24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et al. Niwmonitis ffliw difrifol mewn plant â diffyg TLR3 a etifeddwyd. J Exp Med 2019; 216:2038-56.
25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et al. Treigladau TBK1 a TNFRSF13B a chlefyd awtolidiol mewn plentyn â COVID angheuol-19. NPJ Genom Med 2021; 6:55.
26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Difrifoldeb salwch amrywiol mewn cleifion â diffyg MyD88 sydd wedi'u heintio â'r coronafeirws SARS-CoV-2 [haniaethol o'r cyfarfod]. Pediatreg 2021; 147:453-4.
27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Micailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Awtwrthgyrff yn erbyn IFNs math I mewn cleifion â COVID sy'n bygwth bywyd-19. Gwyddoniaeth 2020; 370: eabd4585.
28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et al. Mae awto-wrthgyrff sydd eisoes yn bodoli i IFNs math I wrth wraidd niwmonia COVID{1}} critigol mewn cleifion ag APS-1. J Exp Med 2021; 218: e20210554.
29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Mae awtwrthgyrff sy’n niwtraleiddio IFNs math I yn bresennol mewn; 4% o unigolion heb eu heintio dros 70 oed ac yn cyfrif am;20% o farwolaethau COVID-19. Sci Immunol 2021; 6: eabl4340.
30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et al. Mae'r risg o farwolaeth COVID{1}} yn llawer mwy ac yn dibynnu ar oedran gydag awto-wrthgyrff math I IFN. Proc Natl Acad Sci USA 2022; 119:e2200413119.
31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et al. Niwmonia COVID-19 hypoxemig arloesol mewn cleifion ag IFNs math I niwtraleiddio auto-Abs. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.
32. Zhang Q, Bastard P. Ymdrech Genetig Dynol COVID, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et al. Penderfynyddion genetig ac imiwnolegol dynol niwmonia COVID{1}} critigol. Natur 2022; 603:587-98.
33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J, et al. Mae awtwrthgyrff sy’n niwtraleiddio IFNs math I yn bresennol mewn; 4% o unigolion heb eu heintio dros 70 oed ac yn cyfrif am;20% o farwolaethau COVID-19. Sci Immunol 2021; 6(62):.
34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et al. Mecanweithiau sy'n sail i dueddiad genetig i syndrom llidiol aml-system mewn plant (MIS-C). J Alergedd Clin Immunol 2021; 142:732-8.
35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et al. Dadreoleiddio imiwnedd a syndrom llidiol aml-system mewn plant (MIS-C) mewn unigolion sydd â haploinyddiaeth SOCS1. J Alergedd Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.
36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, et al. Gwallau cynhenid o OAS-RNase L mewn syndrom llidiol aml-system sy'n gysylltiedig â SARS-CoV mewn plant. Gwyddoniaeth 2022;0:eabo3627.
37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng AS, Condino-Neto A, Gregersen PK, et al. Harneisio imiwnedd interfferon math I yn erbyn SARS-CoV-2 gyda gweinyddu IFN-b yn gynnar. J Clin Immunol 2021; 41:1425-42.
38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et al. COVID sy'n bygwth bywyd-19: mae interfferon diffygiol yn rhyddhau llid gormodol. Med (NY) 2020; 1:14-20.
39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Clefyd coronafirws 2019 mewn cleifion â gwallau imiwnedd cynhenid: gwersi a ddysgwyd. Curr Opin Pediatr 2021; 33:648-56.
40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et al. Diffyg IFNAR1 wedi'i etifeddu mewn cleifion sydd fel arall yn iach ag adweithiau niweidiol i frechlynnau byw y frech goch a'r dwymyn felen. J Exp Med 2019; 216:2057-70.
41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et al. Achos newydd o ddiffyg cadwyn alffa derbynnydd interfferon-alffa/beta homosygaidd (IFNAR1) gyda lymffohistiocytosis hemophagocytic. Clin Infect Dis 2020; 74: 136-9.
42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et al. Enseffalitis herpes simplex mewn claf â ffurf nodedig o ddiffyg IFNAR1 etifeddol. J Clin Invest 2021; 131:e139980.
43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, E Gorau, Chen J, et al. Mae alel colli swyddogaeth IFNAR1 ym Polynesia yn sail i glefydau firaol difrifol mewn homosygotau. J Exp Med 2022; 219: e20220028.
44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et al. Diffyg IFNAR2 dynol: gwersi ar gyfer imiwnedd gwrthfeirysol. Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.
45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et al. Clefyd firaol sy'n bygwth bywyd ar ffurf newydd o ddiffyg IFNAR2 enciliol awtosomaidd yn yr Arctig. J Exp Med 2022; 219: e20212427.
46. Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. Nofel yn ymwneud â diffyg MyD88. J Clin Immunol 2022;1-4.
47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Unig-Violan J, Angela Deya-Martınez, et al. Mae bodau dynol sydd â diffygion MyD88 ac IRAK-4 etifeddol yn dueddol o ddioddef niwmonia COVID hypoxemig. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.
48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, et al. Mae angen MyD88 ar gyfer amddiffyniad rhag haint angheuol gyda SARS-CoV wedi'i addasu gan y llygoden. PLOS Pathog 2008; 4:e1000240.
49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et al. Mae SARS CoV-2 yn ysgogi arallgyfeirio celloedd predendritig plasmacytoid dynol trwy UNC93B ac IRAK4 SARS-CoV-2 a chelloedd rhagdendritig plasmacytoid. J Exp Med 2021; 218:e20201387.
50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y, et al. Mae amrywiadau prin a ragwelir o golli swyddogaeth o enynnau imiwnedd IFN math I yn gysylltiedig â COVID sy'n bygwth bywyd-19 2022; 2022.10.22.22281221.
51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et al. Mae dilyniannu genom cyfan yn datgelu ffactorau gwesteiwr sy'n sail i COVID critigol-19. Natur 2022; 607:97-103.
52. Casanova JL, Abel L. O anhwylderau imiwnedd prin i benderfynyddion cyffredin haint: Yn dilyn yr edefyn mecanistig. Cell 2022; 185:3086-103.
53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et al. Autoantibodies i interfferon-g mewn claf sydd â thueddiad dethol i haint mycobacteriaidd ac awtoimiwnedd organ-benodol. Clin Infect Dis 2004; 38:e10-4.
54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L, et al. cellulitis staphylococcal rheolaidd a chrawniadau isgroenol mewn plentyn ag awto-wrthgyrff yn erbyn IL-6. J Immunol 2008; 180:647-54.
55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Cyswllt M, Kisand KV, et al. Mae candidiasis mwcocronig cronig mewn cleifion APECED neu thymoma yn cydberthyn ag awtoimiwnedd i Th17-cytocinau cysylltiedig. J Exp Med 2010; 207: 299-308.
56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantibodies yn erbyn cytocinau: ffenocopïau o imiwnoddiffygiannau cynradd? Hum Genet 2020; 139:783-94.
57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C, et al. Awtwrthgyrff yn erbyn IL-17A, IL-17F, ac IL-22 mewn cleifion ag ymgeisiasis mwcocutanaidd cronig a syndrom polyendocrin awtoimiwn math I. J Exp Med 2010;207:291-7 .
58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferoniwtraleiddio gwrthgyrff mewn claf sy'n cael ei drin ag interfferon ffibroblast dynol. Natur 1981; 289:496-7.
59. Panem S, Gwiriad IJ, Henriksen D, Vilcek J. Gwrthgyrff i alffa-interfferon mewn claf â lupus erythematosus systemig. J Immunol 1982; 129:1-3.
60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et al. Gwrthgyrff sbectrwm eang yn erbyn hunan-antigenau a cytocinau mewn diffyg RAG. J Clin Invest 2015; 125:4135-48.
61. Levin M. awto-wrthgyrff gwrth-interfferon mewn syndrom polyendocrinopathi hunanimiwn math 1. PLOS Med 2006 Giu;3:e292.
62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et al. Mae'r targedau hunanimiwn yn IPEX yn cael eu dominyddu gan broteinau epithelial perfedd. J Alergedd Clin Immunol 2019; 144:327-30.e8.
63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G, et al. Mae cynhyrchu awto-wrthgyrff gwrth-IFN-a a gwrth-IL-12 yn ddigymell gan gelloedd thymoma gan gleifion myasthenia gravis yn awgrymu awtoimiwneiddio yn y tiwmor. Int Immunol 2003; 15:903-13.
64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Niwtraleiddio gwrthgyrff gwrth-sytocin yn erbyn interfferon-a mewn polyendocrinopathi gwrth-reoleiddio imiwnedd sy'n gysylltiedig â X-gysylltu. Immunol blaen 2018; 9:544.
65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Nodweddion awto-wrthgyrff i interfferon dynol mewn claf â chlefyd varicella-zoster. J Infect Dis 1984; 150:707-13.
66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. claf â gwrthgyrff cylchredol i a-interfferon. Lancet 1981; 318:1227-8.
67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et al. Mae cleifion â diffyg AIRE yn gartref i awto-wrthgyrff unigryw sy'n lleddfu clefydau affinedd uchel. Cell 2016; 166:582-95.
68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. Adroddiad achos niwmonia COVID-19 o syndrom polyendocrin awtoimiwn math 1 yn Lombardi, yr Eidal: llythyr at y golygydd. J Endocrinol Invest 2020; 43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et al. Mae awto-wrthgyrff interfferon math I yn gysylltiedig â newidiadau imiwn systemig mewn cleifion â COVID-19. Sci Transl Med 2021; 13:eabh2624.
70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et al. Presenoldeb cynyddol gwrthgyrff yn erbyn interfferonau math I ac ôl-feirws mewndarddol dynol w mewn cleifion COVID-19 uned gofal dwys. Microbiol Spectr 2022; 10, e01280-22.
71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et al. Gweithgarwch afiechyd is ond risg uwch o COVID-19 difrifol a herpes zoster mewn cleifion â lupus erythematosus systemig ag awto-wrthgyrff sy'n bodoli eisoes yn niwtraleiddio IFN-a. Ann Rheum Dis 2022; 81:1695-703.
72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et al. Mae gwrthgyrff niwtraleiddio AntiIFN-a/-v gan gleifion COVID-19 yn cydberthyn i is-reoleiddio ymateb IFN a biofarcwyr labordy o ddifrifoldeb afiechyd. Eur J Immunol 2022; 52:1120-8.
73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et al. Adnabyddiaeth gynnar a chyflym o-19 cleifion COVID â niwtraleiddio gwrthgyrff auto interfferon math I. J Clin Immunol 2022; 42:1111-29.
74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et al. Niwtraleiddio gwrthgyrff interfferon math I mewn cleifion Japaneaidd â COVID-19 difrifol. J Clin Immunol 2022;1-11.
75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et al. Autoantibodies niwtraleiddio interfferon math I mewn 20% o farwolaethau COVID-19 mewn ysbyty yn Ffrainc. J Clin Immunol 2022; 42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et al. Mae cleifion COVID sy'n ddifrifol wael-19 sydd ag awto-wrthgyrff yn niwtraleiddio yn erbyn interfferonau math I mewn mwy o berygl o gael clefyd firws herpes. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.
77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et al. Diffygion imiwnedd sylfaenol a chaffael sy'n gysylltiedig â heintiau firws varicella-zoster difrifol. Clin Infect Dis 2021; 73:e2705-12.
78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€aeinen E, M€akitie O, et al. Mae cleifion â syndrom polyendocrin awtomiwn math 1 yn fwy tebygol o gael heintiau firws herpes difrifol. Clin Immunol 2021; 231: 108851.
79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et al. Autoantibodies yn erbyn IFNs math I mewn cleifion â niwmonia ffliw critigol. J Exp Med 2022; 219: e20220514.
80. Bastard P, Micailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et al. Gall gwrthgyrff awto i IFNs math I fod yn sail i adweithiau niweidiol i frechlyn gwanhau byw y dwymyn felen. J Exp Med 2021; 218: e20202486.
81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. Achos o glefyd difrifol tebyg i Kawasaki yn uwchganolbwynt Eidalaidd yr epidemig SARS CoV-2: astudiaeth carfan arsylwi. Lancet 2020; 395:1771-8.
82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et al. Nodweddion nodedig clefyd Kawasaki yn dilyn haint SARS-CoV-2: astudiaeth reoledig ym Mharis, Ffrainc. J Clin Immunol 2021; 41:526-35.
83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et al. SARS-CoV-2-yn ymwneud â MIS-C: allwedd i achosion firaol a genetig clefyd Kawasaki? J Exp Med 2021; 218: e20210446.
84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et al. Mapio llid systemig ac ymatebion gwrthgyrff mewn syndrom llidiol aml-system mewn plant (MIS-C). Cell 2020; 183:982-95.e14.
85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et al. Syndrom llidiol aml-system mewn plant a phobl ifanc yn yr UD. N Eng J Med 2020; 383:334-46.
86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Mae ymateb gwesteiwr anghytbwys i SARS-CoV-2 yn gyrru datblygiad COVID{5}}. Cell 2020; 181:1036-45.e9.
87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et al. Awtoimiwnedd cynnar sy'n gysylltiedig â haploinyddiaeth SOCS1. Cymmun Nat 2020; 11:5341.
88. Mudde ACA, Booth C, RA Marsh. Esblygiad ein dealltwriaeth o ddiffyg XIAP. Pediatr blaen 2021; 9: 660520.
89. Sgweier JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et al. Adroddiad achos: lymffohistiocytosis hemophagocytic eilaidd gyda haint wedi'i ledaenu mewn clefyd granulomatous cronig - achos difrifol o farwolaethau. Immunol blaen 2020; 11: 581475.
90. Atodlen MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Gor-lid mewn clefyd granulomatous cronig a rôl gwrthlidiol y phagocyte NADPH oxidase. Semin Immunopathol 2008; 30:255-71.
91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Canwr A, Levine C, et al. Amrywiadau genyn lymffohistiocytosis hemophagocytig mewn syndrom llidiol aml-system mewn plant. Bioleg 2022; 11:417.
92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et al. Nodweddion genetig a chlinigol cleifion yn y Dwyrain Canol â syndrom llidiol aml-system mewn plant. JAMA Netw Open 2022; 5: e2214985.
93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et al. Tueddiad genetig gwesteiwr sy'n sail i syndrom llidiol aml-system cysylltiedig SARSCoV mewn plant Brasil. Mol Med 2022; 28:153.
94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al. Gweithgarwch interfferon math I â nam ac ymatebion ymfflamychol mewn cleifion COVID-19 difrifol. Gwyddoniaeth 2020; 369:718-24.
95. Casanova JL, Abel L. Mecanweithiau llid firaol ac afiechyd mewn pobl. Gwyddoniaeth 2021; 374:1080-6.
96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Difrifol COVID-19: beth ydym ni wedi'i ddysgu gyda'r imiwnopathogenesis? Adv Rheumatol 2020; 60:50.
97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et al. COVID-19 yng nghyd-destun gwallau imiwnedd cynhenid: cyfres achosion o 31 o gleifion o Fecsico. J Clin Immunol 2021; 41:1463-78.
98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et al. Canlyniad haint SARS-CoV-2 mewn 121 o gleifion â gwallau imiwnedd cynhenid: astudiaeth drawsdoriadol. J Clin Immunol 2021; 81:1479-89.
99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et al. Mân effaith glinigol pandemig COVID-19 ar gleifion â diffyg imiwnedd sylfaenol yn Israel. Immunol blaen 2021; 11: 614086.
100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A, et al. Adroddiad achos: plasma ymadfer yn cyflawni cliriad firaol SARS-CoV-2 mewn claf ag atgynhyrchiad firaol cyson uchel dros 8 wythnos oherwydd diffyg imiwnedd cyfun difrifol (SCID) a methiant impiad. Immunol blaen 2021; 12: 645989.
