Rhan Un Adran Achosion Brys/Gofal Brys Fel Ffynhonnell Ofal Arferol A Chanlyniadau Clinigol mewn CKD: Canfyddiadau O'r Astudiaeth Carfan Annigonolrwydd Arennol Cronig?
Jul 26, 2023
Haniaethol
Mae presenoldeb calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol, clefyd hynod gymhleth ac aml-ffactoraidd, yn rhoi cleifion mewn perygl mawr o ddatblygu canlyniadau cardiofasgwlaidd difrifol a marwolaethau. Er gwaethaf y mewnwelediadau niferus i'r mecanweithiau sy'n sail i'r broses fwyneiddio patholegol hon, mae diffyg therapïau triniaeth effeithiol o hyd sy'n ymyrryd â'r broses calcheiddio yn wal y llong. Gall therapiwteg gwrth-galcholi cyfredol achosi sgîl-effeithiau niweidiol ar lefel yr asgwrn, gan fod calcheiddio cyfryngau rhydwelïol yn cael ei reoleiddio mewn modd moleciwlaidd a cellog tebyg i fwyneiddiad esgyrn ffisiolegol. Mae hyn yn arbennig yn gymhlethdod mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau a diabetes, sef prif dargedau'r patholeg hon, gan eu bod eisoes yn dioddef o metaboledd mwynau ac esgyrn cythryblus. Mae'r adolygiad hwn yn amlinellu strategaethau triniaeth diweddar sy'n mynd i'r afael â chalcheiddio rhydwelïol, gan danlinellu eu potensial i ddylanwadu ar y broses fwyneiddio esgyrn, gan gynnwys targedu trawswahaniaethu celloedd fasgwlaidd, atalyddion calcheiddio a symbylyddion, marwolaeth celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (VSMC), a straen ocsideiddiol: a ydynt yn ffrind neu'n elyn ? At hynny, mae'r adolygiad hwn yn tynnu sylw at ychwanegion maethol a dull lleol wedi'i dargedu fel strategaethau amgen i frwydro yn erbyn calcheiddio cyfryngau rhydwelïol. Mae paratoi ffordd ar gyfer datblygu dulliau therapiwtig effeithiol a mwy manwl gywir heb achosi sgîl-effeithiau osseous yn hanfodol ar gyfer y clefyd hynod gyffredin a marwol hwn.
Geiriau allweddol
calcheiddiad rhydwelïol; metaboledd esgyrn; marwolaeth celloedd; straen ocsideiddiol; clefyd cronig yn yr arennau; pontio ffenoteipaidd; maeth; therapi fasgwlaidd
Cliciwch yma i gael effeithiau Cistanche ar yr Arennau
Rhagymadrodd
Digon yw cystal a gwledd. Stori wir am brosesau mwyneiddio yn y corff dynol. Mae mwynoli esgyrn a dannedd yn hanfodol ar gyfer eu caledwch a'u cryfder, tra gallai mwyneiddiad heb ei reoli arwain at galcheiddiadau ectopig mewn safleoedd all-sgerbydol fel rhydwelïau a falfiau'r galon. Mae croniad patholegol o grisialau calsiwm-ffosffad yn y system gardiofasgwlaidd yn digwydd mewn pedwar safle gwahanol: (i) placiau atherosglerotig neu galcheiddiad intima rhydwelïol, (ii) haen cyfrwng wal y llong neu galcheiddiad cyfryngau rhydwelïol, a elwir hefyd yn arteriosclerosis Mönckeberg, (iii) ) falfiau calon neu galcheiddiad falfaidd a (iv) pibellau gwaed bach yn y croen neu galciffylacsis. Bydd ffocws y papur hwn ar galcheiddio cyfryngau rhydwelïol, ond rydym yn cyfeirio at adolygiadau rhagorol ar reolaeth therapiwtig y mathau eraill o galcheiddiad cardiofasgwlaidd [1-3]. Mae cleifion oedrannus a'r rhai sy'n dioddef o gyflyrau dysmetabolig, gan gynnwys diabetes a chlefyd cronig yn yr arennau (CKD), naill ai gyda neu heb bresenoldeb osteoporosis, mewn perygl mawr o ddatblygu calchiad cyfryngau rhydwelïol. At hynny, disgrifiwyd nifer o glefydau rhydwelïol â chyfryngau genetig fel cychwynwyr posibl calcheiddio cyfryngau rhydwelïol, gan gynnwys pseudoxanthoma elasticum (PXE), calcheiddiad rhydwelïol a achosir gan ddiffyg CD73 (ACDC), calcheiddiad rhydwelïol cyffredinol babanod (GACI) a syndrom Keutel [4, 5]. Mae presenoldeb calcheiddiad rhydwelïol yn peri mwy o risg ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd a marwolaethau oherwydd bod llai o gydymffurfiaeth rhydwelïol ac anystwythder y wal rhydwelïol, sydd yn ei dro yn rhagflaenu llu o ganlyniadau cardiofasgwlaidd difrifol, gan gynnwys hypertroffedd fentriglaidd chwith, camweithrediad diastolig, a methiant cardiaidd [6, 7].
Er gwaethaf mynychder sylweddol uchel calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol [8,9] a'i faich economaidd aruthrol i gleifion a chymdeithas [10], mae prinder therapïau ffarmacolegol effeithiol o hyd. Mae triniaethau gwrth-galcheiddio cyfredol yn wynebu effeithiolrwydd isel oherwydd nad ydynt yn mynd i'r afael yn uniongyrchol â chalcheiddio cyfryngau rhydwelïol ond yn canolbwyntio'n unig ar ddiwygio ffactorau risg cyffredin, megis hyperffosffademia (ee, rhwymwyr ffosffad). Yn yr un modd, mae'r strategaethau triniaeth hyn wedi'u cyfyngu i boblogaethau cleifion â CKD gan eu bod yn anelu at dargedu cyflyrau CKD-benodol nad ydynt yn cael eu gweld yn aml heb nam ar yr arennau. Ar ben hynny, mae triniaethau hyd yn hyn yn wynebu cydymffurfiad therapiwtig cyfyngedig oherwydd sgîl-effeithiau gastroberfeddol pwysig a hefyd yn tarfu ar fetaboledd esgyrn ffisiolegol gan fod calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol yn debyg iawn i fwyneiddiad esgyrn [11,12]. Mae’r adolygiad hwn yn cyflwyno trosolwg cynhwysfawr o wahanol therapiwteg gwrth-galcheiddio a’u heffaith ar ffurfio esgyrn ac yn taflu goleuni ar dargedau a allai fod yn newydd. Mae ymchwil barhaus o'r pwys mwyaf i ddatblygu therapïau effeithlon a diogel yn erbyn calcheiddiad yn wal y llong heb achosi sgîl-effeithiau osseous, yn enwedig ar gyfer cleifion CKD, diabetes, ac osteoporosis gan eu bod yn aml eisoes yn dioddef o ansawdd esgyrn dan fygythiad.
Cistanche tubulosa
Trosolwg o Fecanweithiau Cellog a Moleciwlaidd Hanfodol o Fwynhau Rhydweli ac Esgyrn
Mae calcheiddiad rhydwelïol yn debyg i fwyneiddiad esgyrn ffisiolegol, gan ei fod yn ffactor cyfaddawdu ar gyfer datblygu therapiwteg calcheiddio gwrth-rhydweli, gan fod cleifion CKD, osteoporotig a diabetig, sef y prif dargedau, hefyd yn dioddef o statws esgyrn sydd wedi dirywio. Yn y paragraff hwn, byddwn yn trafod y prif ddigwyddiadau patholegol mewn calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol a'r mwyneiddiad esgyrn ffisiolegol hwn. Rhoddir pwyslais hefyd ar a yw'r strategaethau triniaeth newydd diweddar yn erbyn calcheiddio cyfryngau rhydwelïol yn gweithredu fel ffrind neu elyn ar gyfer mwyneiddiad esgyrn ffisiolegol.
1. Targedu'r Plastigrwydd Ffenotypig Uchel yn y Vasculature
Mae'r wal fasgwlaidd yn cynnwys pum prif fath o gelloedd: celloedd endothelaidd, celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (VSMCs), pericytes, ffibroblastau, a bôn-gelloedd sy'n preswylio mewn llestr. Mae calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol yn broses patholegol trwy gyfrwng celloedd, sy'n cael ei gyrru'n bennaf gan VSMCs [13]. Mae gan y celloedd penodol hyn blastigrwydd ffenoteip uchel i reoli pwysedd gwaed lleol (ffenoteip contractile) ac atgyweirio'r wal rhydwelïol ar ôl anaf (ffenoteip synthetig). Yn ddiddorol, mae VSMCs ac osteoblastau yn tarddu o'r bôn-gell mesenchymal. Gyda hyn mewn golwg, mae astudiaethau lluosog in vitro / rhag-glinigol wedi dangos bod rhai sbardunau patholegol (hy, lefelau calsiwm a ffosffad uchel [14], tocsinau uremig [15], llid, a straen ocsideiddiol [16]) yn achosi trosglwyddiad o VSMCs i celloedd â ffenoteip osteo-/chondrogenig. Ar ben hynny, mae cleifion â chalchiad cyfryngau rhydwelïol yn dangos ffurfiad esgyrn yn haen gyfryngau wal y llong (heb ganolradd cartilag) ac endochondral (disodli cartilag canolradd i'r matrics esgyrn) yn haen gyfryngau wal y llong [17]. Yn debyg i osteoblastau, mae'r VSMCs trawswahaniaethol hyn yn rhyddhau ac yn adneuo fesiglau matrics allgellog wedi'u llwytho â chrisialau calsiwm-ffosffad wedi'u ffurfio, ensymau, lipidau, a miRNAs yn eu matrics allgellog [18,19]. Mae trawswahaniaethu VSMCs i gelloedd â ffenoteip sy'n ffurfio esgyrn yn cyd-fynd â dadreoleiddio genynnau marciwr osteo-/ chondrogenig, gan gynnwys ffactor trawsgrifio cysylltiedig â rhediad 2 (Runx2), ffosffatase alcalïaidd (Alpl), ffosffoprotein 1 (Spp1) wedi'i secretu ac asgwrn. protein gama-carboxyglutamate 2 (Bglap2) [13]. Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod rheolydd epigenetig miRNA-103a a sirtuin{-6), yn ogystal ag atalydd SGK1 (cinase 1 anwythol serwm a glucocorticoid), wedi atal calcheiddiad VSMC trwy atal ailreoleiddio genynnau marciwr esgyrn Runx2 a Msh homeobox 2 (Msx2) [20–22], a thrwy hynny yn cyflwyno trawswahaniaethu VSMC fel targed gwerthfawr i drin calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol. Ar ben hynny, mae anystwythder rhydwelïol, canlyniad adnabyddus o galcheiddio cyfryngau rhydwelïol, yn ffafrio newid tebyg i asgwrn o VSMCs trwy hwyluso trawsleoli niwclear synwyryddion ysgogiadau mecanyddol protein sy'n gysylltiedig ag Ie (YAP) a'i gyd-ysgogydd trawsgrifiadol hynod gysylltiedig â rhwymo PDZ motiff (TAZ). Yn dilyn hynny, mae trawsleoli niwclear YAP/TAZ yn arwain at ddadreoleiddio mynegiant mRNA o Runx2, Alpl, Spp1, a Ffactor Trawsgrifio SRY-Box 9 (Sox9) yn y VSMC [23,24]. Damcaniaeth arall i rwystro calcheiddiad rhydwelïol yw troi trawswahaniaethu VSMC tuag at ffenoteip adipocyte yn lle ffenoteip osteo-/chondrogenig. Mae adipocytes hefyd yn tarddu o fôn-gelloedd mesenchymal. Yn ddiddorol, awgrymir y rheolydd adipogenesis sclerostin i atal calcification VSMC trwy atal rhaeadru signalau Wnt / b-catenin [25]. Mae'n hysbys bod signalau Wnt / b-catenin mewn celloedd esgyrn yn ffafrio mynegiant Runx2 tra'n atal gwahaniaethu adipogenig [26,27]. O ystyried y tebygrwydd trawiadol rhwng celloedd sy'n ffurfio esgyrn a VSMCs trawswahaniaethol, mae'r dulliau therapiwtig a ddisgrifir uchod wedi'u cysylltu ag ymyrraeth â ffurfio esgyrn [28,29]. Er, mae graddau mynegiant genynnau marciwr osteo- /chondrogenig (hy, Alpl, Spp1, Bglap2) mewn VSMCs trawswahaniaethol 40-plyg yn is o gymharu â'r mynegiant mewn osteoblastau [30]. Am y rheswm hwn, bydd yn hanfodol gwirio a ellir gweinyddu dosau o'r therapiwteg hyn sy'n targedu trawswahaniaethu VSMC fel mai dim ond calcheiddiad yn y fasgwleiddiad sy'n cael ei effeithio wrth gadw mwyneiddiad esgyrn yn gyfan.
Math pwysig arall o gelloedd yn y wal fasgwlaidd yw'r celloedd endothelaidd sydd hefyd yn meddu ar blastigrwydd ffenoteipaidd uchel a elwir yn bontio endothelaidd i mesenchymal (EndMT). Mae'r ffenomen hon yn caffael celloedd endothelaidd â photensial gwahaniaethu lluosog tuag at ffibroblasts / myofibroblasts, osteoblasts / osteosytau, chondrocytes, ac adipocytes [31]. Mae astudiaethau in vitro ac in vivo lluosog wedi dangos cyfranogiad EndMT mewn calcheiddio rhydwelïol [32-34]. Fodd bynnag, mae EndMT yn cael ei reoleiddio'n bennaf trwy drawsnewid signalau ffactor twf (TGF ) / protein morffogenig asgwrn (BMP), sydd hefyd yn chwarae rhan hanfodol mewn gwahaniaethu osteoblast a mwyneiddiad trwy ffafrio trawsgrifio Runx2 [35,36]. Mae targedu EndMT mewn calcheiddiad rhydwelïol yn ymddangos yn ddeniadol, ond eto, mae'n rhaid cadw llygad barcud ar fwyneiddiad esgyrn ffisiolegol.
Yn olaf, mae haen allanol y wal rhydwelïol a elwir hefyd yn adventitia, wedi'i lleoli gan fôn-gelloedd sy'n preswylio mewn llestr, gan gynnwys celloedd Gli1 plus neu epilyddion VSMC. Gall sbardun, fel methiant arennol cronig, gymell Gli1 ynghyd â mudo tuag at haen intima a medial wal y llong, ac yna trawswahaniaethu osteo-/ chondrogenig [37]. Hefyd, awgrymir bod pericytes, a welir ym mhob haen o'r wal arterial, yn fath o fôn-gelloedd mesenchymal [38,39]. Gall pericytes wahaniaethu i osteoblasts, chondrocytes, neu adipocytes, yn dibynnu ar eu sbardun [40,41]. Yn ogystal, mae pericytes hefyd yn gweithredu fel rhagflaenwyr macrophage yn yr ymennydd, gan eu gwneud yn dargedau therapiwtig diddorol ar gyfer triniaeth calcheiddio rhydwelïol gan y gallent hwyluso 'glanhau' o grisialau calsiwm-ffosffad yn y rhydweli calcheiddio [42,43]. Fodd bynnag, mae angen mwy o ymchwil i nodweddu newid ffenoteipaidd bôn-gelloedd a phericytes sy'n preswylio mewn llestr ymhellach, yn enwedig ynghylch eu lefelau mynegiant o enynnau marcio tebyg i asgwrn yn erbyn osteoblastau, statws mudo, a graddfa'r goruchafiaeth yn y broses calcheiddio rhydwelïol o'i gymharu â VSMCs a chelloedd endothelaidd.
Atodiad Cistanche
2. Targedu Atalyddion ac Ysgogyddion Cyfrifo sy'n Cylchredeg
Yn ystod calchiad rhydwelïol, mae dyddodiad goddefol o lefelau serwm dirlawn o galsiwm a ffosffad hefyd yn digwydd. Fodd bynnag, mae ein corff yn cynhyrchu nifer o atalyddion calcheiddio gan gynnwys fetuin-A, pyrophosphate, protein Gla matrics (MGP), ac osteopontin i osgoi'r dyddodiad grisial calsiwm-ffosffad hwn [44]. Yn anffodus, ym mhresenoldeb cyflyrau clefydau penodol, megis CKD, diabetes, osteoporosis, neu ffurfiau monogenig o galcheiddio rhydwelïol, symbylyddion calcheiddio cylchredeg (gan gynnwys cyfryngwyr llidiol, tocsinau uremig, lefelau uchel o ffosffad a/neu galsiwm, lefelau glwcos uchel, straen ocsideiddiol). ffactorau) cymryd y llaw uchaf [44]. Yng nghyd-destun CKD, mae cleifion yn cael rhwymwyr ffosffad, analogau fitamin D, a chalcimimetig fel mater o drefn i adfer yr anghydbwysedd mewn lefelau serwm calsiwm a ffosffad [45]. Fodd bynnag, o ran calcheiddio rhydwelïol, mae'r therapïau hyn yn dueddol o effeithiolrwydd a chydymffurfiaeth isel ac maent wedi'u cyfyngu i gleifion CKD yn unig oherwydd anaml y gwelir hyperffosffademia a -calcemia mewn unigolion â swyddogaeth arennol arferol (cleifion osteoporosis a chleifion â ffurfiau monogenig o galcheiddio rhydwelïol).
Mae astudiaethau lluosog wedi canolbwyntio ar gynyddu atalyddion calcheiddio i fynd i'r afael â'r broses calcheiddio yn wal y llong. Mae pyroffosffad yn atalydd calcheiddio adnabyddus gan ei fod yn atal ymgorffori ffosffad anorganig i grisialau hydroxyapatite [46]. Credwyd nad oedd rhoi pyroffosffad yn y geg yn strategaeth driniaeth addas oherwydd ei hydrolysis gan ffosffatasau alcalïaidd berfeddol. Fodd bynnag, mae ymchwilwyr wedi dangos bod ychwanegu dŵr yfed gyda 0.3 mM o pyroffosffad yn arwain at ostyngiad sylweddol mewn calcheiddiad meinwe mewn llygod sy'n dioddef o ffurfiau monogenig o galcheiddio meinwe rhydwelïol / cysylltiol (PXE a GACI) [47]. Ar ben hynny, mae treialon clinigol yn cael eu cynnal lle mae pyroffosffad (Dynodwr ClinicalTrials.gov: NCT04868578) yn cael ei roi ar lafar i gleifion PXE. Ar ben hynny, mae ffosffatase alcalïaidd amhenodol (TNAP) meinwe, a fynegir gan VSMCs wedi'u calcheiddio, yn cyfryngu hydrolysis pyroffosffad yn ffosffad anorganig [48]. Yn ddiweddar, darparodd ein grŵp ymchwil dystiolaeth i atalydd TNAP SBI-425 allu atal calcheiddio cyfryngau rhydwelïol a achosir gan warfarin mewn llygod mawr a oedd, fodd bynnag, yn cyd-fynd â sgîl-effeithiau mwyneiddiad esgyrn [49]. Roedd hyn braidd yn annisgwyl gan fod (i) lefelau TNAP gwaelodol 100-plyg yn uwch mewn osteoblastau o gymharu â VSMCs [50], gan awgrymu felly y byddai'r dos o atalydd TNAP sydd ei angen yn cael mân effeithiau ar osteoblastau a (ii) astudiaethau a gynhaliwyd ar ni ddangosodd llygod unrhyw sgîl-effeithiau ar fwyneiddiad esgyrn. Fodd bynnag, mae angen nodi ei bod yn fwy dibynadwy mesur metaboledd esgyrn mewn llygod mawr yn erbyn llygod oherwydd (i) maint bach yr arwynebedd esgyrn sy'n cael ei fesur mewn llygod a (ii) bod cysylltiad agosach rhwng statws esgyrn llygod mawr. i fodau dynol [51]. Ymhellach, methodd SBI TNAP-atalydd ag atal datblygiad calcheiddiadau rhydwelïol mwy difrifol mewn model llygod mawr CKD a achosir gan adenin [52]. Yn ddiddorol, mae arbrofion in vitro wedi dangos bod atal calcheiddio VSMC yn mynd ynghyd â dadreoleiddio gweithgaredd TNAP, tra bod effaith groes i'w gweld yn ystod mwyneiddiad osteoblast [50]. Yn ogystal, dim ond 50 y cant o'r hydrolysis pyroffosffad y mae TNAP yn ei reoleiddio, gan awgrymu y gallai ffosffatasau alcalïaidd eraill fod yn bwysicach yn y broses calchynnu fasgwlaidd a achosir gan CKD [53].
Mae'r atalydd calcheiddio fetuin-A yn rhyngweithio â mwynau calsiwm-ffosffad a ffurfiwyd ymlaen llaw gan greu gronynnau calciprotein. Mae'r gronynnau hyn yn cael eu clirio o'r cylchrediad trwy'r system reticwloendothelial. Fodd bynnag, yn ystod calchiad rhydwelïol, mae'r nanoronynnau calciprotein hyn yn cael eu haildrefnu yn ronynnau siâp nodwydd sydd wedi'u pacio'n fwy dwys ac yn gwaddodi yn y rhydwelïau [54,55]. Ar ben hynny, mae lefelau cylchrediad isel o fetuin-A yn gysylltiedig â sgoriau calcheiddio uchel mewn cleifion CKD ar ddialysis [56]. Yn ddiweddar, defnyddiwyd cyffur diddorol SNF472 i dargedu calcheiddiad rhydwelïau coronaidd (treialon clinigol cam 2) a calciffylacsis (treial clinigol cam 3) mewn cleifion clefyd arennol cam olaf ar haemodialysis [57-60]. Mae SNF472 yn fformiwleiddiad mewnwythiennol o Myo-inositol hexakisphosphate (IP6), cynnyrch ffytad naturiol. Mae'r cyfansoddyn hwn yn therapiwtig addawol gan ei fod yn targedu twf a ffurfiant dyddodion calsiwm solet (hydroxyapatite) tra nad yw'n effeithio ar galsiwm rhad ac am ddim, a thrwy hynny osgoi'r risg o hypocalcemia a chyflawni effeithiolrwydd therapiwtig yn annibynnol ar etioleg calcheiddiad rhydwelïol [61]. Fodd bynnag, anfantais bwysig SNF472 yw ei hanner oes plasma byr a'i allu cymedrol, sy'n cael ei osgoi trwy chwistrellu'r cyffur hwn trwy'r peiriant dialysis yn ystod y sesiynau haemodialysis. Mae hyn yn cyfyngu ar y defnydd o SNF472 ar gyfer cleifion CKD cam 3-4 nad ydynt yn cael dialysis ond sydd eisoes yn datblygu calcheiddiadau cardiofasgwlaidd. Am y rheswm hwn, mae grŵp ymchwil Schantl et al. yn dylunio deilliadau mwy sefydlog yn ffarmacolegol o IP6 (hy, (OEG2)2-IP4) [62]. Ynglŷn â'r asgwrn, fodd bynnag, gwelwyd anghydbwysedd rhwng dyddodiad osteoid a mwyneiddiad esgyrn dilynol mewn llygod mawr CKD a gafodd eu trin (OEG2) (OEG2) [62]. Yn ogystal, gostyngodd y dos mewnwythiennol uchaf o SNF472 (600 mg) ddwysedd mwynau esgyrn mewn cleifion clefyd arennol cam olaf â chalchiad rhydwelïau coronaidd [63], gan dynnu sylw unwaith eto at yr angen am ofal gyda therapiwteg calcheiddio gwrth-rhydweli mewn poblogaethau targed ag eisoes wedi peryglu statws esgyrn.
Yn olaf, rydym yn disgrifio'r grŵp o atalyddion calcheiddio sy'n ddibynnol ar fitamin K. Mae angen fitamin K ar gyfer gama-carboxylation neu actifadu MGP, ataliad twf-benodol 6 (Gas6), a ffactorau ceulo sy'n cynnwys gla, ee, prothrombin [64-66]. Mae diffyg fitamin K yn nodwedd amlycaf yn y boblogaeth CKD ac felly hefyd yn ffactor risg sydd wedi'i hen sefydlu ar gyfer calcheiddio rhydwelïol [67,68]. Er enghraifft, mae gama-carbocsio sy'n ddibynnol ar fitamin K o MGP yn atal calcheiddiad rhydwelïol trwy ymyrryd â rhwymiad BMP2 i'w dderbynnydd a thrwy hyn yn atal traws-wahaniaethu osteo-/chondrogenig o VSMCs [69]. Mae astudiaethau diweddar hefyd wedi dangos y gallai ceulo chwarae rhan bwysig yn y broses calcheiddio rhydwelïol. Roedd amlygiad hirdymor i docsinau uremig wedi'u rhwymo â phrotein yn achosi calcheiddiad yn aorta llygod mawr CKD ac roedd yn gysylltiedig ag uwchreoleiddio llwybrau ceulo (hy, llwybr actifadu prothrombin anghynhenid / cynhenid) [70]. Roedd hyn yn unol â chanlyniadau Kapustin et al., gan ddatgelu bod ffactorau ceulo â Gla-gynnwys prothrombin, protein C ac S yn atal calcheiddiad VSMC [66]. Ar ben hynny, mae Gas6, atalydd calcheiddio arall sy'n ddibynnol ar fitamin K, yn cael ei effeithiau calcheiddio gwrth-rhydweli trwy atal celloedd endothelaidd a VSMCs rhag mynd i apoptosis [71]. Bydd effaith marwolaeth celloedd, ar fitamin K, yn y broses calcheiddio cyfryngau arterial yn cael ei drafod yn y paragraff nesaf. Gyda'i gilydd, byddai adfer statws fitamin K mewn cleifion CKD yn therapi calcheiddio gwrth-rhydweli dilys. Fodd bynnag, dangosodd hap-dreial aml-ganolfan diweddar nad oedd tynnu antagonyddion fitamin K yn ôl mewn cleifion hemodialysis yn dylanwadu ar ddilyniant calcheiddiad rhydwelïol ar ôl 18 mis [71]. Ar y llaw arall, mae rhywfaint o ddadlau o hyd ynghylch a yw'n ddoeth / effeithiol i roi atchwanegiadau fitamin K (ar ffurf menaquinone- 4 a 7) i gleifion CKD a diabetes [72-74]. Mae angen astudiaethau clinigol mwy ar hap, yn ogystal ag arsylwadau hirach, i ddatgelu effeithiau calcheiddio gwrth-rhydweli ychwanegiad fitamin K.
Cistanche Safonol
3. Targedu Digwyddiadau Marwolaeth Celloedd yn y Vasculature
Yn ymyl trawswahaniaethu celloedd fasgwlaidd ac anghydbwysedd rhwng ffactorau pro- a gwrth-galcholi, mae marwolaeth VSMC yn broses ganolog ar ddechrau calcheiddio yn y fasgwleiddiad. Yn ddiddorol, mae marwolaeth VSMC yn cael ei hybu mewn cleifion pediatreg sy'n cael haemodialysis ac mae cychwyn triniaeth haemodialysis yn gysylltiedig â symud cychwyn calchiad rhydwelïol, sy'n dechrau cyn-dialysis, i galcheiddio amlwg [75]. Hefyd, roedd VSMCs dynol diwylliedig a oedd yn agored i serwm gan gleifion uremig yn dangos marwolaeth VSMC helaeth [76]. Mae cyrff apoptotig sy'n deillio o VSMC, wedi'u cyfoethogi â chrynodiadau calsiwm uchel, yn cael eu rhyddhau yn y matrics allgellog ac yn gweithredu fel nidus ardderchog ar gyfer dyddodiad y crisialau [77,78]. Rhyddheir DNA cellog hefyd ar farwolaeth VSMC, y dangoswyd ei fod yn cychwyn calcheiddiad rhydwelïol trwy waddodi crisialau calsiwm-ffosffad yn wal y llong [79]. Er bod (i) Proudfoot a’i thîm eisoes wedi awgrymu fwy nag ugain mlynedd yn ôl bod marwolaeth VSMC yn cyfrannu’n sylweddol at ddatblygiad calchiad cyfryngau rhydwelïol [77,78] a (ii) dangosodd Patel et al., fod calcheiddiad VSMC yn gysylltiedig â a Cynnydd o 50 y cant o apoptosis tra bod hyfywedd osteoblast wedi aros yn ddigyfnewid [30], nid oes unrhyw driniaethau effeithiol sy'n targedu marwolaeth VSMC heb orfodi effeithiau andwyol ar ffurfio esgyrn ffisiolegol wedi'u datblygu eto. Er enghraifft, roedd yr atalydd caspase ZVAD.fmk yn atal calcheiddio mewn nodwlau VSMC dynol trwy effeithiau antiapoptotig [77], a dangoswyd bod ataliad caspase hefyd yn atal aeddfedu a rhyddhau cyrff apoptotig [80]. Gan fod caspases hefyd yn cyflawni rolau anapoptotig sy'n ymwneud ag osteogenesis [81,82] ac roedd ataliad pan-caspase wedi arwain at newidiadau sylweddol yn y mynegiant o nifer o enynnau osteogenig [81,83], effeithiau'r triniaethau calcheiddio gwrth-rhydweli posibl hyn ar y lefel o'r asgwrn angen ymchwiliad pellach. Yn ogystal ag atal marwolaeth celloedd apoptotig, dangosir bod atalyddion caspase yn ysgogi newid o apoptosis i necrosis [84,85]. Yn ddiddorol, mae marwolaeth celloedd necrotig yn nodwedd adnabyddus o atherosglerosis [86-88]. Mae cyrff apoptotig, a nodweddir gan gyfanrwydd cadw eu pilen, yn cael eu ffagosytos yn gyflym ac yn effeithlon. Fodd bynnag, mae diffyg clirio cyrff apoptotig yn arwain at necrosis eilaidd sy'n achosi rhwygiad pilen ac felly'n gollwng calsiwm a ffosffad [87,88]. Gan nad yw rôl necrosis mewn calcheiddio cyfryngau rhydwelïol yn glir eto, dylid bod yn ofalus wrth ddefnyddio atalyddion caspase gan y gallai hyn arwain at farwolaeth celloedd necrotig a sbarduno calcheiddiad.
Mae absenoldeb triniaethau effeithiol sy'n targedu apoptosis VSMC fel y nodir gan assay TUNEL sylweddol amhenodol (hy, dull canfod apoptosis), yr ystyrir ei fod yn canfod difrod DNA yn gyffredinol ac felly hefyd yn canfod ffurfiau anapoptotig o farwolaeth celloedd [89], yn cefnogi'r cynnwys mathau eraill o farwolaeth celloedd mewn calcheiddiad rhydwelïol. Mae hyn yn haeddu diddordeb pellach, yn enwedig gan fod sawl math newydd o farwolaethau celloedd rheoledig wedi'u nodi yn ystod y blynyddoedd diwethaf [90]. Mae Ferroptosis yn ffurf ar farwolaeth celloedd rheoledig sy'n ddibynnol ar haearn lle mae gormodedd o haearn, haearn fferrus yn bennaf, trwy adwaith Fenton, yn ysgogi cynhyrchu radicalau rhydd. Mae hyn yn ei dro yn ysgogi perocsidiad lipid o ffosffolipidau brasterog aml-annirlawn sy'n cynnwys asid, gan arwain yn y pen draw at gronni hydroperocsidau lipid gwenwynig a difrod i bilen [91,92]. Oherwydd bod cyfraniad perocsidiad lipid a ferroptosis i glefydau fasgwlaidd, megis atherosglerosis [93,94], ond nid eto i galcheiddiad cyfryngau rhydwelïol, yn ffenomen adnabyddus, dylid ystyried yr olaf. Dangoswyd eisoes bod gweinyddu fitamin E (hy, atalydd perocsidiad lipid membranous) a seleniwm (hy, cyd-ffactor pwysig ar gyfer glutathione peroxidase 4 sy'n dadwenwyno hydroperocsidau lipid) yn atal calcheiddio mewn VSMCs diwylliedig [95,96]. Ar ben hynny, mae haearn yn tueddu i gael ei atafaelu mewn celloedd fasgwlaidd cleifion CKD o ganlyniad i upregulation hepcidin, sy'n diraddio'r allforiwr haearn ferroportin, ac felly'n cyflymu'r broses o gynhyrchu radicalau hydrocsyl [97,98]. Yn ddiddorol, rhoddir haearn i gleifion haemodialysis yn fewnwythiennol i liniaru eu diffyg haearn swyddogaethol, gan ffafrio atafaeliad haearn cellog ymhellach. Mae effaith waethygu calcheiddiad uniongyrchol haearn a welir in vitro [99] yn cadarnhau ymhellach rôl bosibl atafaeliad haearn a pherocsidiad lipid/ferroptosis dilynol.
Mae defnyddio cyfryngau trapio radical membranous lipoffilig (ee, fitamin E a ferrostatin-1) yn ffordd bosibl o fynd i'r afael â pherocsidiad lipid/fferroptosis. Yn rhyfeddol, mae fitamin E yn cyflawni swyddogaethau amddiffyn esgyrn [100] ac mewn astudiaeth gan Valanezhad et al., gweinyddu ferrostatin-1 i linell gell osteoblast MC3T3-E1, lle ysgogwyd ferroptosis, hyrwyddo gwahaniaethu osteoblast [101]. Hefyd, roedd triniaeth gyda'r cyffur gwrth-diabetig metformin yn lleihau digwyddiadau calchynnu a fferroptotig mewn VSMCs ac roedd llygod mawr yn bwydo diet braster uchel [102]. Ar ben hynny, mae metformin yn dangos effeithiau ysgogol ar ffurfiant esgyrn trwy hyrwyddo gwahaniaethu osteoblastig yn rhannol trwy actifadu llwybr signalau protein kinase-activated AMP (AMPK) [103,104]. Mae Melatonin wedi'i gyhoeddi o'r blaen i leihau ferroptosis a achosir gan glwcos uchel mewn osteoblastau mewn model in vitro ac in vivo o ddiabetes math 2 mellitus trwy actifadu llwybr signalau Nrf2 [105]. Yn ddiddorol, (i) mae gweithgaredd ysgogol Nrf2 eisoes wedi'i awgrymu i atal calcheiddiad rhydwelïol trwy reoleiddio marwolaeth VSMC a thrawswahaniaethu osteogenig [106], (ii) mae melatonin yn gwanhau calcheiddiad VSMCs diwylliedig [107], a (iii) treialon clinigol sy'n ymchwilio i effaith melatonin ar galcheiddiad rhydwelïau coronaidd yn rhedeg (ClinicalTrials.gov Dynodwr: NCT03966235 a NCT03967366). Mae hyn, ynghyd â gallu melatonin i wella ffurfiant esgyrn a gwella briwiau osteoporotig [108-110], yn cyflwyno ychwanegiad melatonin fel strategaeth therapiwtig bosibl ar gyfer calcheiddio rhydwelïol gyda sefyllfa lle mae pawb ar eu hennill ar gyfer cleifion â metaboledd esgyrn aflonydd.
Gellir rhagdybio hefyd bod atal gormodedd o haearn rhydocs-actif labile a dal a storio haearn cellog yn fuddiol yn y broses patholegol o galcheiddio rhydwelïol yn ogystal â metaboledd esgyrn aflonydd. Mae'n hysbys bod gorlwytho haearn yn dylanwadu ar ffurfio esgyrn trwy atal amlhau osteoblast a gwahaniaethu a hwyluso gwahaniaethu osteoclast [111,112]. Gwellodd triniaeth â lactoferrin, chelator haearn, ffurfiant esgyrn, a llai o atsugniad esgyrn [113]. Fodd bynnag, mae haearn wedi'i gyhoeddi'n ddadleuol i atal calcheiddiad rhydwelïol ym mur llestr llygod mawr a achosir gan CKD trwy atal trawswahaniaethu osteo-/chondrogenig o VSMCs ac atal mynegiant uwch a achosir gan CKD o'r cludwr ffosffad Pit-1 [114]. Gallai hyn fod yn gysylltiedig â’r ffaith bod ychwanegiad haearn i gleifion CKD yn y lle cyntaf yn adfer eu diffyg haearn swyddogaethol a thrwy hynny’n atal dirywiad pellach yn swyddogaeth yr arennau: dangosodd ein grŵp ymchwil fod cymeriant haearn yn y coluddion mewn llygod mawr CKD wedi lleihau calcheiddiad rhydwelïol yn sylweddol ar y cyd â gwell cadw swyddogaeth arennol [115]. Mae Ffigur 1 yn rhoi trosolwg sgematig o brosesau cysylltiedig â marwolaeth VSMC a'u hymyrraeth â'r broses mwyneiddio esgyrn.
Ffigur 1. Mae targedu prosesau marwolaeth celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd (VSMC) a straen ocsideiddiol yn ffordd bosibl o fynd i'r afael â chalchiad cyfryngau rhydwelïol a'i effaith ar fwyneiddiad esgyrn. (A) Mae apoptosis, math o farwolaeth celloedd sy'n ddibynnol ar caspase, yn cyfrannu at ddatblygiad calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol. Mae cyrff apoptotig yn gweithredu fel safleoedd cnewyllol ar gyfer dyddodi crisialau calsiwm-ffosffad. Mae'r atalydd caspase ZVAD.fmk wedi dangos ei effeithlonrwydd wrth atal calcheiddiad rhydwelïol ond gall achosi effeithiau andwyol ar fetaboledd esgyrn gan fod caspaes yn chwarae rhan bwysig mewn mwyneiddiad esgyrn ffisiolegol hefyd. (B) Mae straen ocsideiddiol, proses ganolog ar ddechrau calcheiddiad rhydwelïol, naill ai'n arwain at gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) sydd yn ei dro yn ysgogi dyfodiad apoptosis a ferroptosis, neu ddadreoleiddio poly(ADP-ribose) polymeras -1 (PARP-1) sy'n ysgogi trawswahaniaethu osteogenig VSMCs. Mae gwrthocsidyddion ac atalyddion PARP (hy, minocycline) yn dod ar draws calcheiddiad rhydwelïol ond yn y drefn honno yn gwella neu'n tarfu ar fwyneiddiad esgyrn ffisiolegol. (C) Rôl bosibl perocsidiad lipid a ferroptosis (hy, math o farwolaeth celloedd rheoledig wedi'i gyfryngu gan haearn) mewn calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol. Gallai'r ddau fecanwaith gael eu targedu heb achosi sgîl-effeithiau ar fetaboledd esgyrn gan fod metformin, fitamin E, a ferrostatin-1 (Fer-1), sef therapiwteg y dangosir eu bod yn atal digwyddiadau ferroptosis, yn dangos effeithiau ysgogol ar ffurfiant esgyrn. At hynny, gwyddys bod gweinyddu seleniwm yn atal calcheiddio VSMC ond mae hefyd yn gyd-ffactor pwysig o glutathione peroxidase 4 (Gpx4), rheolydd pwysig mewn ferroptosis. (D) Mae'r pigiadau haearn mewnwythiennol (IV) i gleifion CKD ar ddialysis a chyflyrau llidiol yn achosi dadreoleiddiad hepcidin, sydd yn ei dro yn israddio ferroportin (hy, allforiwr haearn pwysig) ac yn achosi atafaeliad haearn mewngellol. Ar y naill law, gall hyn achosi perocsidiad lipid a ferroptosis, ac ar y llaw arall, mae'n hysbys bod gorlwytho haearn yn ffafrio metaboledd esgyrn aflonydd. Mae'r saeth ar i fyny yn dynodi upregulation tra bod y saeth ar i lawr yn dynodi is-reoleiddio.
Capsiwlau Cistanche
4. Targedu Straen Oxidative yn y Vasculature
Mae straen ocsideiddiol, a amlygir gan gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), yn gyrru dilyniant calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol trwy reoleiddio marwolaeth VSMC a'r switsh ffenotypig osteo-/chondrogenig [116], fel y gwelir yn Ffigur 1. Gall atal straen ocsideiddiol felly mynd i'r afael â marwolaeth VSMC a thrawswahaniaethu osteo-/chondrogenig VSMCs. Fel arfer mae ensymau gwrthocsidiol yn dod ar draws cynhyrchu ROS ond mae gosodiadau pathoffisiolegol yn sbarduno cynhyrchu gormodol o'r moleciwlau adweithiol iawn hyn ac o ganlyniad homeostasis ROS anghytbwys [117]. Mae hyn yn agor y cyfle i therapi gwrthocsidiol ddod yn ymgeisydd posibl i wrthweithio straen ocsideiddiol ac wedyn calcheiddiad rhydwelïol. Gallai adfer y cydbwysedd mewn ffurfiant ocsidydd a chynhwysedd gwrthocsidiol fod yn fuddiol ar gyfer metaboledd esgyrn aflonydd hefyd oherwydd bod straen ocsideiddiol yn achosi apoptosis o osteoblastau ac osteocytes ac yn sail i wahaniaethu cyn-osteoclastau yn osteoclastau [118,119]. Tra bod nifer o gwrthocsidyddion naturiol o ffynonellau dietegol, ee, quercetin [120] a diosgenin [121], neu ffynonellau nad ydynt yn ddeietegol, ee, asid rosmarinig [122] a chyfansoddion synthetig (ee, sodiwm thiosylffad [123,124] a hydrogen sylffid [125] ) yn dangos eiddo gwrth-galcheiddio in vitro ac in vivo [126], arweiniodd gweinyddu asiantau gwrth-ocsidiol eraill at effeithiau dadleuol. Ar y naill law fe wnaeth Tempol wella calcheiddiad rhydwelïol mewn model llygod mawr CKD trwy leihau ROS mewn astudiaeth gan Yamada et al. [127], tra ar y llaw arall dangosodd Bassi et al., fwy o galcheiddiad medial o ganlyniad i weinyddu tempol [128]. Er bod gwrth-ocsidyddion yn effeithio'n gadarnhaol ar homeostasis esgyrn trwy actifadu gwahaniaethu osteoblast a lleihau gweithgaredd osteoclast [119], dylid astudio'r defnydd o gwrth-ocsidyddion fel triniaeth gwrth-galchaidd posibl ymhellach gyda ffocws arbennig ar y berthynas â metaboledd esgyrn ffisiolegol. Ar ben hynny, mewn ymateb i straen ocsideiddiol a difrod DNA, mae poly (ADP-ribose) [PAR] yn cael ei syntheseiddio gan polymerases PAR (PARP) i ffafrio atgyweirio DNA [129]. Fodd bynnag, mae PAR, sy'n cael ei ryddhau yn y matrics allgellog, yn hyrwyddo'r broses calsiwm arterial patholegol trwy ysgogi trosglwyddiad osteogenig VSMCs [130]. Fe wnaeth y minocycline gwrthfiotig, atalydd PARP, leihau datblygiad calcheiddiad cyfryngau rhydwelïol mewn llygod mawr CKD a achosir gan adenin. Yn anffodus, aeth effeithiau calcheiddio gwrth-rhydweli minocycline ynghyd â gostyngiad mewn trwch cortigol a dwysedd mwynau yn esgyrn aelodau hir yr anifeiliaid [131]. Yn wir, roedd atalydd PARP arall, PJ34, yn rhwystro metaboledd osteogenig trwy reoleiddio signalau BMP-2 [132].
Cyfeiriadau
1. Nigwekar, UM; Thadhani, R.; Brandenburg, VM Calciffylacsis. Saesneg Newydd. J. Med. 2018, 378, 1704–1714. [CrossRef] [PubMed]
2. Hutcheson, JD; Aikawa, E.; Merryman, WD Targedau cyffuriau posibl ar gyfer clefyd calchaidd y falf aortig. Nat. Cardiol Parch. 2014, 11, 218–231. [CrossRef] [PubMed]
3. Akers, EJ; Nicholls, SJ; Bartolo, Calcification Plac DRWG. Arterioscler. Thromb. Fasg. Biol. 2019, 39, 1902–1910. [CrossRef] [PubMed]
4. Tölle, M.; Reshetnik, A.; Schuchardt, M.A.; Höhne, M.; van der Giet, M. Arteriosclerosis, a calcheiddiad fasgwlaidd: Achosion, asesiad clinigol, a therapi. Eur. J. Clin. Ymchwilio. 2015, 45, 976–985. [CrossRef]
5. De Vilder, EY; Vanakker, OM O amrywiol i ffenomenau: Pathogenesis, diagnosis, a rheoli anhwylderau mwyneiddiad ectopig. Byd J. Clin. Achosion 2015, 3, 556–574. [CrossRef]
6. Cho, IJ; Chang, HJ; Parc, BI; Heo, R.; Shin, S.; Shim, CY; Hong, GR; Chung, N. Mae calcheiddiad aortig yn gysylltiedig ag anystwythder rhydwelïol, hypertroffedd fentriglaidd chwith, a chamweithrediad diastolig mewn cleifion gwrywaidd oedrannus â gorbwysedd. J. Hypertens. 2015, 33, 1633–1641. [CrossRef]
7. Llofnodwr, MK; Taal, MW; Bungay, P.; McIntyre, CW Mae Calceiddiad Fasgwlaidd Cynyddol dros 2 Flynedd yn Gysylltiedig â Chyfnerthu Prifwythiennol a Mwy o Farwolaethau mewn Cleifion â Chlefyd Arennau Cronig Camau 4 a 5. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 1241. [CrossRef]
8. Wang, X.-R.; Zhang, J.-J.; Xu, X.-X.; Wu, Y.-G. Nifer yr achosion o galcheiddiad rhydwelïau coronaidd a'i gysylltiad â marwolaethau, digwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau: Adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Ren. Methu. 2019, 41, 244–256. [CrossRef]
9. Porthor, CJ; Stavroulopoulos, A.; Roe, DC; Pointon, K.; Cassidy, MJD Canfod calcheiddiad rhydwelïau coronaidd ac ymylol mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau cam 3 a 4, gyda diabetes a hebddo. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2007, 22, 3208–3213. [CrossRef]
10. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A. ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AC; Chang, AR; Cheng, S.; Das, SR; et al. Ystadegau Clefyd y Galon a Strôc - Diweddariad 2019: Adroddiad gan Gymdeithas y Galon America. Cylchrediad 2019, 139, e56-e528. [CrossRef]
11. Evenepoel, P. ; Opdebeeck, B. ; David, K.; D'Haese, PC Echel Fasgwlaidd Esgyrn mewn Clefyd Cronig yr Arennau. Adv. Dis Arennau Cronig. 2019, 26, 472–483. [CrossRef]
12. Singh, A. ; Tandon, S.; Tandon, C. Diweddariad ar galcheiddiad fasgwlaidd a therapiwteg bosibl. Mol. Biol. Rep 2021, 48, 887–896. [CrossRef]
13. Neven, E. ; De Schutter, TM; De Broe, ME; D'Haese, PC Cell agweddau biolegol a ffisiocemegol ar galcheiddiad rhydwelïol. Arennau Int. 2011, 79, 1166–1177. [CrossRef]
14. Shanahan, CM; Crouthamel, MH; Kapustin, A.; Giachelli, CM Calcheiddiad rhydwelïol mewn clefyd cronig yn yr arennau: Rolau allweddol ar gyfer calsiwm a ffosffad. Cylch. Res. 2011, 109, 697–711. [CrossRef]
15. Opdebeeck, B. ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Mecanweithiau Moleciwlaidd a Cellog sy'n Cymell Calcheiddiad Prifwythiennol gan Indoxyl Sylffad a P-Cresyl Sylffad. Tocsinau 2020, 12, 58. [CrossRef]
16. Sorokin, V. ; Vickneson, K.; Kofidis, T.; Woo, CC; Lin, XY; Foo, R. ; Shanahan, CM Rôl Plastigrwydd Celloedd Cyhyr Llyfn Fasgwlaidd a Rhyngweithiadau mewn Llid Waliau Llestr. Blaen. Imiwnol. 2020, 11, 599415. [CrossRef]
17. Neven, E. ; Dauwe, A.S.; De Broe, ME; D'Haese, PC; Persy, V. Mae ffurfio esgyrn endochondral yn ymwneud â chalceiddiad cyfryngau mewn llygod mawr a dynion. Arennau Int. 2007, 72, 574–581. [CrossRef]
18. Chaturvedi, P. ; Chen, NX; O'Neill, K.; McClintock, JN; Moe, SM; Janga, SC Mynegiant miRNA gwahaniaethol mewn Celloedd a Fesiglau Matrics mewn Celloedd Cyhyrau Llyfn Fasgwlaidd rhag Llygod Mawr â Chlefyd yr Arennau. PLoS ONE 2015, 10, e0131589. [CrossRef]
19. Kapustin, AN; Chatrou, ML; Drozdov, I. ; Zheng, Y. ; Davidson, SM; Soong, D.; Furmanik, M.; Sanchis, P.; De Rosales, RT; Alvarez-Hernandez, D.; et al. Mae calcheiddiad celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd yn cael ei gyfryngu gan secretiad exosome rheoledig. Cylch. Res. 2015, 116, 1312–1323. [CrossRef]
20. Li, W. ; Feng, W. ; Su, X. ; Luo, D.; Li, Z. ; Zhou, Y.; Zhu, Y.; Zhang, M.; Chen, J. ; Liu, B. ; et al. Mae SIRT6 yn amddiffyn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd rhag trawswahaniaethu osteogenig trwy Runx2 mewn clefyd cronig yn yr arennau. J. Clin. Ymchwilio. 2022, 132, e150051. [CrossRef]
21. Schelski, N.; Luong, TTD; Lang, F. ; Pieske, B. ; Voelkl, J. ; Alesutan, I. SGK1-symbyliad dibynnol o drawswahaniaethu osteo-/chondrogenig celloedd cyhyrau llyfn gan interleukin-18. Pflug. Arch. Eur. J. Physiol. 2019, 471, 889–899. [CrossRef]
22. Ef, L. ; Xu, J. ; Bai, Y.; Zhang, H.; Zhou, W. ; Cheng, M.; Zhang, D.; Zhang, L.; Zhang, S. MicroRNA-103a yn rheoleiddio calcheiddiad celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd trwy dargedu ffactor trawsgrifio 2 sy'n gysylltiedig â rhediad mewn cyflyrau ffosfforws uchel. Exp. Mae yna. Med. 2021, 22, 1036. [CrossRef]
23. Wang, L.; Chennupati, R.; Jin, YJ; Li, R. ; Wang, S.; Günther, A.S.; Mae Offermanns, S. YAP/TAZ yn Ofynnol i Atal Gwahaniaethu Osteogenig o Gelloedd Cyhyrau Llyfn Fasgwlaidd. iScience 2020, 23, 101860. [CrossRef]
24. Van den Bergh, G.; Opdebeeck, B. ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Y Cylch Dieflig o Anystwythder Prifwythiennol a Chaloneiddio Cyfryngau Prifwythiennol. Tueddiadau Mol. Med. 2019, 25, 1133–1146. [CrossRef]
25. De Mare, A.; Maudsley, A.S.; Azmi, A. ; Hendrickx, JO; Opdebeeck, B. ; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Sclerostin fel Moleciwl Rheoleiddiol mewn Cyfrifo Cyfryngau Fasgwlaidd a'r Echel Fasgwlaidd Esgyrn. Tocsinau 2019, 11, 428. [CrossRef]
26. Kang, S.; Bennett, CN; Gerin, I. ; Rapp, ALl; Hankenson, KD; Macdougald, OA Mae signalau Wnt yn ysgogi osteoblastogenesis rhagflaenwyr mesenchymal trwy atal gama derbynnydd protein alffa a pherocsisome sy'n rhwymo protein alffa a pherocsisome sy'n rhwymo rhagflaenwyr mesenchymal. J. Biol. Cemeg. 2007, 282, 14515–14524. [CrossRef]
27. Bennett, CN; Longo, KA; Wright, WS; Suva, LJ; Lane, TF; Hankenson, KD; MacDougald, OA Rheoleiddio osteoblastogenesis a màs esgyrn erbyn Wnt10b. Proc. Natl. Acad. Sci. UDA 2005, 102, 3324–3329. [CrossRef]
28. Xiao, F.; Zhou, Y.; Liu, Y.; Xie, M.; Guo, G. Effaith Ataliol Sirtuin6 (SIRT6) ar Wahaniaethu Osteogenig Bôn-gelloedd Mesenchymal Mêr Esgyrn. Med. Sci. Monit. 2019, 25, 8412–8421. [CrossRef]
29. Zuo, B. ; Zhu, J.; Li, J. ; Wang, C. ; Zhao, X. ; Cai, G. ; Li, Z. ; Peng, J. ; Wang, P.; Shen, C. ; et al. microRNA{1}}yn gweithredu fel microRNA mecanosensitif i atal esgyrn rhag ffurfio trwy dargedu Runx2. J. Glöwr Esgyrn. Res. 2015, 30, 330–345. [CrossRef]
30. Patel, JJ; Bourne, LE; Davies, BK; Arnett, TR; MacRae, VE; Wheeler-Jones, CP; Orriss, IR Prosesau calcheiddio gwahanol mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd diwylliedig ac osteoblastau. Exp. Cell Res. 2019, 380, 100–113. [CrossRef]
31. Medici, D. ; Kalluri, R. Trawsnewid endothelaidd-mesenchymal a'i gyfraniad at ymddangosiad ffenoteip bôn-gelloedd. Semin. Biol Canser. 2012, 22, 379–384. [CrossRef] [PubMed]
32. Wu, M. ; Tang, R.-N.; Liu, H.; Pan, M.-M.; Liu, B.-C. Mae Cinacalcet yn lleddfu calcheiddiad aortig mewn llygod mawr uremig trwy atal trawsnewid endothelaidd-i-mesenchymal. Acta Ffarmacol. Pechod. 2016, 37, 1423–1431. [CrossRef] [PubMed]
33. Vasuri, F.; Valente, S.; Motta, I. ; Degiovanni, A. ; Ciavarella, C.; Pasquinelli, G. Mynegiant Genynnau Cysylltiedig ETS mewn Rhydwelïau Femoral Iach gyda Chyfrifiadau Ffocal. Blaen. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 623782. [CrossRef] [PubMed]
34. Sánchez-Duffhues, G.; García de Vinuesa, A.; van de Pol, V.; Geerts, ME; de Vries, MR; Janson, SG; van Dam, H.; Lindeman, JH; Goumans, M.-J.; deg Dijke, P. Mae llid yn achosi trawsnewid endothelaidd-i-mesenchymal ac yn hyrwyddo calcheiddiad fasgwlaidd trwy is-reoleiddio BMPR2. J. Pathol. 2019, 247, 333–346. [CrossRef] [PubMed]
35. Medici, D. ; Potenta, S.; Kalluri, R. Mae ffactor twf trawsnewidiol- 2 yn hyrwyddo trawsnewid endothelaidd-mesenchymal wedi'i gyfryngu gan falwen trwy gydgyfeirio signalau sy'n ddibynnol ar Smad a Smad-annibynnol. Biocemeg. J. 2011, 437, 515–520. [CrossRef] [PubMed]
36. Matsubara, T.; Kida, K.; Yamaguchi, A.; Hata, K. ; Ichida, F.; Meguro, H.; Aburatani, H.; Nishimura, R.; Yoneda, T. BMP2 Yn rheoleiddio Osterix trwy Msx2 a Runx2 yn ystod Gwahaniaethu Osteoblast. J. Biol. Cemeg. 2008, 283, 29119–29125. [CrossRef] [PubMed]
37. Kramann, R. ; Goettsch, C.; Wongboonsin, J.; Iwata, H. ; Schneider, RK; Kuppe, C.; Kaesler, N.; Chang-Panesso, M.; Machado, FG; Gratwohl, S.; et al. Mae Celloedd Adventitial tebyg i MSC yn Eginwyr Celloedd Cyhyrau Llyfn Fasgwlaidd ac yn Gyrru Calcheiddiad Fasgwlaidd mewn Clefyd Cronig yr Arennau. Cell Bôn-gell 2016, 19, 628–642. [CrossRef]
38. Boström, K. ; Watson, KE; Horn, S.; Wortham, C. ; Herman, IM; Demer, LL Mynegiant protein morffogenetig asgwrn mewn briwiau atherosglerotig dynol. J. Clin. Ymchwilio. 1993, 91, 1800–1809. [CrossRef]
39. Andreeva, ER; Pugach, IM; Gordon, D.; Orekhov, AN Rhwydwaith isendothelial parhaus a ffurfiwyd gan gelloedd tebyg i pericyte yn y gwely fasgwlaidd dynol. Cell Meinwe 1998, 30, 127–135. [CrossRef]
40. Farrington-Rock, C.; Crofts, NJ; Doherty, MJ; Ashton, BA; Griffin-Jones, A.C.; Canfield, AE Potensial chondrogenig ac adipogenig pericytes microfasgwlaidd. Cylchrediad 2004, 110, 2226–2232. [CrossRef]
41. Diaz-Flores, L. ; Gutierrez, R.; Lopez-Alonso, A.; Gonzalez, R.; Varela, H. Pericytes fel ffynhonnell atodol o osteoblastau mewn osteogenesis periosteal. Clin. Orthop. Relat. Res. 1992, 275, 280–286. [CrossRef]
42. Thomas, AE Macroffagau'r ymennydd: Ar rôl pericytes a chelloedd perifasgwlaidd. Ymennydd Res. Parch 1999, 31, 42–57. [CrossRef]
43. Rustenhoven, J. ; Smyth, LC; Jansson, D.; Schweder, P.; Aalderink, M.A.; Scotter, EL; Mee, EW; Faull, RLM; Parc, TI; Dragunow, M. Modelu cyflyrau ffisiolegol a phatholegol i astudio bioleg pericyte yng ngweithrediad yr ymennydd a chamweithrediad. BMC Neurosci. 2018, 19, 6. [CrossRef]
44. Bäck, M. ; Aranyi, T.; Cancela, ML; Carracedo, M.A.; Conceição, N.; Leftheriotis, G. ; Macrae, V. ; Martin, L.; Nitschke, Y.; Pasch, A. ; et al. Atalyddion Calcheiddio Mewndarddol i Atal Calcheiddiad Fasgwlaidd: Datganiad Consensws o'r Cam Gweithredu COST EuroSoftCalcNet. Blaen. Cardiofasg. Med. 2019, 5, 196. [CrossRef]
45. Eckardt, K.-U.; Kasiske, canllaw ymarfer clinigol BL KDIGO ar gyfer diagnosis, gwerthuso, atal a thrin Clefyd yr Arennau Cronig - Anhwylder Mwynau ac Esgyrn (CKD-MBD). Arennau Int. Suppl. 2009, 76, S1–S130. [CrossRef]
46. Fleisch, H. ; Russell, RG; Straumann, F. Effaith pyroffosffad ar hydroxyapatite a'i oblygiadau mewn homeostasis calsiwm. Natur 1966, 212, 901–903. [CrossRef]
47. Dedinszki, D.; Szeri, F.; Kozák, E.; Pomozi, V. ; T˝okési, N.; Mezei, TR; Merczel, K.; Letavernier, E.; Tang, E. ; Le Saux, O.; et al. Mae rhoi pyroffosffad ar lafar yn atal calcheiddio meinwe gyswllt. EMBO Mol. Med. 2017, 9, 1463–1470. [CrossRef]
48. Opdebeeck, B. ; Orriss, IR; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Niwcleotidau Allgellog Mae Niwcleotidau Allgellog yn Rheoleiddio Cyfrifo Prifwythiennol trwy Weithredu Llwybrau Signalu Derbynnydd Purinergig Annibynnol a Dibynnol. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7636. [CrossRef]
49. Opdebeeck, B. ; Neven, E.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Mae ataliad TNAP ffarmacolegol yn atal calcheiddio cyfryngau rhydwelïol yn effeithlon mewn model llygod mawr warfarin ond mae'n haeddu ystyriaeth ofalus o nam ffisiolegol o ffurfio esgyrn/mwynoli. Asgwrn 2020, 137, 115392. [CrossRef]
50. Patel, JJ; Zhu, D.; Opdebeeck, B. ; D'Haese, P.; Millán, JL; Bourne, LE; Wheeler-Jones, DPP; Arnett, TR; MacRae, VE; Orriss, IR Gwahardd calcheiddiad medial rhydwelïol a mwyneiddiad esgyrn gan niwcleotidau allgellog: Yr un effaith swyddogaethol wedi'i chyfryngu gan wahanol fecanweithiau cellog. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 3230–3243. [CrossRef]
51. Allen, MR Modelau Rhag-glinigol ar gyfer Ymchwil Ysgerbydol: Sut mae Rhywogaethau a Ddefnyddir yn Gyffredin yn Dynwared (neu Ddim) Agweddau ar Esgyrn Dynol. Gwenwynig. Pathol. 2017, 45, 851–854. [CrossRef] [PubMed]
52. Opdebeeck, B. ; Neven, E.; Millán, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Calchiad Cyfryngau Prifwythiennol A achosir gan Glefyd yr Arennau Cronig mewn Llygod Mawr Wedi'i Atal gan Atchwanegiad Is-haen Ffosffatas Alcalinol Amhenodol i'r Meinwe yn hytrach nag Atal yr Ensym. Fferylliaeth 2021, 13, 1138. [CrossRef]
53. Villa-Bellosta, R.; Wang, X. ; Millán, JL; Dubyak, GR; O'Neill, WC Metaboledd pyroffosffad allgellog a chalchiad mewn cyhyr llyfn fasgwlaidd. Yn. J. Physiol.—Cylch y Galon. Physiol. 2011, 301, H61–H68. [CrossRef] [PubMed]
54. Heiss, A. ; Duchesne, A.; Denecke, B. ; Grötzinger, J. ; Yamamoto, K.; Renné, T.; Jahnen-Dechent, W. Sail strwythurol ataliad calcheiddio gan alffa 2-HS glycoprotein/fetuin-A. Ffurfio gronynnau calciprotein colloidal. J. Biol. Cemeg. 2003, 278, 13333–13341. [CrossRef] [PubMed]
55. Heiss, A. ; Eckert, T. ; Aretz, A.; Richtering, W.; van Dorp, W.; Schäfer, C. ; Jahnen-Dechent, W. Swyddogaeth Hierarchaidd Fetuin-A a Proteinau Serwm Asidig wrth Ffurfio a Sefydlogi Gronynnau Calsiwm Ffosffad. J. Biol. Cemeg. 2008, 283, 14815–14825. [CrossRef] [PubMed]
56. Ketteler, M.; Bongartz, P.; Westenfeld, R.; Wildberger, JE; Mahnken, AH; Böhm, R. ; Metzger, T.; Wanner, C. ; Jahnen-Dechent, W.; Floege, J. Cymdeithas crynodiadau fetuin-A isel (AHSG) mewn serwm â marwolaethau cardiofasgwlaidd mewn cleifion ar ddialysis: Astudiaeth drawsdoriadol. Lancet 2003, 361, 827–833. [CrossRef]
57. Perelló, J. ; Joubert, PH; Ferrer, MD; Camlesi, AZ; Sinha, S.; Salcedo, C. Treial clinigol ar hap am y tro cyntaf mewn pobl mewn gwirfoddolwyr iach a chleifion haemodialysis gyda SNF472, atalydd newydd o galcheiddiad fasgwlaidd. Br. J. Clin. Ffarmacol. 2018, 84, 2867–2876. [CrossRef] [PubMed]
58. Salcedo, C. ; Joubert, PH; Ferrer, MD; Camlesi, AZ; Maduell, F. ; Torregrosa, V. ; Campistol, JM; Ojeda, R.; Perelló, J. Treial clinigol ar hap, wedi'i reoli gan placebo, gyda SNF472 mewn cleifion haemodialysis, cam 1b. Br. J. Clin. Ffarmacol. 2019, 85, 796–806. [CrossRef]
59. Raggi, P. ; Bellasi, A.; Bushinsky, D.; Bover, J. ; Rodriguez, M.A.; Ketteler, M.; Sinha, S.; Salcedo, C. ; Gillotti, K.; Padgett, C. ; et al. Arafu Dilyniant o Gyfrifiad Cardiofasgwlaidd gyda SNF472 mewn Cleifion ar Hemodialysis. Cylchrediad 2020, 141, 728–739. [CrossRef]
60. Sinha, S.; Gould, LJ; Nigwekar, UM; Serena, TE; Brandenburg, V. ; Moe, SM; Aronoff, G. ; Chatoth, DK; Hymes, JL; Miller, A.S.; et al. Astudiaeth CALCIPHYX: Treial clinigol Cam 3 ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo, o SNF472 ar gyfer trin calciffylacsis. Clin. Arennau J. 2021, 15, 136–144. [CrossRef]
61. Perelló, J. ; Ferrer, MD; del Mar Pérez, M.; Kaesler, N.; Brandenburg, VM; Behets, GJ; D'Haese, PC; Garg, R. ; Isern, B. ; Aur, A. ; et al. Mecanwaith gweithredu SNF472, atalydd calcheiddio newydd i drin calcheiddio fasgwlaidd a chalciffylacsis. Br. J. Ffarmacol. 2020, 177, 4400–4415. [CrossRef]
62. Schantl, AE; Verhulst, A. ; Neven, E.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Maillard, M.A.; Mordasini, D.; Phan, O. ; Burnier, M.; Spaggiari, D.; et al. Atal calcheiddiad fasgwlaidd gan ffosffadau inositol sy'n deillio o oligomers ethylene glycol. Nat. Cymmun. 2020, 11, 721. [CrossRef]
63. Bushinsky, DA; Rhaggi, P.; Bover, J. ; Ketteler, M.; Bellasi, A.; Rodriguez, M.A.; Sinha, S.; Garg, R. ; Perelló, J. ; Aur, A. ; et al. Effeithiau Myo-inositol hecsaffosffad (SNF472) ar Ddwysedd Mwynau Esgyrn mewn Cleifion sy'n Derbyn Hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2021, 16, 736–745. [CrossRef]
64. Schurgers, LJ; Uitto, J. ; Reutelingsperger, CP Carboxyleiddiad fitamin K-ddibynnol o gla-protein matrics: Newid hanfodol i reoli mwyneiddiad ectopig. Tueddiadau Mol. Med. 2013, 19, 217–226. [CrossRef]
65. Danziger, J. Proteinau fitamin K-ddibynnol, warfarin, a calcheiddiad fasgwlaidd. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 1504–1510. [CrossRef]
66. Kapustin, AN; Schoppet, M.A.; Schurgers, LJ; Reynolds, JL; McNair, R.; Heiss, A. ; Jahnen-Dechent, W.; Hackeng, TM; Schlieper, G.; Harrison, P.; et al. Llwytho Prothrombin o Esosomau Cyhyrau Llyfn Fasgwlaidd Sy'n Deillio o Gelloedd Mae'n Rheoleiddio Ceulo a Chyfrifo. Arterioscler. Thromb. Fasg. 2017, 37, e22–e32. [CrossRef]
67. Cranenburg, EC; Schurgers, LJ; Uiterwijk, HH; Beulens, JW; Dalmeijer, GW; Westerhuis, R.; Magdeleyns, EJ; Herfs, M.; Vermeer, C. ; Mae cymeriant a statws fitamin K Laverman, GD yn isel mewn cleifion haemodialysis. Arennau Int. 2012, 82, 605–610. [CrossRef]
68. Holden, RM; Morton, AR; Garland, JS; Pavlov, A.; Dydd, AG; Booth, SL Statws fitaminau K a D yng nghamau 3-5 clefyd cronig yn yr arennau. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 590–597. [CrossRef]
69. Malhotra, R. ; Burke, MF; Martyn, T.; Shakartzi, Adnoddau Dynol; Thayer, TE; O'Rourke, C.; Li, P. ; Derwall, M.A.; Spagnolli, E.; Kolodziej, SA; et al. Mae Atal Trosglwyddiad Signal Protein Morffogenetig Esgyrn yn Atal y Calcification Fasgwlar Cyfryngol sy'n Gysylltiedig â Diffyg Protein Matrics Gla. PLoS ONE 2015, 10, e0117098. [CrossRef]
70. Opdebeeck, B. ; Maudsley, A.S.; Azmi, A. ; De Mare, A.; De Leger, W.; Meijers, B. ; Verhulst, A. ; Evenepoel, P.; D'Haese, PC; Neven, E. Indoxyl Sylffad a p-Cresyl Sulfate Hyrwyddo Calcification Fasgwlaidd a Chysylltiad ag Anoddefiad Glwcos. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 751–766. [CrossRef]
71. De Vriese, AS; Caluwé, R. ; Pyfferoen, L.; De Bacquer, D.; De Boeck, K.; Delanote, J. ; De Surgeloose, D.; Van Hoenacker, P.; Van Vlem, B.; Verbeke, F. Treial Rheoledig ar Hap Multicenter o Antagonydd Fitamin K Amnewid gan Rivaroxaban gyda neu heb Fitamin K2 mewn Cleifion Hemodialysis â Ffibriliad Atrïaidd: Yr Astudiaeth Valkyrie. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 31, 186–196. [CrossRef]
72. Grzejszczak, P.; Kurnatowska, I. Rōl Fitamin K mewn CKD: A yw Ei Atchwanegiad yn Doeth mewn Cleifion CKD? Gwasg Gwaed Arennau. Res. 2021, 46, 523–530. [CrossRef]
73. Zwakenberg, SR; de Jong, PA; Bartstra, JW; van Asperen, R.; Westerink, J.; de Valk, H.; Slart, RHJA; Luurtsema, G.; Wolterink, JM; de Borst, GJ; et al. Effaith ychwanegiad menaquinone-7 ar galcheiddiad fasgwlaidd mewn cleifion â diabetes: Treial ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan blasebo. Yn. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 883–890. [CrossRef]
74. Bartstra, JW; Draaisma, F. ; Zwakenberg, SR; Lessmann, N.; Wolterink, JM; van der Schouw, YT; de Jong, PA; Beulens, JWJ Nid yw triniaeth fitamin K chwe mis yn effeithio ar galcheiddiad rhydwelïol systemig neu ddwysedd mwynau esgyrn mewn diabetes mellitus 2. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 1691–1699. [CrossRef]
75. Shroff, RC; McNair, R.; Ffig, N.; Sgipiwr, JN; Schurgers, L.; Gupta, A.; Hiorns, M.; Donald, AE; Deanfield, J.; Rees, L.; et al. Mae dialysis yn cyflymu calcheiddiad fasgwlaidd medial yn rhannol trwy sbarduno apoptosis celloedd cyhyrau llyfn. Cylchrediad 2008, 118, 1748–1757. [CrossRef]
76. Cazaña-Pérez, V.; Cidad, P. ; Donate-Corea, J.; Martin-Núñez, E.; López-López, JR; Pérez-García, MT; Giraldez, T.; NavarroGonzález, JF; Alvarez de la Rosa, D. Modyliad Ffenoteipig o Gelloedd Cyhyrau Llyfn Fasgwlar Aortig Dynol Sylfaenol Diwylliedig gan Serwm Uremig. Blaen. Physiol. 2018, 9, 89. [CrossRef]
77. Proudfoot, D. ; Sgipiwr, JN; Hegyi, L. ; Bennett, MR; Shanahan, CM; Weissberg, PL Mae Apoptosis yn rheoleiddio calcheiddiad fasgwlaidd dynol in vitro: Tystiolaeth ar gyfer cychwyn calcheiddiad fasgwlaidd gan gyrff apoptotig. Cylch. Res. 2000, 87, 1055–1062. [CrossRef]
78. Proudfoot, D. ; Sgipiwr, JN; Hegyi, L. ; Farzaneh-Far, A.; Shanahan, CM; Weissberg, PL Rôl apoptosis wrth gychwyn calcheiddiad fasgwlaidd. Z. Kardiol. 2001, 90, 43–46. [CrossRef]
79. Cosca, R. ; Bensussan, M.; Jacob, M.-P.; Louedec, L.; Massy, Z. ; Sadoine, J. ; Daudon, M.A.; Chaussain, C. ; Bazin, D.; Michel, J.-B. Mae DNA rhydd yn gwaddodi crisialau apatite calsiwm ffosffad yn y wal rhydwelïol in vivo. Atherosglerosis 2017, 259, 60–67. [CrossRef]
80. Zhang, J. ; Reedy, MC; Hannun, LlI; Obeid, LM Mae Gwahardd Caspasau yn Atal Rhyddhad Cyrff Apoptotig: Bcl-2 Yn Atal Cychwyn Ffurfiant Cyrff Apoptotig mewn Apoptosis a Achosir gan Asiant Cemotherapiwtig. J. Cell Biol. 1999, 145, 99–108. [CrossRef]
81. Adamova, E. ; Janeckova, E.; Kleparnik, K.; Matalova, E. Caspases, a marcwyr osteogenig - Sgrinio in vitro o effaith ataliad. Yn Vitro Cell Dev. Biol 2016, 52, 144–148. [CrossRef] [PubMed]
82. Mogi, M. ; Togari, A. Mae angen actifadu caspasau ar gyfer gwahaniaethu osteoblastig. J. Biol. Cemeg. 2003, 278, 47477–47482. [CrossRef] [PubMed]
83. Janeˇcková, E. ; Bíliková, P.; Matalová, E. Potensial Osteogenig Caspasau sy'n Ymwneud ag Ossification Endochondral. J. Histochem. Cytochem. 2017, 66, 47–58. [CrossRef] [PubMed]
84. Ni, H.-M.; McGill, MR; Chao, X. ; Woolbright, BL; Jaeschke, H.; Ding, W.-X. Mae Ataliad Caspase yn Atal Ffactor Necrosis Tiwmor - -Apoptosis a Anogir ac yn Hyrwyddo Marwolaeth Cell Necrotig mewn Hepatocytes Llygoden yn Vivo ac in Vitro. Yn. J. Pathol. 2016, 186, 2623–2636. [CrossRef] [PubMed]
85. Lemaire, C. ; Andréau, K.; Souvannavong, V. ; Adam, A. Mae atal gweithgaredd caspase yn achosi newid o apoptosis i necrosis. FEBS Lett. 1998, 425, 266–270. [CrossRef]
86. Grootaert, MOJ; Moulis, M.A.; Roth, L. ; Martinet, W.; Vindis, C.; Bennett, MR; De Meyer, GRY Marwolaeth celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd, awtoffagi a heneiddedd mewn atherosglerosis. Cardiofasg. Res. 2018, 114, 622–634. [CrossRef]
87. Kawtharany, L. ; Bessueille, L. ; Issa, H. ; Hamade, E. ; Zibara, K.; Magne, D. Llid a Micro-galcheiddiad: Cylchred Dieflig Byth yn Dod i Ben mewn Atherosglerosis? J. Vasc. Res. 2022, 1–14. [CrossRef]
88. Canet-Soulas, E. ; Bessueille, L. ; Mechtouff, L. ; Magne, D. Tarddiad Anwadal Calcheiddiad Plac Atherosglerotig. Blaen. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 622736. [CrossRef]
89. Mirzayans, R. ; Murray, D. A yw TUNEL ac Apoptosis Eraill yn Canfod Marwolaeth Celloedd mewn Astudiaethau Rhag-glinigol? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9090. [CrossRef]
90. Galluzzi, L. ; Vitale, I. ; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adda, D.; Agostinis, P.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Amelio, I. ; Andrews, AC; et al. Mecanweithiau moleciwlaidd marwolaeth celloedd: Argymhellion y Pwyllgor Enwebu ar Farwolaeth Celloedd 2018. Cell Marwolaeth Gwahaniaeth. 2018, 25, 486–541. [CrossRef]
91. Dixon, SJ; Lemberg, KM; Lamprecht, MR; Skouta, R. ; Zaitsev, EM; Gleason, CE; Patel, DN; Bauer, AJ; Cantley, AC; Yang, WS; et al. Ferroptosis: Ffurf o farwolaeth celloedd anapoptotig sy'n ddibynnol ar haearn. Cell 2012, 149, 1060–1072. [CrossRef]
92. Dixon, SJ; Stockwell, BR Rôl rhywogaethau haearn ac ocsigen adweithiol mewn marwolaeth celloedd. Nat. Cemeg. Biol. 2014, 10, 9–17. [CrossRef]
93. Wu, X. ; Li, Y. ; Zhang, S.; Zhou, X. Ferroptosis fel targed therapiwtig newydd ar gyfer clefyd cardiofasgwlaidd. Theranostics 2021, 11, 3052–3059. [CrossRef]
94. Zhong, S.; Li, L. ; Shen, X. ; Li, Q. ; Xu, W. ; Wang, X. ; Tao, Y. ; Yin, H. Diweddariad ar ocsidiad lipid a llid mewn clefydau cardiofasgwlaidd. Radic Rhad. Biol. Med. 2019, 144, 266–278. [CrossRef]
95. Ti, H. ; Yang, H.; Zhu, Q.; Li, M. ; Xue, J. ; Gu, Y. ; Lin, S.; Ding, F. Mae cynhyrchion protein ocsideiddio uwch yn cymell calcheiddiad fasgwlaidd trwy hyrwyddo traws-wahaniaethu osteoblastig o gelloedd cyhyrau llyfn trwy straen ocsideiddiol a llwybr ERK. Ren. Methu. 2009, 31, 313–319. [CrossRef]
96. Liu, H. ; Li, X. ; Qin, F.; Huang, K. Mae Seleniwm yn atal calchiad celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd â straen ocsideiddiol trwy atal gweithrediad y llwybrau signalau PI3K/AKT ac ERK a straen reticwlwm endoplasmig. J. Biol. Inorg. Cemeg. 2014, 19, 375–388. [CrossRef]
97. Nakanishi, T.; Hasuike, Y. ; Otaki, Y.; Kida, A. ; Noguchi, H.; Kuragano, T. Hepcidin: Troseddwr arall ar gyfer cymhlethdodau mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau? Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2011, 26, 3092–3100. [CrossRef]
98. Haul, FY; Zhang, M.; Chen, SL; Zhang, SP; Guo, CY; Wang, JS; Liu, X. ; Miao, Y.; Yin, HJ Dylanwad Hyperlipidemia ar Swyddogaeth Endothelaidd Llygod Tek-Cre FPN1 ac Effaith Ymyrraeth Tetramethylpyrazine. Cell. Physiol. Biocemeg. 2018, 47, 119–128. [CrossRef]
99. Kawada, A.S.; Nagasawa, Y.; Kawabe, M.; Ohyama, H. ; Kida, A. ; Kato-Kogoe, N.; Nanami, M.; Hasuike, Y. ; Kuragano, T.; Kishimoto, H.; et al. Calcheiddiad a achosir gan haearn mewn celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd aortig dynol trwy interleukin-24 (IL-24), gyda/heb TNF-alpha. Sci. Rep. 2018, 8, 658. [CrossRef]
100. Wong, SK; Mohamad, N.-V.; Ibrahim, Gogledd Iwerddon; Chin, K.-Y.; Shuid, AN; Ima-Nirwana, S. Mecanwaith Moleciwlaidd Fitamin E fel Asiant Diogelu Esgyrn: Adolygiad o'r Dystiolaeth Bresennol. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1453. [CrossRef]
101. Valanezhad, A. ; Odatsu, T.; Abe, S.; Watanabe, I. Gallu Ffurfio Esgyrn a Hyfywedd Celloedd Gwella Celloedd MC3T3-E1 gan Ferrostatin-1 Atalydd Ferroptosis Celloedd Canser. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 12259. [CrossRef]
102. Ma, W.-Q. ; Haul, X.-J. ; Zhu, Y.; Liu, N.-F. Mae Metformin yn gwanhau calcheiddiad fasgwlaidd sy'n gysylltiedig â hyperlipidemia trwy effeithiau gwrth-fferroptotig. Radic Rhad. Biol. Med. 2021, 165, 229–242. [CrossRef]
103. Cortizo, AC; Sedlinsky, C.; McCarthy, OC; Blanco, A.; Schurman, L. Gweithredoedd osteogenig y cyffur gwrth-diabetig metformin ar osteoblastau mewn diwylliant. Eur. J. Ffarmacol. 2006, 536, 38–46. [CrossRef]
104. Jiating, L. ; Buyun, J. ; Yinchang, Z. Rôl Metformin ar Wahaniaethu Osteoblast mewn Diabetes Math 2. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 9203934. [CrossRef]
105. Ma, H. ; Wang, X. ; Zhang, W.; Li, H. ; Zhao, W.; Haul, J. ; Yang, M. Melatonin yn Atal Ferroptosis a Achosir gan Glwcos Uchel trwy Weithredu'r Llwybr Signalau Nrf2/HO-1 mewn Osteoporosis Diabetig Math 2. Ocsid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 9067610. [CrossRef]
106. Jin, D. ; Lin, L. ; Xie, Y.; Jia, M.; Qiu, H.; Mae Xun, K. NRF2-wedi atal calcheiddiad fasgwlaidd trwy reoleiddio'r llwybr gwrthocsidiol mewn clefyd cronig yn yr arennau. FASEB J. 2022, 36, e22098. [CrossRef]
107. Chen, WR; Zhou, YJ; Yang, JQ; Liu, F.; Wu, XP; Sha, Y. Mae Melatonin yn Gwanhau Dyddodiad Calsiwm o Gelloedd Cyhyrau Llyfn Fasgwlaidd trwy Weithredu Ymasiad Mitocondriaidd a Mitophagi trwy Lwybr Signalau AMPK/OPA1. Ocsid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 5298483. [CrossRef]
108. Xu, L. ; Zhang, L.; Wang, Z.; Li, C. ; Li, S.; Li, L. ; Fan, Q. ; Zheng, L. Melatonin Yn Atal Osteoporosis a Achosir gan Ddiffyg Estrogen ac yn Hyrwyddo Osteoblastogenesis trwy Anactifadu'r NLRP3 Inflammasome. Calcif. Meinwe Int. 2018, 103, 400–410. [CrossRef] [PubMed]
109. Da, W. ; Tao, L. ; Wen, K. ; Tao, Z. ; Wang, S.; Zhu, Y. Swyddogaeth Amddiffynnol Melatonin yn Erbyn Colli Esgyrn Ôl-fenopos trwy Wella Cyfrinachedd Citrad o Osteoblasts. Blaen. Ffarmacol. 2020, 11, 667. [CrossRef] [PubMed]
110. MacDonald, IJ; Tsai, H.-C.; Chang, A.-C.; Huang, C.-C.; Yang, S.-F.; Tang, C.-H. Mae Melatonin yn Atal Osteoclastogenesis a Metastasis Esgyrn Osteolytig: Goblygiadau ar gyfer Osteoporosis. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 9435. [CrossRef] [PubMed]
111. Yamasaki, K. ; Hagiwara, H. Mae haearn gormodol yn atal metaboledd osteoblast. Gwenwynig. Lett. 2009, 191, 211–215. [CrossRef]
112. Jeney, V. Effaith Glinigol a Mecanweithiau Cellog ar gyfer Colli Esgyrn sy'n Gysylltiedig â Gorlwytho Haearn. Blaen. Ffarmacol. 2017, 8, 77. [CrossRef]
113. Hou, J.-M. ; Xue, Y. ; Lin, Q.-M. Mae lactoferrin buchol yn gwella màs esgyrn a microstrwythur mewn llygod mawr ofariectomized trwy lwybr OPG/RANKL/RANK. Acta Ffarmacol. Pechod. 2012, 33, 1277–1284. [CrossRef]
114. Seto, T. ; Hamada, C. ; Tomino, Y. Effeithiau ataliol gorlwytho haearn ar galcheiddiad fasgwlaidd mewn llygod mawr uremig. J. Nephrol. 2014, 27, 135–142. [CrossRef]
115. Neven, E. ; Corremans, R.; Vervaet, BA; Ffync, F. ; Walpen, A.S.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Effeithiau renoprotective oxyhydroxide sucroferric mewn model llygod mawr o fethiant arennol cronig. Nephrol. Deialwch. Trawsblannu. 2020, 35, 1689–1699. [CrossRef]
116. Tóth, A. ; Balogh, E. ; Jeney, V. Rheoleiddio Calcheiddiad Fasgwlaidd gan Rywogaethau Ocsigen Adweithiol. Gwrthocsidyddion 2020, 9, 963. [CrossRef]
117. Boraldi, F. ; Lofaro, FD; Quaglino, D. Apoptosis yn y Broses Galcheiddio Anghyffredin. Celloedd 2021, 10, 131. [CrossRef]
118. Agidigbi, TS; Kim, C. Rhywogaethau Ocsigen Adweithiol mewn Gwahaniaethu Osteoclast a Thargedau Fferyllol Posibl o Glefydau Osteoclast Cyfryngol ROS. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3576. [CrossRef]
119. Domazetovic, V. ; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Brandi, ML; Vincenzini, MT Straen ocsideiddiol mewn ailfodelu esgyrn: Rôl gwrthocsidyddion. Clin. Achosion Miner. Metab Esgyrn. 2017, 14, 209–216. [CrossRef]
120. Chang, X.-Y. ; Cui, L. ; Wang, X.-Z.; Zhang, L.; Zhu, D.; Zhou, X.-R.; Hao, L.-R. Mae Quercetin yn Gwanhau Calcification Fasgwlar trwy Straen Ocsidiol Ataliedig mewn Llygod Mawr Methiant Arennol Cronig a Achosir gan Adenin. BioMed Res. Int. 2017, 2017, 5716204. [CrossRef]
121. Manivannan, J. ; Barathkumar, TR; Sivasubramanian, J.; Arunagiri, P.; Raja, B. ; Balamurugan, E. Diosgenin yn gwanhau calcheiddiad fasgwlaidd mewn llygod mawr methiant arennol cronig. Mol. Cell. Biocemeg. 2013, 378, 9–18. [CrossRef]
122. Ji, R. ; Haul, H. ; Peng, J. ; Ma, X. ; Bao, L. ; Fu, Y.; Zhang, X. ; Luo, C. ; Gao, C. ; Jin, Y. ; et al. Mae asid Rosmarinig yn cael effaith wrthwynebol ar galcheiddiad fasgwlaidd trwy reoleiddio llwybr signalau Nrf2. Radic Rhad. Res. 2019, 53, 187–197. [CrossRef]
123. Pasch, A. ; Schaffner, T.; Huynh-Do, U.; Frey, BM; Frey, FJ; Farese, S. Mae thiosylffad sodiwm yn atal calcheiddiadau fasgwlaidd mewn llygod mawr uremig. Arennau Int. 2008, 74, 1444–1453. [CrossRef]
124. Zhong, H. ; Liu, F.; Dai, X. ; Zhou, L.; Fu, P. Mae thiosylffad sodiwm yn amddiffyn celloedd cyhyrau llyfn aortig dynol rhag traws-wahaniaethu osteoblastig trwy ffosffad lefel uchel. Kaohsiung J. Med. Sci. 2013, 29, 587–593. [CrossRef]
125. Aghagolzadeh, P. ; Radpour, R.; Bachtler, M.; van Goor, H.; Smith, ER; Lister, A. ; Odermatt, A. ; Feelisch, M. ; Pasch, A. Mae hydrogen sylffid yn gwanhau calchiad celloedd cyhyrau llyfn fasgwlaidd trwy actifadu KEAP1/NRF2/NQO1. Atherosglerosis 2017, 265, 78–86. [CrossRef]
126. Chao, C.-T.; Ie, H.-Y.; Tsai, Y.-T.; Chuang, P.-H.; Yuan, T.-H.; Huang, J.-W.; Chen, H.-W. Cyfansoddion gwrthocsidiol naturiol ac annaturiol: Ymgeiswyr posibl ar gyfer trin calcheiddiad fasgwlaidd. Disco Marwolaeth Cell. 2019, 5, 145. [CrossRef]
127. Yamada, S. ; Taniguchi, M.; Tokumoto, M.; Toyonaga, J.; Fujisaki, K.; Suehiro, T.; Noguchi, H.; Iida, M.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. Mae'r tempol gwrthocsidiol yn gwella calcheiddiad rhydwelïol medial mewn llygod mawr uremig: Rôl bwysig straen ocsideiddiol yn pathogenesis calcheiddiad fasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. J. Glöwr Esgyrn. Res. 2012, 27, 474–485. [CrossRef]
128. Bassi, E. ; Liberman, M.; Martinatti, MK; Bortolotto, ALl; Mae Laurindo, FRM asid Lipoic, ond nid tempol, yn cadw cydymffurfiad fasgwlaidd ac yn lleihau calcheiddiad medial mewn model o elastocalcinosis. Braz. J. Med. Biol. Res. 2014, 47, 119–127. [CrossRef]
129. Luo, X. ; Kraus, WL On PAR gyda PARP: Signalau straen cellog trwy poly(ADP-ribose) a PARP-1. Genes Dev. 2012, 26, 417–432. [CrossRef]
130. Wang, C. ; Xu, W. ; An, J. ; Liang, M. ; Li, Y. ; Zhang, F.; Tong, Q. ; Mae Huang, K. Poly(ADP-ribose) polymeras 1 yn cyflymu calcheiddiad fasgwlaidd trwy ddadreoleiddio Runx2. Nat. Cymmun. 2019, 10, 1203. [CrossRef]
131. Muller, KH; Hayward, R. ; Rajan, R.; Whitehead, M.; Cobb, AC; Ahmad, S.; Haul, M. ; Goldberg, I. ; Li, R. ; Bashtanova, U.D.; et al. Poly (ADP-Ribose) Yn cysylltu'r Ymateb i Niwed DNA a Bio-fwynoli. Cynrychiolydd Cell 2019, 27, 3124–3138.e13. [CrossRef] [PubMed]
132. Kishi, Y. ; Fujihara, H.; Kawaguchi, K.; Yamada, H.; Nakayama, R.; Yamamoto, N.; Fujihara, Y.; Hamada, Y.; Satomura, K.; Masutani, M. PARP Atalydd PJ34 Yn Atal Gwahaniaethu Osteogenig mewn Bôn-gelloedd Mesenchymal Llygoden trwy Fodwleiddio Llwybr Signalau BMP-2. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 24820–24838. [CrossRef] [PubMed]
Astrid Van den Branden , Anja Verhulst , Patrick C. D'Haese a Britt Opdebeeck
Labordy Pathoffisioleg, Adran Gwyddorau Biofeddygol, Prifysgol Antwerp, 2610 Antwerp, Gwlad Belg; astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB);
anja.verhulst@uantwerpen.be (AV); patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)
