Rhan Dau Camweithrediad Cell Endothelaidd A Mwy o Risg Cardiofasgwlaidd mewn Cleifion â Chlefyd Arennau Cronig

CYNYDD O DDYSGU CELL ENDOTHELIAL YN CKD

Mae camweithrediad celloedd endothelaidd yng nghyd-destun CKD wedi cael ei ymchwilio'n helaeth mewn astudiaethau anifeiliaid yn ogystal ag mewn cleifion (Tabl 1). Ar y cyfan, datgelodd yr astudiaethau hyn fod llai o fasodilation sy'n ddibynnol ar endotheliwm, difrod i glycocalycs endothelaidd, mwy o athreiddedd endothelaidd yn ogystal â mwy o briodweddau proinflammatory a prothrombotig. Ynghyd â chamweithrediad celloedd endothelaidd macro-fasgwlaidd, mae CKD yn gysylltiedig â chamweithrediad micro-fasgwlaidd a ffacsiwn prin. Hefyd, mae cleifion CKD yn gynyddol yn cyflwyno calcheiddiad medial, sydd wedi bod yn gysylltiedig â mwy o anystwythder rhydwelïol.77,78 Ynghyd â nodweddion sy'n gysylltiedig â heneiddio y wal fasgwlaidd a'r system imiwnedd,79 mae'r newidiadau pathoffisiolegol hyn yn sail i weledigaeth CKD fel proses o mwy o heneiddio fasgwlaidd.80

1. Cipolwg o Astudiaethau Anifeiliaid

Mae modelau anifeiliaid o CKD wedi rhoi llawer o fewnwelediadau gwerthfawr i ni i gamweithrediad celloedd endothelaidd a achosir gan CKD gan eu bod yn caniatáu asesiad in vivo o weithrediad endothelaidd (cell). Dangoswyd bod sefydlu CKD mewn llygod mawr yn arwain at lai o ymlacio yn dibynnu ar yr endotheliwm,81 at athreiddedd endothelaidd cynyddol yr aorta thorasig,82 a chynnydd mewn athreiddedd microfasgwlaidd a oedd yn gysylltiedig â cholli'r haen arwyneb endothelaidd mewn model llygod mawr. o glefyd proteinwrig yr arennau.83 Ymhellach, dangoswyd difrod helaeth i'r glycocalyx mewn llygod mawr nephrectomized 5/{6-, a nodwyd gan ostyngiad yn nhrwch y glycocalycs aortig a lefelau uwch o syndecan cydran glycocalycs-1 mewn plasma .84 Hefyd, mewn modelau llygoden o CKD, mae camweithrediad celloedd endothelaidd wedi'i ddangos ar lefelau macro- a microfasgwlaidd, a ddangosir gan ostyngiad sylweddol mewn trwch a dwysedd glycocalyx, mynegiant uwch-reoledig o gydrannau glycocalyx, llai o ymlacio sy'n ddibynnol ar endotheliwm mewn ymateb i acetylcholin cylchoedd aortig a mynegiant endothelaidd cynyddol o ICAM-1 a VCAM-1.85–87 Ymhellach, gan ddefnyddio delweddu tomograffi microgyfrifiadurol o'r rhydwelïau preglomerwlaidd, dangosodd Ehling et al47 fod camweithrediad yr arennau wedi arwain at ostyngiad yn y llestr canghennog diamedr a llestr yn ogystal â chynnydd mewn artaith llestr mewn 3 model murine o glefyd cynyddol yr arennau a ffibrosis yr arennau. Ar y cyd â chefndir E-ddiffyg Apolipoprotein, arweiniodd sefydlu CKD hefyd at faich plac uwch, gan nodi risg atherosglerotig uwch yn CKD.85

2. Cipolwg o Astudiaethau Cleifion

2.1 Llai o Fasodilatiad Endotheliwm-Dibynnol Macrofasgwlaidd mewn CKD

O ran ymatebion swyddogaethol y microfasgwleiddiad ymylol, fel yr aseswyd gan FMD, mae astudiaethau lluosog wedi dangos bod gan gleifion CKD nam sylweddol mewn fasodilation sy'n ddibynnol ar endotheliwm,62-64 sy'n cynyddu gyda difrifoldeb cynyddol CKD,64,88 yn rhagweld canlyniad cardiofasgwlaidd yn annibynnol64 a yn cyd-fynd â hypertroffedd fentriglaidd chwith.65 Hefyd, gostyngwyd fasodilation endotheliwm-annibynnol fel y'i mesurwyd gan ddadansoddiad brachial FMD ar chwistrelliad nitroglyserin yn sylweddol mewn cleifion â CKD datblygedig - ond nid mewn cleifion â chlefyd rhydwelïau coronaidd a gweithrediad yr arennau iach - gan awgrymu calcheiddiad fasgwlaidd fel a mecanwaith gwaelodol posibl.89 Yn ogystal, dangosodd astudiaethau lluosog, wrth i CKD fynd rhagddo, bod anystwythder rhydwelïol yn cynyddu,67,68,70 er na allai eraill gadarnhau cydberthynas rhwng PWV a swyddogaeth yr arennau ar ôl addasu covariates (gan gynnwys, ond heb fod yn gyfyngedig i, oedran, rhyw , cyd-forbidrwydd, a defnyddio meddyginiaeth).69

Cliciwch yma i gael effeithiau Cistanche ar yr Arennau

2.2 MVD a Prinder mewn CKD

Mae CKD wedi bod yn gysylltiedig â chamweithrediad cynyddol y microfasgwlaidd ymylol yn ogystal â choronaidd ac wrth i CKD symud ymlaen, mae dwysedd capilari adeileddol a swyddogaethol yn lleihau.49,59,90 Mewn sbesimenau myocardaidd dynol o gleifion CKD, canfuwyd bod dwysedd microfasgwlaidd wedi'i leihau gan ar gyfartaledd 32 y cant 49; gellid ei arsylwi eisoes yn CKD3-4 ac roedd cynnydd yn y trawsnewid endothelaidd-i-mesenchymal a ffibrosis myocardaidd yn cyd-fynd ag ef.49,91 Er bod cleifion CKD yn aml yn cyflwyno cyd-forbidrwydd sy'n cyfrannu'n gryf at ddatblygiad MVD (ee, gorbwysedd a diabetes), MVD a achosir gan CKD - ​​neu angiopathi uremig - yn ymestyn y tu hwnt i'r ffactorau hyn, gyda chamweithrediad dilynol y microfasgwlaidd yn ychwanegu ymhellach at ddilyniant CKD. Mae tystiolaeth yn deillio o fodelau anifeiliaid o CKD yn ogystal ag o astudiaethau cleifion CKD lle dangoswyd bod wynebiad microfasgwlaidd a achosir gan CKD yn digwydd mewn patrwm heterogenaidd gan arwain at ddatblygu ardaloedd afasgwlaidd mawr.48,49

Roedd mesuriadau plethysmograffi gwythiennol a bys yn dangos ymateb fasodilatory dibynnol ar endotheliwm mewn CKD nad yw'n dibynnu ar ddialysis, 61,66 er na welodd Wang et al92 gydberthynas rhwng GFR amcangyfrifedig a'r mynegai hyperemia adweithiol fel y'i mesurwyd gan donometreg rhydwelïol ymylol. Gan ganolbwyntio ar gamweithrediad micro-fasgwlaidd coronaidd, dangosodd adolygiad systematig diweddar gyda meta-ddadansoddiad fod gan gleifion CKD gronfa wrth gefn llif coronaidd sylweddol is o gymharu â chleifion nad ydynt yn gleifion CKD.59 Fel yn y boblogaeth gyffredinol, mae llai o lif coronaidd wrth gefn fel allddarlleniad o gamweithrediad microfasgwlaidd coronaidd. rhagfynegi risg cardiofasgwlaidd mewn cleifion CKD, hyd yn oed ar ôl addasu ar gyfer ffactorau risg cardiofasgwlaidd traddodiadol.60,93 Adfer swyddogaeth yr arennau ar drawsblaniad aren wedi lleddfu swyddogaeth ficro-fasgwlaidd yn rhannol fel yr aseswyd gan ddadansoddiad o'r microgylchrediad isieithog a'r gronfa llif coronaidd, sy'n awgrymu hynny i ryw raddau mae newidiadau microfasgwlaidd mewn CKD yn wrthdroadwy.94,95

2.3 Difrod Glycocalycs Endothelaidd mewn CKD

Mewn cleifion â CKD, mae lefelau uwch o gydrannau glycocalyx syndecan-1 a hyaluronan mewn cyfuniad â gweithgaredd hyaluronidase uchel wedi'u canfod mewn serwm, gyda'r lefelau uchaf a welwyd mewn cleifion CKD ar ddialysis.71,84,96 Ar yr un pryd llinell, triniaeth o gelloedd endothelaidd dynol in vitro gyda serwm uremig gan gleifion CKD pediatrig neu gleifion hemodialysis oedolion yn arwain at ostyngiad yn uchder glycocalyx a stiffening y celloedd endothelaidd.97 Cadarnhawyd difrod glycocalyx mewn biopsïau dermal o gleifion CKD, lle mae difrifol gwelwyd gostyngiad mewn staenio ag ulex europaeus agglutinin-1 (glycoproteinau a glycolipidau sy'n rhwymo lectin) mewn biopsïau a gafwyd gan gleifion CKD nad oedd yn ddibynnol ar ddialysis yn ogystal â chleifion haemodialysis.98 Mesuriadau o'r rhanbarth ffin ddarlifedig, fel dangosydd o'r trwch y glycocalyx, yn llai cyson ymhlith astudiaethau. Er bod Vlahu et al96 wedi sylwi ar gynnydd yn y rhanbarth ffiniau trylifedig a diamedr trylifog, ni chanfu Liew et al71 unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn y rhanbarth ffin darlifedig. Dri mis ar ôl trawsblannu aren, gwellodd marcwyr y glycocalycs endothelaidd wrth i'r rhanbarth ffin ddarlifiedig ostwng a syndecan serwm-1, sVCAM-1, a lleihawyd lefelau vWF o gymharu â lefelau cyn-drawsblaniad.99 Roedd lefelau serwm hyaluronan yn parhau. digyfnewid.99

Capsiwlau echdynnu Cistanche

2.4 Biofarcwyr Hydawdd Iechyd Endothelaidd mewn CKD

Defnyddiwyd biofarcwyr systemig i roi mewnwelediad i raddau camweithrediad celloedd endothelaidd mewn cleifion â risg cardiofasgwlaidd uwch (Tabl 1). Mae endotheliwm anweithredol fel arfer yn cynhyrchu llai o NO trwy gynhyrchu llai neu weithgaredd eNOS, ond mae hanner oes byr NO yn ei gwneud hi'n anodd darllen allan ar gyfer asesu gweithrediad celloedd endothelaidd yn gywir. Mae biomarcwyr systemig amgen a ddefnyddiwyd wrth astudio camweithrediad celloedd endothelaidd yn cynnwys ffurfiau rhwygo o dderbynyddion adlyniad arwyneb celloedd a achosir gan lid (ee, ffurfiau hydawdd o VCAM-1, ICAM-1, P-selectin, ac E- selectin, gyda'r olaf yn cael ei ystyried fel y mwyaf dewisol ar gyfer celloedd endothelaidd).100 Gyda'r endotheliwm yn chwarae rhan reoleiddio bwysig mewn hemostasis, hefyd mae moleciwlau sy'n ymwneud ag actifadu platennau a cheulad yn aml yn cael eu mesur i asesu ymatebion thrombotig endotheliwm a allai fod yn gamweithredol. Mae hyn yn cynnwys lefelau systemig o vWF, thrombomodulin hydawdd, tPA (ysgogydd plasminogen math meinwe), a PAI-1 (atalydd actifadu plasminogen-1; atalydd ffibrinolysis).100,101 Fodd bynnag, dylid nodi bod y rhan fwyaf nid yw'r biomarcwyr systemig hyn yn benodol ar gyfer endotheliwm llidus neu wedi'i ddifrodi a dim ond yn darparu mewnwelediad anuniongyrchol i gamweithrediad celloedd endothelaidd posibl.

Yn benodol mewn cleifion nad ydynt yn ddibynnol ar ddialysis yng nghyfnod CKD 3-5, lefelau plasma a serwm dimethylarginine anghymesur (atalydd eNOS), L-arginine (rhagflaenydd NO), sVCAM-1, sE-selectin, sP -selectin, s-thrombomodulin, tPA, uPA (ysgogydd plasminogen math urokinase), TF a vWF wedi'u dyrchafu (Tabl 1).71–73,75,76,102 Mae'r marcwyr hyn o actifadu endothelaidd yn gysylltiedig yn sylweddol ag albwminwria a llai o GFR amcangyfrifedig fel marcwyr ar gyfer difrifoldeb CKD.62,71 Mae hyd yn oed nam ysgafn yng ngweithrediad yr arennau yn gysylltiedig yn annibynnol â lefelau plasma o vWF a sVCAM-1 fel marcwyr actifadu endothelaidd.74 Effeithiau CKD ar lefelau systemig PAI{{18 }} a sICAM-1 yn llai clir, yn amrywio o heb newid62,74,76 i lefelau uwch mewn cleifion CKD heb ddialysis.73,75

SYLWADAU MECANYDDOL I DDYSWYDDIAD CELL ENDOTELIAL YN CKD

Mae amrywiaeth o brosesau pathoffisiolegol wedi'u nodi i gyfrannu at gamweithrediad celloedd endothelaidd mewn CKD. Mae'r rhain yn cynnwys llid gradd isel cronig, mwy o straen ocsideiddiol, cronni tocsinau uremig, ac addasiadau ôl-gyfieithu cysylltiedig o broteinau a gronynnau lipoprotein, yn ogystal ag asidosis metabolig ac actifadu cydymdeimladol uchel (Ffigurau 3 i 5). At hynny, mae cleifion â CKD yn dangos arwyddion o heneiddio fasgwlaidd datblygedig ac yn cyflwyno calcheiddiad fasgwlaidd. Yn y paragraffau canlynol, trafodir rhyngweithiad pob un o'r ffactorau gwahanol hyn â chamweithrediad celloedd endothelaidd mewn CKD. Ni thrafodir effeithiau ffactorau risg cardiofasgwlaidd traddodiadol fel gorbwysedd a diabetes fel cyd-forbidrwydd aml ac achosion CKD.

Cistanche tubulosa

Llid Cronig Gradd Isel

Yn yr aren sydd wedi'i difrodi, mae llid gradd isel heb ei ddatrys yn sbarduno celloedd yr arennau preswyl i gynhyrchu cytocinau prolidiol a chemocinau a chymell dyddodiad ECM sy'n cyfrannu at ffibrosis tubulointerstitial. Felly, mae llid gradd isel cronig yn yrrwr pwysig ar gyfer dilyniant CKD.60 Ymhellach, mae swyddogaeth hidlo llai yr arennau mewn CKD yn arwain at filieu uremig systemig, sy'n sbarduno llid systemig, gradd isel cronig trwy newid mynegiant a rhyddhau cyfryngwyr proinflammatory, megis cytocinau, yn y gwaed.103 Nodweddion llid gradd isel mewn CKD yw lefelau systemig uwch o'r cytocinau proinflammatory IL-1 , IL-6, TNF (ffactor necrosis tiwmor)- , a hs-CRP (protein C-adweithiol uchel-sensitif), sy'n cronni yn y gwaed oherwydd rhyddhau cynyddol yn ogystal â llai o gliriad arennau.104,105

Mae biomarcwyr proinflammatory systemig yn gysylltiedig â dilyniant CKD106 yn ogystal â risg cardiofasgwlaidd mewn cleifion â CKD.107 Er enghraifft, gallai lefelau serwm hs-CRP ragweld digwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion CKD,108,109 gyda risg perygl wedi'i addasu o 1.94 ar gyfer marwolaethau cardiofasgwlaidd dros a dilynol canolrif o 10 mlynedd ar gyfer cleifion CKD3-4 â CRP uchel (Yn fwy na neu'n hafal i 3 mg/L) o gymharu â CRP isel (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Gostyngodd rhwystredigaeth IL-1 wedi’i chyfryngu gan wrthgyrff yn nhreial CANTOS (Astudiaeth Canlyniadau Thrombosis Gwrthlidiol Canakinumab) nifer yr achosion o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd andwyol mawr mewn cleifion â chleifion CKD cymedrol (CKD3a) dros apwyntiad dilynol cymedrig o 3.7 mlynedd .111 Roedd blocio IL-6 am 24 wythnos mewn cleifion â CKD3-5D a risg llidiol weddilliol yn y treial RESCUE yn lleihau hs-CRP yn sylweddol fel marciwr llid systemig, gydag astudiaeth ZEUS (Astudiaeth Canlyniadau Cardiofasgwlaidd Zlitivekimab ) ar hyn o bryd yn gwerthuso budd posibl ar ganlyniad cardiofasgwlaidd mewn cleifion CKD{{-1} sydd â risg llidiol gweddilliol uchel.112

Pils Cistanche a Cistanche sych

Mae llid cronig yn ogystal â'r cytocinau uchod yn gysylltiedig â llid endothelaidd a chamweithrediad celloedd endothelaidd. Er enghraifft, mae'n hysbys bod IL{0}} yn sbarduno cynhyrchu CRP, gyda IL-6113 a CRP114 yn lleihau cynhyrchiant endothelaidd a/neu actifadu eNOS ac felly NO fel moleciwl hanfodol wrth gynnal iechyd fasgwlaidd. Mae IL{3}} hefyd yn niweidio'r rhwystr endothelaidd yn weithredol ac yn cynyddu athreiddedd endothelaidd trwy leihau mynegiant endothelaidd y protein cyffordd ymlynwyr VE-Cadherin trwy'r llwybr traws-signal115 yn ogystal â lleoleiddio cyfforddol y protein cyffordd dynn ZO{{7} } trwy ffosfforyleiddiad STAT3.116 TNF- llai o fasodilation endothelaidd-ddibynnol o aortas llygoden trwy gynyddu cynhyrchiad superoxide trwy actifadu'r NADPH ocsidasau,117 a gallai TNF cynyddol a llai o NO fod yn gysylltiedig yn achosol ag apoptosis endothelaidd mewn rhydwelïau oedrannus o lygod mawr.118

Yn ogystal â lefelau cytocin uchel, mae cleifion â CKD yn dangos lefelau uwch o foleciwlau patrwm moleciwlaidd sy'n gysylltiedig â pherygl fel HMGB1, proteinau S100, a chynhyrchion terfynol glyciad uwch (AGEs), sy'n sbarduno ymatebion proinflammatory dros RAGE (derbynnydd ar gyfer cynnyrch terfynol glyciad uwch), TLRs. , a NLRP3 actifadu llidus.119,120 Ymhellach, mae trapiau allgellog neutrophil a gynhyrchir gan niwtroffiliau actifedig yn achosi llid endothelaidd a mynegiant a gweithgaredd TF gwell, a thrwy hynny hyrwyddo ceulo.121 Cyfranwyr eraill at gyflwr llidiol cronig yn CKD yw dysbiosis perfedd79 yn ogystal â thocsinau uremig ( a drafodir yn fanylach isod).

Gwelir cyflwr llidiol gradd isel nid yn unig mewn CKD, ond hefyd mewn clefydau cronig eraill yn ogystal ag wrth heneiddio, ac felly cyfeirir ato fel llidus.79 Yn gyffredinol, mae llid gradd isel yn achosi camweithrediad celloedd endothelaidd yn ogystal â straen ocsideiddiol, sydd yn ei dro yn chwyddo'r cyflwr llidiol, fel y trafodir ymhellach isod.

CYFEIRIADAU

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Annormaleddau llif coronaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Ecocardiogr. 2022;39:1382– 1390. doi: 10.1111/adlais.15445

60. Charytan DM, Skali H, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo CR, Hainer J, Dorbala S, et al. Mae cronfa llif coronaidd yn rhagfynegi'r risg o farwolaeth cardiofasgwlaidd waeth beth fo'r cam clefyd cronig yn yr arennau. Arennau Int. 2018; 93:501–509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Fasodilatation endotheliwm-ddibynnol mewn methiant arennol mewn bodau dynol. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2001; 16:302-306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA, et al. Cydberthynas biomarcwyr camweithrediad endothelaidd lluosog â chlefyd cronig yn yr arennau. PLoS Un. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Canfod llifmetreg laser Doppler o gamweithrediad endothelaidd mewn cleifion clefyd arennol cam olaf: cydberthynas â risg cardiofasgwlaidd. Arennau Int. 2006; 70: 157-164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz MI, Stenvinkel P, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Eyileten T, Caglar K, Oguz Y, Vural A, et al. Iechyd fasgwlaidd, llid systemig a gostyngiad cynyddol yng ngweithrediad yr arennau; penderfynyddion clinigol ac effaith ar ganlyniadau cardiofasgwlaidd. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2011; 26: 3537-3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Faeral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. hypertroffedd fentriglaidd chwith a chamweithrediad endothelaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. Eur Heart J Delweddu Cardiofasg. 2014; 15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, ​​Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K, et al. Swyddogaeth endothelaidd a digwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. Int J Cardiol. 2014; 173: 481-486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, Llundain GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Anystwythder prifwythiennol ac ehangu mewn clefyd yr arennau cronig ysgafn i gymedrol. Arennau Int. 2006; 69:350-357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Mae cyflymder tonnau pwls brachialankle yn rhagweld dirywiad mewn gweithrediad arennol a digwyddiadau cardiofasgwlaidd yng nghamau cynnar clefyd cronig yn yr arennau. Int J Med Sci. 2013; 10: 1430-1436. doi: 10.7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Cymdeithas cyflymder tonnau pwls a phwysedd curiad y galon â dirywiad yng ngweithrediad yr arennau. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014; 16:372-377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Cymdeithas o adlewyrchiadau tonnau arterial cynyddol gyda dirywiad mewn swyddogaeth arennol yng nghamau clefyd cronig yr arennau 3 a 4. Am J Hypertens. 2011; 24: 762-769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, Pab A, McMahon LP. Mae difrod glycocalyx endothelaidd mewn clefyd yr arennau yn cyd-fynd â thocsinau wremig a chamweithrediad endothelaidd. BMC Nephrol. 2021; 22:21. doi: 10.1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Cydberthynas rhwng marcwyr hydawdd camweithrediad endothelaidd mewn cleifion â methiant arennol. Am J Nephrol. 2002; 22:42-47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Lefelau serwm o foleciwlau adlyniad hydawdd mewn methiant arennol cronig a chleifion dialysis. Nephron. 1998; 79: 399-407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Mae camweithrediad endothelaidd yn cyfrannu at farwolaethau cardiofasgwlaidd sy'n gysylltiedig â swyddogaeth arennol mewn poblogaeth ag annigonolrwydd arennol ysgafn: astudiaeth Hoorn. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:537–545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Cymdeithas rhwng asid tocsin-anthranilig uremig a gweithgaredd system ffibrinolytig mewn cleifion predialysis ar wahanol gamau o glefyd cronig yr arennau. Int Urol Nephrol. 2018; 50: 127-135. doi: 10.1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F, et al. Marcwyr celloedd endothelaidd mewn wremia cronig: perthynas â diffygion hemostatig a difrifoldeb methiant arennol. Thromb Res. 1997; 88:6. doi: 10.1016/s0049-3848(97){8}}

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Anystwythder prifwythiennol a calcheiddiadau fasgwlaidd mewn cyfnod olaf o glefyd arennol. Trawsblaniad Dial Nephrol. 2000; 15: 1014-1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Tocsinau uremig sy'n effeithio ar galcheiddiad cardiofasgwlaidd: adolygiad systematig. Celloedd. 2020; 9: 2428. doi: 10.3390/cells9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Llid a heneiddio cynamserol mewn clefyd cronig yn yr arennau datblygedig. Am J Physol Arennol Physiol. 2017; 313:F938-F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Heneiddio fasgwlaidd cynnar a heneiddedd cellog mewn clefyd cronig yn yr arennau. Biotechnol Strwythur Cyfrifiadurol J. 2019; 17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane M. Mae dau fodiwleiddiwr derbynnydd fitamin D nofel gyda strwythurau tebyg yn arddangos gwahanol effeithiau hypercalcemic mewn llygod mawr uremig 5/6 nephrectomized. Am J Nephrol. 2013; 37:310-319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. Mae fitamin D yn gwanhau camweithrediad endothelaidd mewn llygod mawr uremig ac yn cynnal sefydlogrwydd endothelaidd dynol. J Am Heart Assoc. 2018;7:e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Eog AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Colli albwminwria cysylltiadau glycocalyx endothelaidd a chamweithrediad fasgwlaidd. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1339– 1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger A, di Marco GS, Reuter S, Grabner A, Kentrup D, Lukasz A, Oberleithner H, Pavenstadt H, Brand M, et al. Niwed i'r glycocalycs endothelaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. Atherosglerosis. 2014;234:335– 343. doi: 10.1016/j.atherosglerosis.2014.03.016

85. Chwech I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Effeithiau fasgwlaidd dinistriol sylffad indoxyl a gwrthdroad gan AST arsugnol llafar-120. Atherosglerosis. 2015; 243: 248-256. doi: 10.1016/j.atherosglerosis.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC, et al; Consortiwm NIGRAM. Mae FGF23 yn amharu ar swyddogaeth microfasgwlaidd ymylol mewn methiant arennol. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018; 315:H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Gostyngiad yn glycocalyx endothelaidd ar gapilarïau peritubwl mewn clefyd cronig yn yr arennau. Am J Pathol. 2023; 193: 138-147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Theodorakopoulou AS, Schoina M, Sarafidis P. Asesiad o swyddogaeth endothelaidd a microfasgwlaidd mewn CKD: technegau hŷn a mwy newydd, ffactorau risg cysylltiedig, a chysylltiadau â chanlyniadau. Am J Nephrol. 2020; 51: 931-949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Swyddogaeth fasgwlaidd sy'n ddibynnol ar endotheliwm ac yn annibynnol mewn clefyd cronig datblygedig yn yr arennau. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12: 1588-1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Schoina M, Loutradis C, Memmos E, Dimitroulas T, Pagkopoulou E, Doumas M, Karagiannis A, Garyfallos A, Papagianni A, Sarafidis P. Mae swyddogaeth microcirculatory yn dirywio gyda chamau cynyddol clefyd cronig yn yr arennau yn annibynnol ar anystwythder rhydwelïol ac atherosglerosis. Hypertens Res. 2021; 44: 179-187. doi: 10.1038/s41440-020-0525-y

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AC, Zeisberg M, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli A, Kalluri R, Zeisberg EM. Mae crynodiad uwch o angiogenesis cylchredol ac atalyddion ocsid nitrig yn achosi trawsnewid endothelaidd i mesenchymal a ffibrosis myocardaidd mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. Int J Cardiol. 2014; 176:99–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Nid yw adweithedd microfasgwlaidd digidol yn dirywio gyda nam ar y swyddogaeth arennol mewn clefyd cronig yn yr arennau. BMC Nephrol. 2019; 20:288. doi: 10.1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Gwerth prognostig cronfa wrth gefn llif coronaidd ar ganlyniadau cardiofasgwlaidd hirdymor mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. Am J Cardiol. 2013; 112: 928-932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Tyrcmeneg A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Camweithrediad wrth gefn llif coronaidd mewn cleifion haemodialysis a thrawsblaniad arennau. Trawsblaniad Clin. 2008; 22: 785-793. doi: 10.1111/j.1399-0012.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. Astudiaeth arsylwadol o ficro-gylchrediad mewn cleifion dialysis a derbynwyr trawsblaniadau aren. Eur J Clin Buddsoddi. 2017; 47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Difrod y glycocalyx endothelaidd mewn cleifion dialysis. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1900-1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B, et al. Mae effeithiau clefyd cronig yn yr arennau ar nanomecaneg y glycocalyx endothelaidd yn cael eu cyfryngu gan y derbynnydd mineralocorticoid. Int J Mol Sci. 2022; 23: 10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Ganwyd J. Tystiolaeth uniongyrchol o gamweithrediad endothelaidd a cholled glycocalycs mewn biopsïau dermol cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau a eu cysylltiad â marcwyr gorlwytho cyfaint. Blaen Cell Dev Biol. 2021; 9: 733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Mae marcwyr y glycocalyx endothelaidd yn cael eu gwella ar ôl trawsblannu aren. Gwasg Gwaed Arennau Res. 2021; 46: 581-587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox YH, Rabelink TJ. Swyddogaeth endothelaidd a chamweithrediad: profi a pherthnasedd clinigol. Cylchrediad. 2007; 115: 1285-1295. doi: 10.1161/CYLCHREDIADAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Thrombomodulin a'r endotheliwm fasgwlaidd: cipolwg ar agweddau swyddogaethol, rheoleiddiol a therapiwtig. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013; 304:H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA, et al. Cydberthynas biomarcwyr camweithrediad endothelaidd lluosog â chlefyd cronig yn yr arennau. PLoS Un. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Mecanweithiau sy'n gysylltiedig â llid mewn rhagfynegiad, dilyniant, a chanlyniad clefyd cronig yr arennau. J Immunol Res. 2018; 2018: 2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6, a TNF-alpha: ffactorau canolog yn y rhwydwaith cytocin wedi'i newid o wremia -- y da, y drwg a'r hyll. Arennau Int. 2005; 67: 1216-1233. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, Devaney J, Wing MR, Reilly M, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt M, et al. Cysylltiad rhwng albwminwria, swyddogaeth yr arennau, a phroffil biomarcwr llidiol yn CKD yn CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1938-1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak M, Rahman M, Lash JP, Townsend RR, Ojo A, et al. Llid a dilyniant mewn CKD: astudiaeth CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546– 1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sul J, Axelsson J, Machowska A, Heimbürger O, Bárány P, Lindholm B, Lindström K, Stenvinkel P, Qureshi AR. Biofarcwyr clefyd cardiofasgwlaidd a risg marwolaethau mewn cleifion â CKD datblygedig. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11: 1163-1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chonchol M, Etgen T, Sander D. protein C-adweithiol fel rhagfynegydd o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion oedrannus â chlefyd cronig yn yr arennau. J Nephrol. 2012; 25: 719-725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. Protein C-adweithiol ac albwmin fel rhagfynegwyr marwolaethau holl-achos a chardiofasgwlaidd mewn clefyd cronig yn yr arennau. Arennau Int. 2005; 68:766–772. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00455.x

110. Yilmaz MI, Solak Y, Saglam M, Cayci T, Acikel C, Unal HU, Eyileten T, Oguz Y, Sari S, Carrero JJ, et al. Y berthynas rhwng lefelau IL-10 a digwyddiadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion â CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 1207-1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Atal interleukin-1b gan canakinumab a chanlyniadau cardiofasgwlaidd mewn cleifion â chlefyd cronig yn yr arennau. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 2405-2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. O RESCUE i ZEUS: a fydd ataliad interleukin â ziltivekimab yn effeithiol ar gyfer lleihau digwyddiadau cardiofasgwlaidd? Cardiovasc Res. 2021; 117: e138-e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Mae Interleukin-6 yn atal actifadu synthase nitric ocsid endothelaidd ac yn cynyddu rhwymiad synthase ocsid nitrig endothelaidd i caveolin-1 sefydlogedig mewn celloedd endothelaidd fasgwlaidd dynol. J Gorphwysdra. 2010;28:940–951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Arddangosiad bod protein C-adweithiol yn lleihau mynegiant eNOS a bioactifedd mewn celloedd endothelaidd aortig dynol. Cylchrediad. 2002; 106: 1439-1441. doi 10.1161/01.circ.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Mae Interleukin-6 yn dadreoleiddio mynegiant cadherin endothelaidd fasgwlaidd ac yn cynyddu athreiddedd mewn celloedd endothelaidd glomerwlaidd arennol trwy'r llwybr traws-signalu. Llid. 2022; 45: 2544-2558. doi: 10.1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar H, Martino N, Garrett YH, Adam AP. Mae Interleukin-6 yn hyrwyddo colled parhaus o swyddogaeth rhwystr endothelaidd trwy ffosfforyleiddiad STAT3 wedi'i gyfryngu gan Janus kinase a synthesis protein de novo. Am J Physol Cell Physiol. 2018; 314:C589–C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Mae Huang Y, Yan L, Rong S, Haller H, Kirch T. TNF-a yn achosi camweithrediad endothelaidd trwy actifadu ocsidas NADPH-dibynnol PKC-z. J Huazhong Univ Technoleg Gwyddoniaeth Med Gwyddoniaeth. 2012; 32: 642-647. doi: 10.1007/s11596-012-1011-9

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Mae ffenoteip proinflammatory rhydwelïau coronaidd yn hyrwyddo apoptosis endothelaidd wrth heneiddio. Genomeg Ffisegol. 2004; 17:21-30. doi: 10.1152/physiolgenomeg.00136.2003

119. Rosin DL, Okusa MD. Peryglon o fewn: Ymatebion DAMP i niwed a marwolaeth celloedd mewn clefyd yr arennau. J Am Soc Nephrol. 2011; 22: 416-425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. Mae mynegiant genynnau S100A12 yn cynyddu mewn leukocytes ymylol yng nghyfnod clefyd yr arennau cronig 4-5 cleifion â chlefyd cardiofasgwlaidd. Nephron Clin Pract. 2013; 123: 202-208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Mae trapiau allgellog niwtroffil yn achosi actifadu celloedd endothelaidd a chynhyrchu ffactor meinwe trwy interleukin{{2 }}a a cathepsin G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38: 1901-1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels