Derbynyddion Adenosine Microglial: O'r Rhag-gyflyru i Modylu Cydbwysedd M1/M2 mewn Celloedd Actif Rhan 2

3. Potensial Derbynyddion Adenosine (AR) fel Targedau Therapiwtig

Ar ôl sawl anghyfleustra yn y ras i gael cyffuriau newydd sy'n gweithredu ar ARs, mae tystiolaeth o ragolygon rhagorol ar gyfer cymeradwyo'r defnydd dynol o ligandau o'r derbynyddion hyn. Am flynyddoedd lawer, adenosine ei hun oedd yr unig gyffur targedu ARs a gymeradwywyd ar gyfer defnydd dynol .

Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, gyda datblygiad a chymhwysiad parhaus technoleg, mae mwy a mwy o astudiaethau wedi dangos cysylltiad agos rhwng technoleg AR a chof. Trwy'r rhyngweithio rhwng y byd rhithwir a'r byd go iawn, gall technoleg AR ysgogi synhwyrau pobl, darparu gwybodaeth reddfol a byw, a gwella gwybodaeth a dealltwriaeth pobl. Ar yr un pryd, gall technoleg AR ddarparu profiadau dysgu a hyfforddi personol, gan ddod â chyfleoedd newydd i ddatblygiad deallusol ac addysgol pobl.

Mae llawer o astudiaethau ac arferion wedi cadarnhau'r cysylltiad rhwng technoleg AR a chof. Er enghraifft, mewn meddygaeth a seicoleg, mae ymchwilwyr wedi defnyddio technoleg AR i ddatblygu llawer o raglenni ymyrraeth ar gyfer nam ar y cof a nam gwybyddol. Mae'r atebion hyn yn seiliedig ar ddamcaniaethau niwrowyddoniaeth fodern a seicoleg wybyddol, ynghyd â manteision technoleg AR, i wella cof a galluoedd dysgu pobl trwy amrywiaeth o ddulliau a dulliau, megis hyfforddiant rhithwir, amgylcheddau go iawn efelychiedig, cynrychioliadau gwell, ac ati. .

Yn ogystal, gellir defnyddio technoleg AR hefyd ym maes addysg a hyfforddiant i ddarparu profiad dysgu cynhwysfawr a phersonol i fyfyrwyr a gweithwyr proffesiynol. Gan ddefnyddio technoleg AR, gall myfyrwyr ryngweithio â gwrthrychau neu olygfeydd mewn amgylchedd rhithwir, gan fapio'r wybodaeth y maent wedi'i dysgu i olygfeydd penodol, a chael dealltwriaeth a chof dyfnach. O ran hyfforddiant galwedigaethol, gall technoleg AR roi profiad hyfforddi mwy greddfol ac ymarferol i weithwyr proffesiynol, gan eu helpu i feistroli a chymhwyso'r sgiliau a'r wybodaeth ofynnol yn gyflymach.

I grynhoi, mae gan y berthynas rhwng technoleg AR a chof ragolygon cymhwyso a photensial eang. Mae technoleg AR yn rhoi profiad dysgu a hyfforddi gwell i bobl ac yn dod â meddwl mwy hwyliog ac arloesol. Credaf, yn natblygiad y dyfodol, y bydd technoleg AR yn parhau i ehangu a gwella, gan ddod â mwy o fanteision a chanlyniadau i addysg, iechyd a bywydau pobl. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Er gwaethaf darganfyddiad cynnar gweithredoedd adenosine yn y system gardiofasgwlaidd [78], hyd y gwyddom, nid oes unrhyw gyffuriau sy'n gysylltiedig ag AR yn y llinell i frwydro yn erbyn clefyd cardiofasgwlaidd.

Fodd bynnag, mae adenosine wedi achub bywydau yn yr ystafell argyfwng gan ei fod yn trosi tachycardia paroxysmal yn rhythm sinws. Y brif sail ar gyfer cynnig yr ymyriad hwn, a gyflawnir mewn ysbytai yn unig, oedd y gwaith a gyflawnwyd gan wahanol labordai yn ail hanner y pumdegau. Roedd y data o labordy Berne yn caniatáu patentio'r defnydd o'r niwcleosid ar gyfer brwydro yn erbyn tachycardia [79-81].

Mae'n ddiddorol pam nad oes cyffuriau newydd yn targedu derbynyddion adenosine sy'n gallu brwydro yn erbyn afiechydon y galon, yn enwedig ar ôl canfod bod antagonyddion derbynnydd adenosine A2A (A2AR), sy'n ddiogel, yn gwrth-droi'n effeithiol trin calsiwm annormal mewn celloedd gan gleifion â ffibriliad atrïaidd [82-84 ], clefyd diffyg meddyginiaeth effeithiol.Yn gyffredinol, mae antagonists AR yn ddiogel.

Y cyfansoddion seicoweithredol a ddefnyddir fwyaf (byd-eang) yw antagonyddion AR. Rydym yn cyfeirio at methylxanthines naturiol, ee, caffein mewn coffi, theophylline mewn te, a theobromine mewn coco. Ystyrir bod y methylxanthines hynny yn gyffredinol ddiogel [76,85-87]. Maent wedi eu cymeradwyo at ddefnydd dynol; maent yn bresennol mewn amrywiaeth o feddyginiaethau OTC (dros y cownter) a rhai therapïau ar gyfer clefydau anadlol.

Yn ogystal, mae bwyta methylxanthines yn lleihau'r risg o ddioddef o glefydau niwroddirywiol, y mae eu prif ffactor risg yn oedran [67,71,72,76,86,88,89]. Mae antagonyddion A2AR wedi'u datblygu ochr yn ochr â gwahanol fathau o fferylliaeth. cwmnïau.

Fe'u cynlluniwyd i fynd i mewn i'r ymennydd a bod yn effeithiol ar gyfer clefyd Parkinson (PD), clefyd niwroddirywiol sy'n cynnwys dirywiad niwronau sy'n cynhyrchu dopamin yn y substantia nigra. Oherwydd y swyddogaeth dopamin-adenosine gyferbyn â'r striatwm, rhagdybiwyd y gellid gwella gweithrediad dopamin mewn cleifion PD pe bai'r A2AR yn cael ei rwystro [90-96].

Ar ben hynny, roedd arbrofion mewn modelau anifeiliaid yn awgrymu bod gwarchae ar yr A2AR yn rhoi niwro-amddiffyniad, gan godi'r posibilrwydd bod antagonyddion AR yn gohirio dilyniant y clefyd niwroddirywiol hwn [74,75,97-107].

Datblygwyd antagonyddion A2AR hynod ddetholus ac ychydig flynyddoedd yn ôl cymeradwywyd y cyffur cyntaf yn y dosbarth ar gyfer therapi cynorthwyol mewn PD. KW-6002, a elwir hefyd yn istradefylline(PD) [108,109] a gymeradwywyd gyntaf yn Japan (NouriastTM) a blynyddoedd yn ddiweddarach, yn UDA (NourianzTM).

Mae penderfyniadau o'r fath gan gyrff rheoleiddio mewn dwy wlad wahanol a phoblog yn paratoi'r ffordd ar gyfer cymeradwyo ligandau AR ar gyfer amrywiaeth o afiechydon. Hyd yn oed mewn canser, mae gobaith mawr oherwydd bod antagonists AR yn gwella effeithiolrwydd imiwnotherapïau [110-114].

4. Niwron vs Glia mewn Niwroddirywiad

Cwestiwn sylfaenol i fynd i'r afael ag ef ym maes niwroamddiffyniad yw a ddylid targedu niwronau neu glia. Yn ein barn ni, mae niwronau wedi bod yng nghanol y cam i archwilio a phrofi ymyriadau niwro-amddiffynnol i arafu dilyniant clefydau niwroddirywiol. Fodd bynnag, mae gweithredu uniongyrchol ar niwronau yn cael ei herio gan ragolygon goroesi gwael niwronau sy'n cael problemau ac a fydd, yn hwyr neu'n hwyrach. , marw.

Efallai na fydd blocio mecanwaith marwolaeth tybiedig mewn niwronau yn effeithiol ar gyfer niwronau synhwyrus neu gamweithredol [115]. Gall therapi celloedd oresgyn problemau fel niwro-amddiffyniad sy'n cynnwys cynyddu nifer y celloedd heb o reidrwydd effeithio ar dynged niwronau presennol.

I'r gwrthwyneb, mae'n amheus y gall therapi genynnol gyda fectorau firaol, gyda'r nod o heintio niwronau sy'n dioddef, atal niwro-ddirywiad: gall helpu i leihau symptomau, ond nid oes unrhyw reswm i gredu y gall therapi genynnau gynyddu hyd oes niwronau heintiedig. glia i oroesi a chynnal ymarferoldeb priodol. Mae celloedd glial yn helpu i gyflymu marwolaeth celloedd, ond maen nhw'n effeithiol wrth atal neu ohirio niwroaldeath [115].

Mae'n hysbys bod astroglia yn cyfnewid moleciwlau rheoleiddiol â niwronau sydd hefyd yn darparu moleciwlau sy'n angenrheidiol ar gyfer cynhyrchu ynni. Mae gweithrediad niwro-microgliaint yn llai amlwg o dan amodau homeostatig. Fodd bynnag, mae'r rhyngweithiadau hyn yn chwarae rhan bwysig mewn hypocsia/isgemia cerebral a chlefydau niwrolegol sy'n gysylltiedig â llid.

Yn ogystal, mae ymarferoldeb y microglia yn hanfodol mewn marwolaeth ffisiolegol-niwronol, sy'n digwydd yn natblygiad y system nerfol ac yn ddiweddarach ym mywyd dynol. Mae dwy ochr i ryngweithiadau niwro-microglia, un yn ymwneud â thynnu cydrannau niwronaidd ar ôl marwolaeth a'r llall wedi'i anelu at ddechrau a stopio llid.
I grynhoi, mae'r glia yn ymddangos yn darged gwell na niwronau i ddarparu niwro-amddiffyniad. Yn unol â theitl y rhifyn arbennig y mae'r erthygl hon wedi'i chynnwys ynddo, byddwn yn mynd i'r afael â photensial microglia i amddiffyn niwronau a/neu ddarparu niwro-amddiffyniad trwy drin cydbwysedd ffenoteipaidd M1/M2 yn iawn (gweler isod).

5. Microglia

Mae microglia yn cael ei ystyried yn rhan o'r system imiwnedd sydd wedi'i lleoli yn y CNS. Mae eu rôl yn debyg i rôl macroffagau gwaed, sy'n cael eu nodweddu gan ddwy swyddogaeth, ffagocytig ac ymfflamychol. Nodwyd celloedd microglial gan Pio del Rio Hortega, cyfoes o Santiago Ramón y Cajal [116-118]. Roedd ysgogi microglia, am nifer o flynyddoedd, yn cael ei ystyried yn niweidiol; disgrifiwyd celloedd actifedig fel microglia adweithiol (gweler [119]am adolygiad).

Mae'n hysbys bellach bod y celloedd hyn yn bwysig ar gyfer niwro-amddiffyniad a'r rheswm yw bod yna wahanol ffenoteipiau sy'n deillio o actifadu microglial [11]. Mae macrophages yn allweddol yn y frwydr yn erbyn amrywiaeth o heintiau o darddiad parasitig, ffwngaidd, bacteriol a firaol.

O gyflwr gorffwys, maent yn cael actifadu i arddangos M1, neu ffenoteip proinflammatory, neu ddilyn llwybr actifadu amgen sy'n arwain at y ffenoteip M2 fel y'i gelwir, sy'n cymryd rhan mewn datrys llid a glanhau.

Disgrifiwyd priodweddau'r ddwy boblogaeth yng nghyd-destun haint bacteriol yn gryno yn [120]:"Yn seiliedig ar niferoedd cyfyngedig o farcwyr, gellir dosbarthu macroffagau wedi'u actifadu fel macroffagau a weithredir yn glasurol (M1) sy'n cefnogi gweithgaredd microbicidal neu macroffagau actifedig (M2) sy'n nad ydynt yn gymwys i ddileu pathogenau."

Arweiniodd ontogenesis ac astudiaethau anatomegol at i) adnabod microglia fel celloedd preswyl yn y CNS, ii) cydnabod y gallai'r celloedd preswyl hyn actifadu, a iii) gall briwiau mawr arwain at fynediad ac actifadu macroffagau o waed [121,122]. O dan amodau homeostatig, mae'r mae microglia yn gorffwys (M0). Mae unrhyw gyflwr niweidiol yn arwain at actifadu celloedd a all, yn gyfatebol i macroffagau, arwain at wahanol ffenoteipiau microglial. Fel yr adolygwyd mewn man arall, y prif ffenoteipiau actifadu yw M1 a M2, er y gellir isrannu'r M2, yn dibynnu ar y swyddogaeth benodol a'r marcwyr a fynegir, yn 2a, 2b, 2c, a 2d [18]. Mae GPCRs yn ymwneud â'r rheoleiddio polareiddio microglial.

Daw cliwiau pwysig sy'n ymwneud â phegynnu microglial o astudiaethau manwl ar sut mae niwropeptides yn atal actifadu microglial clasurol gan awgrymu y gallent achosi polareiddio M2. derbynyddion 1 a 2 (VPAC1 a VPAC2) [123,124]. Gall niwroamddiffyniad gan VIP sy'n gweithredu ar dderbynyddion microglial fod oherwydd IL-4 cynhyrchu a diogelu coesyn niwral hippocampal/celloedd progenitor [125].

Gall llwybrau sy'n ymwneud ag actifadu GPCR reoleiddio actifadu microglial a phegynu. Mae cyplu Gs a llwybr actifadu PKA yn effeithio ar fywiogrwydd trawsgrifio NFKB gan atal mynegiant genynnau chemocine. Gall mynegiant o gyfadeiladau a ffurfiwyd gan brotein rhwymo CREB (CBP) a NFKB gael ei reoleiddio trwy GPCRs (Delgado, 2002). Yn unol â hynny, mae GPCRs trwy Gs/Gi, hy, trwy addasu lefelau cAMP, yn modiwleiddio microglialactifadu trwy gydbwyso gweithrediad y ffactorau trawsgrifio hyn ( Ffigur 1) [126,127].

Mae niwropeptidau sy'n gweithredu trwy Gs / cAMP / PKA yn atal MAPK4, yn effeithio ar lwybr JNK, a chyfansoddiad cyfadeiladau cJun / cFos a cJunB, gan leihau'r mynegiant ofIFN-gamma, CD40, CXCL10, ac iNOS [126,128]. Fodd bynnag, nid yw pob derbynnydd cypledig Gs mewn microglia yn cyfryngu niwroamddiffyniad, mae actifadu derbynnydd adenosine A2A yn cynyddu'r mynegiant o ocsid nitrig mewn microglia [129] tra bod derbynyddion cannabinoid yn cyfryngu neuroprotection er eu bod wedi'u cysylltu â Gi.

Mae hyn yn golygu bod llwybrau gwahanol yn effeithio ar yr allbwn terfynol o ran cynhyrchu cyfryngwyr pro-lidiol neu wrthlidiol (Ffigur 2A). Byddai'n ddiddorol iawn astudio'r amrywiadau cwrs amser yn rhaglen actifadu gwahanol lwybrau. Yn gyson â gwahaniaethau mewn mynegiant protein / ymarferoldeb mewn microglia trwy gydol llid, mae GPCRs wedi'u mynegi ar lefelau isel mewn microglia gorffwys ond yn cael eu gorfynegi ar actifadu.

Mae derbynyddion A2 yn un enghraifft, prin y cânt eu mynegi mewn microglia gorffwys ond maent wedi'u huwchreoleiddio'n sylweddol mewn placiau microglial amgylchynol a geir mewn cleifion AD [130]. Yn ddiddorol, mae'r derbynnydd adenosine A1 hefyd wedi'i uwch-reoleiddio mewn strwythurau niwroddirywiol yn AD ac mae ei actifadu yn modiwleiddio ffosfforyleiddiad a thrawsleoli tau a phrosesu'r protein rhagflaenydd amyloid [130].

Mae yna fath o ddadl ynglŷn â'r term "niwroinflammation" oherwydd mae'n amheus bod CNS yn mynd yn llidus. Ar ben hynny, ni ystyrir bod swyddogaeth microglia wedi'i actifadu yn natblygiad CNS yn arwain at niwro-lid.

Felly, awgrymir y dylai actifadu microglial neu CNSpseudoinflammation 6] ddisodli niwro-fflamiad. Mae microglia yn cael ei actifadu mewn datblygiad CNS ffisiolegol/iach. Os bydd marwolaeth niwronaidd yn digwydd (i) yn achlysurol trwy gydol bywyd dynol a(ii) yn gynyddol mewn unigolion oedran iach, mae microglia yn debygol o gael ei actifadu.

Mae amodau patholegol amrywiol, gan gynnwys clefydau niwroddirywiol, y microglia yn cael eu gweithredu. Pryd y dylid ystyried actifadu microglial yn llid? Beth os oes angen rhyw fath o actifadu microglial ar gyfer goroesiad niwronaidd mewn iechyd ac afiechyd? Ar ben hynny, mae marwolaeth niwronaidd yn gofyn am gael gwared ar y malurion hwnnw gan weithgaredd ffagosytaidd y microglia wedi'i actifadu.

Yn ddi-os, gall gorgynhyrchu cytocinau pro-llidiol pan fo anghydbwysedd yn y gymhareb M1/M2 arwain at farwolaeth niwronau pellach. Yn gryno, mae actifadu microglial yn fecanwaith ffisiolegol a all ddod yn beryglus a chryfhau niwropatholeg penodol os nad yw'r gogwyddo tuag at y ffenoteip M2 yn digwydd yn y cyfnod priodol.

Er bod mynegiant ARs yn dibynnu ar gyflwr y microglia (gorffwys neu wedi'i actifadu) a'r ffenoteip penodol, adroddwyd bod pob AR, ac eithrio'r A2B, wedi'i fynegi mewn celloedd gorffwys. [131,132]. Gall mynegiant amrywio yn dibynnu ar leoliad microglial yn yr ymennydd. Mae'r derbynnydd A2B yn debygol o gael ei fynegi mewn celloedd sgiw M1 a/neu M2.

Mae'r A2BR yn bresennol mewn microglia cynradd o forebrain llygod mawr ac mae ei actifadu (mewnosod celloedd) yn ymgysylltu â'r llwybr MAPK p38 i gymell rhyddhau interleukin(IL) [133]. yn gwahaniaethu astrogliosis ac actifadu microglia. Mewn microglia sy'n cael ei actifadu ar excitotoxicity a achosir gan quisqualicacid, mae antagonists A2AR yn atal mynegiant cyclooxygenase-2(COX-2) ​​[134].

Ar y llaw arall, mae excitotoxicity gan glwtamad yn actifadu derbynyddion glwtamad NMethyl-D-Aspartate (NMDA) a fynegir mewn microglia ac yn arwain at ryddhau cytocinau pro-llidiol [135]. Gellir sefydlu cylch dieflig sy'n cynnal microglia M1 a marwolaeth niwronalgell oni bai bod unrhyw gamau ffisiolegol yn cael eu hadfer i homeostasis neu ymyriad ffarmacolegol.

Er enghraifft, mae targedu derbynyddion adenosine yn arwain at ystumio M2. Cynyddir swyddogaeth derbynnydd NMDA mewn microglia trwy ryngweithio uniongyrchol ag A2ARs, gan gynyddu'r posibilrwydd y gall antagonyddion A2AR fod yn niwro-amddiffynnol trwy leihau'r llwyth excitotoxic sy'n gysylltiedig â chlefydau niwroddirywiol [136].

For more information:1950477648nn@Gmail.com