Safbwynt Ar Antagoniaeth Derbynnydd Mwynol Ansteroidol mewn Clefyd Arennau Diabetig

Cefndir

Diabetesyw prif achos ESKD ledled y byd. Amcangyfrifir bod 30% o unigolion â diabetes mellitus math 1 a 40% o unigolion â diabetesdiabetes math 2mellitus (T2DM) yn datblygu clefyd yr arennau (1). Marwolaethau cysylltiedig âclefyd yr arennau diabetig(DKD) yn uwch o gymharu ag unrhyw fath arall o CKD (2). Mae'r marwoldeb gormodol hwn i'w briodoli'n bennaf iclefyd cardiofasgwlaidd (CV)., a'r rhan fwyaf o gleifion gydaDKDbydd yn marw heb symud ymlaen iESKD(1). Felly, mae'r angen heb ei ddiwallu am therapïau sy'n lleihau risgiau DKD yn enfawr.

CLICIWCH YMA I GAEL CISTANCHE AR GYFER CKD

Mecanweithiau Gweithredu Antagoniaeth Mineralocorticoid yn yr Arennau Diabetig

Y mecanweithiau y mae diabetes yn eu hachosiclefyd yr arennauyn fyrdd. Mae newidiadau hemodynamig, aflonyddwch metabolaidd, pro cesses proinflammatory, a phroffrotig yn arwain at newidiadau strwythurol yn yr aren. Mae nodweddion DKD yn cynnwys hypertroffedd glomerwlaidd, tewhau pilen islawr glomerwlaidd ac ehangu mesangial, glomerwlosclerosis, ffibrosis tubulointerstitial a llid, a arteriosclerosis (1). Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae ein harmamentariwm i drin DKD wedi cynyddu drwy ychwanegu atalyddion cotransporter sodiwm-glwcos-2 (SGLT-2) ac, yn fwyaf diweddar, ag antagonist derbynnydd mineralocorticoid ansteroidal (MRA), finerenone. Mae MRs yn safleoedd rhwymo ffisiolegol ar gyfer aldosteron, cortisol, ac, i raddau llai, progesteron. Fe'u mynegir mewn amrywiol gelloedd yr aren, gan gynnwys celloedd epithelial y ddwythell gasglu, podocytes, celloedd mesangial, ffibroblastau tubulointerstitial, a macrophages (Ffigur 1). Yn y ddwythell gasglu, mae actifadu MR yn hyrwyddo aildderbyn sodiwm, secretiad potasiwm, a chadw hylif. Mewn celloedd nonpithelial, mae'r MR yn rheoli mynegiant llawer o enynnau proinflammatory a phroffidiol sy'n gysylltiedig â dilyniant DKD. Gall yr MR gael ei or-actifadu'n amhriodol yn DKD, gan achosi mwy o weithgaredd NADPH oxidase a dadreoleiddio cytocinau proinflammatory (ee, TNF-a, IL-1b) a phroteinau profibrotig (ee, ffactor twf meinwe gyswllt, trawsnewid ffactor twf b1, atalydd activator plasminogen 1, matrics metalloproteinase 2). Daw'r difrod canlyniadol i ben gyda glomerulosclerosis ac anaf tubulointerstitial cynyddol (3).

Mae rhwymiad Finerenone i'r MR yn newid ei gyfluniad fel nad yw ligandau (ee, aldosterone) yn gallu rhwymo, sy'n atal trawsgrifio i lawr yr afon o ffactorau proinflammatory a phroffidiol (Ffigur 1) (3). Mae gan Finerenone ffarmacocineteg gwahaniaethol ac effeithiau ffisiolegol o'i gymharu ag antagonyddion mineralocorticoid steroidal sy'n dylanwadu ar gamau therapiwtig ar gyferDKDa photasiwm serwm. Yn wahanol i'r MRAs steroidal (spironolactone ac eplerenone), mae gan yr MRA fifinerenone ansteroidal ddetholusrwydd uwch ar gyfer yr MR ac mae'n gweithredu fel agonydd gwrthdro, tra bod MRAs steroidal yn gweithredu fel gweithyddion rhannol. Felly, mae fifinerenone yn blocio actifadu'r derbynnydd yn absenoldeb ligand gydag amhariad mwy cyflawn ar recriwtio cofactors trawsgrifiadol (4). Mewn dosau natriwretig tebyg, mae fifinerenone yn darparu ataliad mwy grymus o enynnau proinflammatory a phroffrotig yn yr aren na spironolactone neu eplerenone. Mae ganddo hefyd lai o risg hyperkalemia. Mae effeithiau sy'n ffafrio llai o hyperkalemia â fifinerenone yn cynnwys ei hanner oes byrrach, absenoldeb metabolion gweithredol, dosbarthiad cytbwys o ddetholusrwydd MR rhwng yr aren a'r galon, a llai o upregulation sianel sodiwm epithelial (5). Ar ben hynny, yn wahanol i MRAs steroidal, mae fifinerenone hefyd yn rhwymo i mutant MR S180L, derbynnydd sy'n cael ei actifadu'n baradocsaidd gan progesterone, sydd fel arfer yn wrthwynebydd MR, gan arwain at naill ai gorbwysedd yn ystod beichiogrwydd neu waethygu gorbwysedd yn ystod beichiogrwydd. Mae'r eiddo unigryw hwn yn awgrymu y gellir ei ddefnyddio yn yr amod hwn (5).

Tystiolaeth Glinigol

Hyd yn hyn, bu dau dreial nodedig ar gyfer MRAs ansteroidal. Gwerthusodd treial Finerenone wrth Leihau Methiant yr Arennau a Dilyniant Clefydau mewn Clefyd yr Arennau Diabetig (FIDELIO-DKD) rôl fifinerenone wrth arafu dilyniant CKD a lleihau marwolaethau cardiofasgwlaidd mewn cleifion â T2DM a CKD (n55674) ar gefndir triniaeth ag ensym trosi angiotensin Atalydd (ACE) neu atalydd derbynnydd angiotensin (ARB). Roedd gan y cyfranogwyr eGFR cymedrig (SD) o 44.3 (12.6) ml/mun fesul 1.73 m2 a chymhareb albwmin-creatin wrin canolrif (ystod rhyngchwartel) o 852 (446-1634) mg/g. Roedd gostyngiad o 18% yng nghanlyniad clefyd yr arennau sylfaenol ($40%gostyngiad mewn eGFR, methiant yr arennau, neu farwolaeth oachosion arennau). Yn ogystal, bu gostyngiad o 14% yn y canlyniad CV eilaidd (marwolaeth oCV yn achosi, cnawdnychiant myocardaidd angheuol, strôc angheuol, neu fynd i'r ysbyty ar gyfer methiant y galon) (6).

Ffigur 1.|Sgematig o neffron afiach gyda newidiadau strwythurol yn gysylltiedig âdiabetes. Mae rhwymo finerenone i'r derbynnydd mineralocorticoid yn amharu ar drawsgrifio ffactorau proinflammatory a phroffidiol. ROS, rhywogaethau ocsigen adweithiol; CTGF, ffactor twf meinwe gyswllt; PAI-1, atalydd actifadu plasminogen 1; MMP-2, matrics metalloproteinas 2.

Effeithlonrwydd a Diogelwch Finerenone mewn Pynciau gydaDiabetes Math 2Mellitus a'r Diagnosis Clinigol oClefyd yr Arennau DiabetigGwerthusodd treial (FIGARO-DKD) (n57352) yr un canlyniad CV ag yn FIDELIO-DKD â'r canlyniad sylfaenol a chanlyniad clefyd yr arennau fel prif ganlyniad eilaidd mewn cleifion â T2DM a CKD llai difrifol gyda chymedr (SD) eGFR 67.8 ( 21.7) ml/munud fesul 1.73 m2 a chymhareb albwmin-creatin wrin canolrif (IQR) 308 (108-740) mg/g. Roedd gostyngiad o 13% yn y canlyniad CV cynradd yn y grŵp fifinerenone o'i gymharu â plasebo. Er fod lleihad yn yclefyd yr arennau eilaiddcanlyniad yn y grŵp finerenone, ni chyrhaeddodd arwyddocâd ystadegol (7).

Er mwyn archwilio diogelwch ac effeithlonrwydd finerenone mewn unigolion â T2DM ar draws ystod eang o CKD, cynhaliwyd dadansoddiad rhagnodedig o dreialon FIDELIO-FIGARO cyfun o'r enw FIDELITY. Ar gyfer y boblogaeth ddadansoddi gyfun hon (n513,026) gyda chanolrif dilynol o 3 blynedd, roedd gostyngiad o 14% yn y canlyniad CV a gostyngiad o 23% mewn canlyniad clefyd yr arennau cyfansawdd (amser i fethiant yr arennau, $57% wedi'i gynnal gostyngiad mewn eGFR, neu farwolaeth sy'n gysylltiedig â'r arennau) (8). O ganlyniad i'r treialon clinigol hyn, derbyniodd finerenone gymeradwyaeth Gweinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau ar gyfer lleihau dilyniant CKD, digwyddiadau CV, a derbyniadau i'r ysbyty methiant y galon yn y rhai â CKD oherwydd T2DM.

Safon y gofal ar gyfer DKD yw atalydd ACE neu ARB ac atalydd SGLT2. Ar sail y dystiolaeth sydd ar gael, gellir ystyried fifinerenone yn ddewis ardderchog i gleifion â DKD na allant gymryd atalydd SGLT2, neu i'r rhai sydd ag albwminwria sy'n cynyddu'n gyson er gwaethaf triniaeth â safon y gofal. Mae dos a thitradiad finerenone yn dibynnu ar eGFR a photasiwm serwm. Y dos llawn o fifinerenone yw 20-mg y dydd. Argymhellir y rhai ag eGFR 25-60 ml/munud fesul 1.73 m2 neu potasiwm serwm 4.8-5 mEq/L i gymryd y dos isaf o 10 mg bob dydd, yn unol â label Gweinyddu Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (Tabl 1).

Risg Hyperkalemia

Risg fawr o MRAs yw hyperkalemia, a gwelwyd risg uwch o hyperkalemia yn y grŵp finerenone yn FIDELIO-FIGARO. Yn gyffredinol, mae'n ymddangos bod y risg o hyperkalemia yn is gydag MRA ansteroidal o'i gymharu ag MRAs steroidal. Mewn model llygod mawr o CKD, roedd y risg o hyperkalemia yn sylweddol is gyda'r MRA PF ansteroidal -03882845 yn erbyn eplerenone (5). Roedd yr Astudiaeth Goddefgarwch Antagonydd Derbynnydd Mineralocorticoid (ARTS) yn dreial cam 2 o asesu diogelwch enone manach (BAY 94-8862), o'i gymharu â spironolactone mewn cleifion â methiant y galon â ffracsiwn alldafliad llai, a CKD ysgafn neu gymedrol. Roedd Finerenone yn gysylltiedig â chynnydd cymedrig is yn lefel potasiwm serwm o'i gymharu â spironolactone (9). Er mai'r dos dyddiol uchaf o finerenone yn ARTS oedd 10 mg o'i gymharu ag 20 mg yn FIDELIO-FIGARO, mae'r model cyn-glinigol o CKD (5) a data gan ARTS yn cefnogi risg is o hyperkalemia gyda fifinerenone o'i gymharu â MRAs steroidal. At hynny, gall y risg o hyperkalemia o MRA gael ei liniaru gan ataliad SGLT-2. Trwy gynyddu llif wrin yn y tiwbyn cysylltu cortigol, gallai atalyddion SGLT -2 hyrwyddo ysgarthiad potasiwm (10). Yn ddiddorol, mae sianeli potasiwm mawr sy'n secretu potasiwm yn cael eu hactifadu trwy fecanosensu cymal wrin gan gelloedd rhyngosodedig, heb fod angen cyfnewid am sodiwm yn uniongyrchol, er y gall cynnydd hirdymor mewn cymal wrin actifadu'r sianel sodiwm epithelial a hyrwyddo aildderbyn sodiwm mewn prif gelloedd cyfagos. , a thrwy hynny, helpu i gynnal cydbwysedd electrocemegol yn y hidlif (11). Yn wir, canfu dadansoddiad post hoc diweddar gan CREDENCE fod canagliflozin o'i gymharu â plasebo wedi lleihau'r risg ar gyfer hyperkalemia tua 20% mewn cyfranogwyr astudiaeth â DKD (12). Dangosodd dadansoddiad post hoc arall gan FIDELIO-DKD fod y risg o hyperkalemia wedi'i leihau gan fwy na hanner ymhlith defnyddwyr atalyddion SGLT-2 (13). Fodd bynnag, mae angen monitro potasiwm serwm yn ofalus, gydag addasiad dos neu ymyrraeth yn ôl yr angen, mewn cleifion â CKD sy'n cael eu trin â fifinerenone (Tabl 1).

Effeithiau ar BP

Mae'n bwysig nodi bod effeithiau gwrthlidiol a gwrthfibrotig MRA ansteroidal yn annibynnol i raddau helaeth ar ostwng BP. Yn FIDELIO-FIGARO, roedd effeithiau fifinerenone ar BP yn enwol (6,7). Yn ARTS, gostyngodd spironolactone BP systolig, tra nad oedd BP yn amrywio rhwng y plasebo a fifinerenone (9). Mae gostyngiad BP llai gyda fifinerenone wedi'i briodoli i'w hanner oes byrrach a llai o effaith ar natriuresis (7). Felly, mae gan yr antagonyddion steroidal mineralocorticoid effeithiau lleihau BP cryfach sy'n golygu bod yr asiantau hyn yn cael eu ffafrio ar gyfer trin gorbwysedd.

Cyfeiriadau'r Dyfodol

Gydag atalyddion SGLT-2 a fifinerenone yn cael cymeradwyaeth reoleiddiol ar gyfer trin DKD, mae gennym bellach therapïau newydd i wireddu iechyd yr arennau. Mae atalyddion ACE ac ARBs, atalyddion SGLT-2, a fifinerenone yn gweithio trwy fecanweithiau cyflenwol i amddiffyn yr arennau a'r galon. Bydd ymchwil yn y dyfodol yn egluro sut y gellir defnyddio'r therapïau hyn ar y cyd a'u personoli i gleifion unigol. Rydym yn rhagweld dyfodol gofal arennau yn symud o drin clefyd datblygedig yr arennau a methiant yr arennau i hybu iechyd yr arennau ac atal afiechyd. Nawr mae gennym armamentariwm cynyddol o therapïau diogel ac effeithiol, ac mae'n hanfodol canolbwyntio ar eu lledaenu a'u gweithredu ar gyfer miliynau o bobl ledled y byd sydd â DKD a all elwa ohonynt.

Datgeliadau

K. Tuttle yn adrodd cyflogaeth gyfredol gyda Providence Health Care a Phrifysgol Washington; adroddiadau bod ganddynt gytundebau ymgynghori ag AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Goldfinch Bio, a Novo Nordisk; adroddiadau sy'n derbyn cyllid ymchwil gan Bayer a Goldfinch Bio; adroddiadau yn derbyn honoraria gan Bayer, Gilead, a Goldfinch Bio; ac adroddiadau ei fod yn gynghorydd gwyddonol neu'n aelod o CJASN, Menter Iechyd yr Arennau, Endocrinoleg Diabetes Lancet, Sefydliad Cenedlaethol Diabetes a Chlefydau Treulio ac Arennau, ac Neffroleg Adolygiadau Natur. Nid oes gan yr awdur arall ddim i'w ddatgelu.

Cyfeiriadau

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Clefyd yr arennau diabetig: Heriau, cynnydd, a phosibiliadau. Clin J Am Soc Nephrol 12:2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. Thomas B: Baich byd-eang clefyd diabetig yr arennau: Tueddiadau amser a bylchau rhwng y rhywiau. Curr Diab Cynrychiolydd 19: 18, 2019 https:// doi.org/10.1007/s11892-019-1133-6 3. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R: activation derbynnydd Mineralocorticoid a thriniaeth antagonist derbynnydd mineralocorticoid mewn clefydau cardiaidd ac arennol. Gorbwysedd 65: 257–263, 2015 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04488 4. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopflfleisch R, Stawowy P, Houtman R, Kolkhof P, Kintscher U: Derbynnydd mineralocorticoid dethol modiwleiddio cofactor fel sail foleciwlaidd ar gyfer gweithgaredd gwrthfibrotig fifinerenone. Gorbwysedd 71: 599– 608, 2018 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117. 10360 5. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F: Antagonists derbynnydd mineralocorticoid steroidal ac ansteroidal mewn meddygaeth cardiorenal. Eur Galon J 42: 152–161, 2021 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736 6. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; Ymchwilwyr FIDELIO-DKD: Effaith fifinerenone ar ganlyniadau clefyd cronig yn yr arennau mewn diabetes math 2. N Eng J Med 383: 2219–2229, 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845

Gwasanaeth Cefnogol:

E-bost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Ffôn:+86 15292862950

Siop:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop