RHAN DAU Glycosidau Ffenylethanol Diogelu Hypertroffedd Myocardaidd a Achosir gan Gyfyngiad Aortig Abdomenol Trwy Ataliad Demethylation ECE 1 A Gwella Llwybr PI3K PKB ENOS
Mar 06, 2022
Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com
Mewn astudiaeth flaenorol, canfuom fod demethylation ECE-1 yn gweithio ar orbwysedd ac y gallai gael effeithiau ar gynhyrchu ET-1 [13]. Yn unol â hynny, roeddem yn meddwl tybed a oedd GRhGau(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)yn effeithio ar lefel dadmethylation ECE-1. Fel y dangosir yn Ffigur 7, o gymharu â'r grŵp ffug, mae lefel methylation yr ECE-1 yn y meinwe myocardaidd wedi cynyddu'n sylweddol yn y grŵp AAC. Ar yr un pryd, fe'i gostyngwyd yn sylweddol mewn grwpiau AC 125, 250, a 500 mg / kg o'i gymharu â'r grŵp AAC. -e lefel demethylation genyn ECE-1 yn y grŵp AC 125 mg/kg yn sylweddol uwch nag yn y grŵp AV; nid oedd gwahaniaeth arwyddocaol yn y grŵp AC 125 mg/kg, ond canfuwyd gostyngiad sylweddol yn y grŵp AC 500 mg/kg o gymharu â grŵp AV.
3.7. CPhGs(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)Lleihawyd y Mynegiant o ECE-1 mewn Meinwe Myocardaidd Llygod Mawr ar ôl AAC.
Er mwyn deall ymhellach effaith methylation ECE-1, fe wnaethom ganfod mynegiant mRNA, protein, ac imiwn-histocemeg ECE-1 mewn meinwe myocardaidd. Fel y dangosir yn Ffigur 8, o gymharu â'r grŵp ffug, gostyngwyd lefelau mynegiant cymharol ECE-1 mRNA, lefelau mynegiant cymharol protein, ac arwynebedd cyfartalog imiwn-histocemeg myocardaidd yn sylweddol yn y grŵp AAC. Mae Ffigur 8(c) yn datgelu, o gymharu â'r grŵp AAC, bod lefelau mynegiant cymharol ECE-1 mRNA wedi gostwng yn sylweddol mewn grwpiau AC 250 a 500 mg/kg; o'u cymharu â'r grŵp AV, roeddent yn sylweddol uwch mewn grwpiau AC 125 a 250 mg / kg ond nid oeddent yn sylweddol wahanol yn y grŵp AC 500 mg / kg. Yn y cyfamser, fel y gwelir yn Ffigurau 8(a) ac 8(b), o gymharu â'r grŵp AAC, roedd lefelau mynegiant cymharol protein ECE-1 wedi gostwng yn sylweddol yn y grŵp AC 250 a 500 mg/kg; fodd bynnag, nid oeddent yn sylweddol wahanol yn y grŵp AC 250 a 500 mg/kg o gymharu â'r rhai yn y grŵp clyweled. Mae ffigurau 8(d) ac 8(e) yn dangos, o gymharu â’r grŵp AAC, bod arwynebedd mynegiant ECE-1 ym meinwe myocardaidd llygod mawr wedi’i leihau’n sylweddol yn y grŵp AC 125, 250, a 500 mg/kg ; fodd bynnag, o gymharu â grŵp clyweled, roedd yn sylweddol uwch mewn grwpiau AC 125 a 250 mg/kg ac ni ddangosodd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol mewn grwpiau AC500 mg/kg.
3.8. CPhGs(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)Wedi gostwng Lefel Plasma ET-1 mewn llygod mawr ar ôl AAC.
Fe wnaethom hefyd fesur lefelau plasma ET-1 llygod mawr yn ôl ELISA, fel y dangosir yn Ffigur 9, o gymharu â'r grŵp ffug, roedd lefelau plasma ET-1 yn y grŵp AAC wedi cynyddu'n sylweddol. Yn y cyfamser, roedd lefelau plasma ET-1 yn dangos tuedd esgynnol yn y grŵp AC 125 mg/kg ond ni ddangosodd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn y grwpiau AC 250 a 500 mg/kg o gymharu â'r rhai yn y grŵp clyweled. 3.9. CPhGs(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)Cynyddu'r Mynegiant o PI3K/PKB/eNOS Llwybr mewn llygod mawr ar ôl AAC. Mae PI3K/PKB/eNOS yn llwybr pwysig yn y broses o hypertroffedd myocardaidd ac mae ganddo gysylltiad pwysig ag ET-1 [14–16]. - o'r blaen, fe wnaethom ganfod ymhellach lefelau mynegiant proteinau'r llwybr PI3K / PKB / eNOS mewn meinwe myocardaidd llygod mawr. Fel y dangosir yn Ffigur 10, o gymharu â grŵp ffug, y perthynasgostyngwyd lefelau mynegiant proteinau p-PI3K, p-PKB, a p-eNOS yn y grŵp AAC yn sylweddol; fodd bynnag o gymharu â'r grŵp AAC, cynyddwyd lefelau mynegiant cymharol p-PI3K yn sylweddol mewn grwpiau AC 250 a 500 mg/kg. Ar yr un pryd, dangosodd y lefelau mynegiant cymharol duedd ddisgynnol yn y grŵp AC 125 mg/kg ac ni ddangosodd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol mewn grwpiau AC 250 a 500 mg/kg o gymharu â'r rhai yn y grŵp AV. Fel y dangosir yn Ffigur 10(b), o gymharu â'r grŵp AAC, cynyddwyd lefelau mynegiant cymharol p-PKB yn sylweddol yn y grŵp AC 250 a 500 mg/kg. Yn y cyfamser, roeddent yn sylweddol is yn y grŵp AC 125 mg/kg ac nid oeddent yn sylweddol wahanol mewn grwpiau AC 250 a 500 mg/kg o gymharu â'r rhai yn y grŵp clyweled. Fel y dangosir yn Ffigur 10(c), o gymharu â'r grŵp AAC, cynyddwyd lefelau mynegiant cymharol p-eNOS yn sylweddol mewn grwpiau AC 125, 250, a 500 mg/kg; fodd bynnag, o gymharu â'r grŵp clyweled, roedd y lefelau mynegiant cymharol yn dangos tuedd sylweddol ar i lawr mewn grwpiau AC 125 a 250 mg/kg ond ni ddangosodd unrhyw wahaniaeth arwyddocaol yn y grŵp AC 500 mg/kg.
BUDDIANT CISTANCHE
4. Trafodaeth
O'u cymharu â chleifion gorbwysedd, mae gan y rhai â gorbwysedd a hypertroffedd cardiaidd 6-8 o weithiau mwy o debygolrwydd o gnawdnychiant myocardaidd acíwt, methiant cronig y galon, a hyd yn oed marwolaeth cardiaidd sydyn, sy'n effeithio'n ddifrifol ar driniaeth a phrognosis gorbwysedd [23, 24] . O dan amgylchiadau o'r fath, ni ddylai triniaeth gorbwysedd gael ei gyfyngu i reoli pwysedd gwaed. Yn unol â hynny, mae gwrthdroi hypertroffedd cardiaidd, fel y ffactor allweddol, hefyd yn haeddu pryder mawr. Mewn cleifion â hypertroffedd cardiaidd, mae synthesis protein cardiomyocyte yn cynyddu mewn nifer, wedi'i chwyddo mewn maint, wedi'i dewychu mewn waliau celloedd, ynghyd â mwy o sarcomere, amlhau ffibroblast interstitial, ac amlhau colagen cardiaidd. Ar yr un pryd, mae mynegiant marcwyr hypertroffedd cardiaidd, fel ANP, BNP, a -MHC mRNA, hefyd yn cynyddu [25-27]. Fel meddyginiaeth Tseiniaidd traddodiadol ar gyfer trin anffrwythlondeb benywaidd ac analluedd gwrywaidd, y coesyn oCistanche tubulosaei gofnodi gyntaf yn Materia Medica gan Shen Nong in ca. 100 CC ac ar hyn o bryd fe'i defnyddir yn eang fel math o fwyd iach yn ardal De-ddwyrain Asia [28]. Yn y blynyddoedd diwethaf,Cistanche tubulosawedi tynnu sylw'r gymuned feddygol oherwydd ei gweithgarwch biolegol sylweddol. Fel perlysieuyn gwrthtifatigue traddodiadol, nid yn unigCistanche tubulosamae ganddo swyddogaeth amddiffyn cyhyrau, ond hefyd gall ei ddyfyniad wella storio ATP a lleihau difrod cyhyrau ar ôl ymarfer corff mewn llygod mawr [29]. Yn ôl canlyniadau arbrofion ex vivo, mae gan Cistanche tubulosa hefyd effaith amddiffynnol yn erbyn gwenwyndra cyhyrau a achosir gan statin gyda chymorth y llwybr caspase [30]. Yn ogystal, mae ymchwilwyr wedi astudio effeithiau ffarmacolegol Cistanche tubulosa o ran amddiffyn agweddau cardiofasgwlaidd ac agweddau eraill ac wedi canfod bodCistanche tubulosagallai atal y cynnydd mewn glwcos yn y gwaed ymprydio a glwcos gwaed ôl-frandio, gwella ymwrthedd inswlin, a lleddfu dyslipidemia, yn ogystal ag atal colli pwysau mewn llygod db / db [31].
Dyfyniad Cistanche tubulosa
Dangosodd astudiaethau blaenorol fod CPhGs(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)yn gallu lleihau difrod radicalau rhydd i bilen mitocondriaidd myocardaidd ac omentum plasma, lleihau cynnwys malondialdehyde, lleihau difrod uwch-strwythurol myocardaidd, cynyddu gweithgaredd ensymau gwrthocsidiol mitocondriaidd myocardaidd, lleihau maint cnawdnychiant myocardaidd, gwella gweithgaredd ffosffocreatîn mewn meinwe myocardaidd, a chael amddiffyniad effaith ar myocardiwm isgemig [9, 10, 32]. Ein nod oedd archwilio effeithiau CPhG ar hypertroffedd cardiaidd a achosir gan orlwytho pwysau. Yn yr astudiaeth hon, canfuwyd bod CPhGs wedi gostwng lefelau genynnau LVPWT, LVED, HWI, AMC, a hypertroffedd cardiaidd (hy, ANP, BNP, a -MHC), cynnydd mewn EF a FS, hypertroffedd cardiaidd llesteiriol, a gwell gweithrediad cardiaidd mewn llygod mawr. . Yn ogystal, llid yw un o'r ffenoteipiau allweddol yn pathogenesis hypertroffedd cardiaidd [33]. Roedd rhai ysgolheigion wedi canfod y gallai dileu IL-6 wanhau hypertroffedd fentriglaidd chwith a achosir gan orlwytho pwysau a chamweithrediad [34]. A chanfuom y gallai CPhGs nid yn unig leihau lefel plasma IL{-6 llygod mawr ar ôl AAC ond hefyd leihau proinflammatory eraill, megis COX-1, IL-1 , a TNF- . Yn ogystal, gall CPhGs hefyd leihau COX-2 a HMGB-1 protein sy'n gysylltiedig â llid. -roedd effeithiau GRhGau yn ddibynnol ar ddosau gyda dosau cynyddol o gyffuriau. Ar ben hynny, mae'n werth nodi bod y dos uchel o grŵp CPhGs wedi cael effaith amddiffynnol sylweddol ar lygod mawr hypertroffig, yn debyg i effaith grŵp positif valsartan. -felly, gallai CPhGs fod yn gyfrwng ffarmacolegol posibl i atal hypertroffedd cardiaidd a achosir gan orlwytho pwysau. Mae methylation DNA yn cyfeirio at broses addasu methylation DNA moleciwlaidd lle mae S-adenosyl-L-methionine yn gweithredu fel rhoddwr methyl i gael grŵp methyl trwy fondio cofalent o dan gatalysis DNA methyltransferases [35]. Mae'n hysbys iawn mai ET-1 yw'r fasoconstrictor mwyaf grymus a gall gyfyngu'n gryf ar rydwelïau medwlari a medwlari, gan arwain at lai o natriuresis a phwysedd gwaed uwch [36-38]. Gan mai dyma'r ensym allweddol yn y cam olaf o gynhyrchu endothelin, mae ECE nid yn unig yn cydfodoli ag ET-1 mewn clefydau cardiofasgwlaidd ond gall hefyd reoleiddio cynhyrchiant ET{-1. -us, ECE-1 yn gallu bod braidd yn hanfodol i ddatblygiad a dilyniant y clefyd [39]. Mewn arbrofion in vitro ar gelloedd endothelaidd fasgwlaidd, mae methylation yr ynys CpG yn rhanbarth hyrwyddwr ECE-1c yn lleihau ei gweithgaredd trawsgrifio, gan arwain at lai o fynegiant o ECE-1c, gan arwain ymhellach at lai o gynhyrchiad o ET -1 a phwysedd gwaed is in vivo, ac mae'r llinell hon o newidiadau yn awgrymu y gallai methylation ECE-1 fod yn rhan o'r patholeg gorbwysedd [40, 41]. Yn ein hastudiaeth flaenorol, rydym hefyd wedi canfod mwy o ddadmethylation ECE-1 mewn cleifion gorbwysedd [35]. -d dangosodd canlyniadau'r astudiaeth bresennol fod CPhGs wedi lleihau ECE-1 demethylation yn sylweddol, wedi gostwng ECE-1 mRNA a mynegiant protein, ac wedi lleihau lefelau ET plasma yn myocardiwm llygod mawr gyda gorlwytho pwysau - hypertroffedd cardiaidd a achosir ar ôl AAC. Nid yw'n glir a yw CPhGs yn effeithio ar lefelau demethylation ECE{{-1 ac a ydynt yn amddiffyn rhag hypertroffedd cardiaidd mewn llygod mawr. PI3K yw'r llwybr olaf ar gyfer hypertroffedd cardiomyocyte o fath contractile i hypertroffig [42]. Gall y ddau isoform o PI3K ymwneud â hypertroffedd cardiomyocyte, lle mae Pll0 yn ymwneud â hypertroffedd ffisiolegol, tra bod p110c yn ymwneud â hypertroffedd patholegol. Gall P110, pan gaiff ei fwrw allan mewn llygod, amddiffyn rhag ysgogiadau patholegol cardiomyopathig ac mae'n chwarae rhan hanfodol yn natblygiad a dilyniant hypertroffedd cardiomyocyte [43]. Mae PKB yn ganolog i'r llwybr signalau hwn. Gall ei actifadu fodiwleiddio swyddogaeth foleciwlaidd trwy actifadu neu atal effeithiau neu foleciwlau i lawr yr afon trwy ffosfforyleiddiad [44]. Mae PI3K/PKB hefyd yn llwybr signalau allweddol y tu ôl i ET-1, ac mae astudiaethau wedi dangos y gall ET-1 ysgogi ymwrthedd ffibroblast i apoptosis yn annibynnol trwy actifadu signalau PI3K/PKB [45].
Atodiad Cistanche tubulosa
Mae astudiaethau eraill wedi dangos y gall ET-1 reoleiddio gweithgaredd eNOS a rhyddhau NO trwy dderbynnydd endothelin B1 [46]. Fel fasodilator pwysig, gall NO elyniaethu effeithiau vasoconstrictive ET-1 o lefelau lluosog a chynnal swyddogaeth gardiofasgwlaidd arferol [47]. Yn yr astudiaeth hon, y CPhGs dos canolig ac uchel(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)dangosodd grwpiau gynnydd sylweddol mewn p-PI3K, p-PKB, a p-ENOS. Fodd bynnag, roedd gan y grŵp CPhGs dos uchel yr un effaith â'r grŵp AV, a ddangosodd ymhellach y gallai CPhGs atal hypertroffedd cardiaidd mewn llygod mawr ar ôl AAC trwy actifadu llwybr signalau PI3K/PKB/eNOS. Mae astudiaethau eraill hefyd wedi canfod cysylltiad rhwng y llwybr PI3K / PKB ac ymatebion llidiol [48, 49]. Mae Zou ac ymchwilwyr eraill wedi adrodd, mewn asthma, bod genynnau sy'n gysylltiedig â Brahman yn chwarae rhan hanfodol wrth gynnal llid y llwybr anadlu ac effeithio ar y llwybr PI3K / Akt / mTOR [50]. Yn ogystal, gostyngodd CPhGs hefyd fynegiant genynnau sy'n gysylltiedig â llid mewn meinwe myocardaidd. - o'r blaen, fe wnaethom ddyfalu y gallai CPhGs wanhau'r ymateb llidiol mewn llygod mawr sydd wedi'u gorlwytho dan straen trwy gynyddu'r llwybr signalau PI3K/PKB/eNOS. Yn gyffredinol, ein hastudiaeth ni yw'r cyntaf i ddangos effaith amddiffynnol CPhGs ar hypertroffedd cardiaidd a achosir gan orlwytho pwysau mewn llygod mawr ar ôl AAC, a all fod yn gysylltiedig â rôl CPhGs wrth leihau'n effeithiol lefel demethylation ECE-1 a gwella y llwybr PI3K/PKB. -yn dod o hyd yn darparu syniad newydd ar gyfer ymchwil glinigol hypertroffedd pwysedd gwaed uchel a datblygu cyffuriau therapiwtig newydd i atal, rheoli a gwrthdroi hypertroffedd gorbwysedd. Er bod llawer o gwestiynau allweddol yn aros i'w hateb, efallai y bydd dealltwriaeth bellach o'r mecanweithiau y mae CPhGs a PI3K/PKB yn cyfryngu ymatebion llidiol yn taflu goleuni newydd ar archwilio triniaeth hypertroffedd cardiaidd yn y dyfodol.
5. Casgliadau
Dangosodd ein canlyniadau fod GRhGau(GLYCOSIDE PHENYLETHANOILD O'R CISTANCHE)hypertroffedd myocardaidd wedi'i leddfu gan AAC, a all fod yn gysylltiedig ag ataliad demethylation ECE-1 a gwellawyr PI3K/PKB/eNOS
Atodiad Cistanche tubulosa
Argaeledd Data
Mae'r holl ddata a gynhwysir yn yr astudiaeth hon ar gael ar gais trwy gysylltu â'r awdur cyfatebol. Gwrthdaro Buddiannau - Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau.
Cyfraniadau Awduron
Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao, a Qiong-Ling Fan beichiogi a dylunio'r arbrofion. Gweithiodd Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, a Shi-Lei Zhang ar gyfer methodoleg. Dadansoddodd Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang, a Shu Ping y data. Ysgrifennodd Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, a Shi-Lei Zhang y llawysgrif. Adolygodd Shu-Ping You, Tao Liu, a Jun Zhao y llawysgrif. Darllenodd pob un o'r awduron y llawysgrif derfynol a'i chymeradwyo.
Diolchiadau
- ariannwyd ei waith gan brosiect mawr Labordy Allweddol Cenedlaethol a sefydlwyd ar y cyd gan y Dalaith a'r Weinyddiaeth yn Rhanbarth Ymreolaethol Xinjiang Uyghur (SKLHIDCA-2018-3), Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina (rhif 8156140127), a phrosiect ieuenctid o Ymchwil Gwyddoniaeth Naturiol yn Sefydliad Addysg Uwch Rhanbarth Ymreolaethol Xinjiang Uyghur (XJEDU2019Y027).
Cyfeiriadau
[1] RE Katholi a DM Couri, "Hyptroffi fentriglaidd chwith: ffactor risg mawr mewn cleifion â gorbwysedd: diweddariad a chymwysiadau clinigol ymarferol," International Journal of Hypertension , cyf. 2011, ID Erthygl 495349, 10 tudalen, 2011.
[2] ED Frohlich, "Hypertrophy fentriglaidd chwith: ffactor risg mawr mewn cleifion gorbwysedd Du," American Journal of Hypertension , cyf. 27, na. 1, tt. 1-2, 2014.
[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso, a KC Ferdinand, "Rhagfynegiad risg hypertroffedd fentriglaidd chwith a chlefyd cardiofasgwlaidd ac ailddosbarthu mewn duon a gwyn: astudiaeth risg atherosglerosis mewn cymunedau," American Heart Newyddiadur, cyf. 169, rhif. 1, tt 155–161 e5, 2015.
[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris et al., “Mae datrysiad mewn triniaeth neu absenoldeb hypertroffedd fentriglaidd chwith electrocardiograffig yn gysylltiedig â llai o achosion o ddiabetes mellitus newydd-ddyfodiad mewn cleifion gorbwysedd: yr ymyriad losartan ar gyfer gostyngiad pwynt terfyn mewn gorbwysedd. (LIFE) astudiaeth," Gorbwysedd, cyf. 50, na. 5, tt 984–990, 2007.
[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Newidiadau mewn geometreg fentriglaidd chwith yn ystod triniaeth gwrthhypertensive," Ymchwil Ffarmacolegol, cyf. 134, tt 193–199, 2018.
[6] Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "Mae triniaeth cyfuniad ag asiantau gwrthhypertensive yn gwella effaith qiliqiangxin ar hypertroffedd cardiaidd a achosir gan orlwytho cronig ac ailfodelu mewn llygod gwrywaidd," Journal of Cardiovascular Pharmacology, cyf. 65, na. 6, tt 628–639, 2015.
[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Mae glycosidau ffenylethanoid Cistanche tubulosa yn cymell apoptosis mewn celloedd Eca-109 trwy'r llwybr dibynnol mitocondria," Oncology Letters, cyf. 17, na. 1, tt 303–313, 2018.
[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang, a T. Liu, “Mae glycosidau ffenylethanol o Cistanche tubulosa yn atal actifadu celloedd stelate hepatig ac yn rhwystro dargludiad llwybrau signalau yn TGF- 11/smad as asiantau ffibrosis gwrth-hepatig posibl," Molecules, cyf. 21, na. 1, t. 102, 2016.