Rhagweld Ymddygiad Dynamig Mitocondriaidd mewn Clefydau Niwroddirywiol a Ddiffiniwyd yn Enetig Rhan 2

3. Dysdynamiaeth Mitocondriaidd mewn Clefydau Niwrolegol Genetig

Yn gysyniadol, mae'n hawdd gwerthfawrogi sut y gall camweithrediad deinamig mitocondriaidd amlygu fel clefyd niwroddirywiol.

Mae clefydau niwroddirywiol yn fath o glefyd sy'n datblygu'n raddol gydag oedran, ac mae rhai cyffredin yn cynnwys clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, clefyd Huntington, ac ati. teuluoedd a chymdeithas.

Mae astudiaethau wedi dangos bod cysylltiad agos rhwng clefydau niwroddirywiol a chof. Mae pobl â chlefydau niwroddirywiol fel clefyd Alzheimer yn aml yn profi symptomau fel colli cof a dirywiad gwybyddol, a all effeithio'n fawr ar ansawdd eu bywyd a'u gallu i weithio.

Fodd bynnag, ni allwn feddwl bod y clefydau hyn yn anobeithiol oherwydd effaith clefydau niwroddirywiol ar y cof. Mewn gwirionedd, trwy driniaeth briodol a hyfforddiant adsefydlu, gellir gwella cof a galluoedd gwybyddol cleifion. Ar yr un pryd, mae yna hefyd rai mesurau i atal afiechydon, megis cynnal ffordd iach o fyw, gwneud ymarfer corff priodol, a rhyngweithio'n weithredol ag eraill.

Yn gyffredinol, er y gall clefydau niwroddirywiol gael effaith fawr ar iechyd corfforol a meddyliol pobl, dylem bob amser gynnal agwedd gadarnhaol, helpu cleifion a'u teuluoedd i ymdopi â'r clefyd gyda'i gilydd, gwella ansawdd eu bywyd, a gadael iddynt beidio â cholli hyder. anawsterau a wynebu'r dyfodol yn ddewr. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche wella'r cof yn sylweddol oherwydd bod ganddo effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, a thrwy hynny wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, gallu dysgu, a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol rhag digwydd.

Cliciwch Gwybod i wella cof tymor byr

Mae gan niwronau sy'n cyffroi'n drydanol ofynion metabolaidd uchel i gynnal potensial pilen electrocemegol a gyrru rhyddhau synaptig ac ail-dderbyn niwrodrosglwyddyddion.

Yn wir, mae gan y system niwrolegol un o'r cyfraddau metabolaidd uchaf o'r holl systemau organau; ymennydd dynol, yn cynnwys dim ond ~2% o gyfanswm pwysau'r corff, ond yn defnyddio ~20% o gyfanswm yr ocsigen (marciwr ar gyfer cynhyrchu ATP trwy resbiradaeth mitocondriaidd) [35,36].

Felly, mae gan unrhyw ddigwyddiad genetig neu amgylcheddol sy'n peryglu ffitrwydd mitochondrial y potensial i gael effaith andwyol ar y system niwrolegol.

Yn ogystal ag anghenion metabolaidd uchel, mae gan niwronau nodwedd strwythurol unigryw sy'n eu gwneud yn eithriadol o agored i gamweithrediad mitocondriaidd: mae niwronau'n hir. Gall niwronau modur sciaticnerve a synhwyraidd sy'n tarddu o asgwrn cefn meingefnol person chwe throedfedd o uchder ymestyn ~ tair troedfedd cyn iddynt derfynu yn y traed.

Mae angen ATP sy'n deillio o mitocondriaidd trwy'r niwron cyfan, ac oherwydd bod ATP yn cael ei ddiraddio'n gyflym yn ddigymell trwy hydrolysis, rhaid iddo gael ei gynhyrchu'n lleol gan mitocondria preswyl yn unol ag anghenion ffisiolegol. Mae hyd prosesau niwronaidd yn rhwystr corfforol aruthrol i esgoriad mitocondriaidd effeithiol.

Am y rheswm hwn, mae niwronau (yn enwedig y nerfau perifferol hir sy'n nerfau'r eithafion uchaf ac isaf) yn agored i niwed gan ffactorau sy'n lleihau trafnidiaeth mitocondriaidd [37-39].

Mae dysmotility mitocondriaidd yn ganfyddiad cyffredin mewn clefydau niwroddirywiol genetig dynol, yn enwedig niwropathiau ymylol (vide infra). Yr annormaledd mitocondriaidd mwyaf cyffredin yn y syndromau hyn yw byrhau neu ddarnio morffolegol mitocondriaidd.

Yn y rhan fwyaf o gyflyrau, mae'r annormaledd sylfaenol mewn dynameg mitocondriaidd yn cynyddu DRP1-ymholltiad mitocondriaidd cyfryngol [40–43]. Fodd bynnag, mae nam ar ymasiad mitocondriaidd-gyfryngol MFN yn cael ei gydnabod yn gynyddol fel mecanwaith cysylltiedig neu amgen ar gyfer darnio mitocondriaidd a arsylwyd [44-47].

Mae hwn yn wahaniaeth pwysig oherwydd nid yw mwy o ymholltiad mitocondriaidd o reidrwydd yn achosi camweithrediad mitocondriaidd, tra bod atal ymasiad mitocondriaidd yn torri ar draws atgyweiriad ategiad-gyfryngol mitocondriaidd ac yn achosi camweithrediad anadlol/metabolaidd (vide supra) [21,22]. At hynny, mae camweithrediad anadlol mitocondriaidd yn niweidiol i'r ddau oherwydd ei fod yn rhwystro cynhyrchu ATP ac oherwydd bod dadgyplu ffosfforyleiddiad ocsideiddiol o ATP yn cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol niwro-a mito-wenwynig (ROS).

Felly, gall dysdynamiaeth mitocondriaidd gychwyn cylch dieflig o ddirywiad mitocondriaidd lle mae nam sylfaenol yng ngallu mitocondria unigol i gael atgyweiriad trwy gyfrwng ymasiad yn dwyn i gof heneiddedd organelle cyflymach a amlygir yn rhannol gan gynhyrchiad cynyddol o ROS gwenwynig, sy'n anafu'r organelle mynegai ymhellach ac yn gallu niweidio eraill. aelodau o gasgliad themitochondrial, sydd â nam deinamig tebyg.

Mae difrod mitocondriaidd yn achosi mwy o ddifrod mitocondriaidd (Ffigur 3).

Oni bai bod y cylch bwydo ymlaen hwn yn cael ei ymyrryd, gall dirywiad mitocondriaidd ledaenu trwy'r niwron, gan ei amddifadu o ATP sy'n ofynnol ar gyfer trosglwyddo synaptig ac atgyweirio niwronau, a'i amlygu i ROS a fydd yn diraddio DNA niwclear ac yn niweidio proteinau hanfodol [48].

Oherwydd bod dysmotility mitocondriaidd a dirywiad yn tueddu i fod yn fwyaf difrifol, y canlyniad yn y pen draw yw marw niwronaidd [49,50] neu, os yw difrod mitocondriaidd yn fwy unffurf, marwolaeth niwronau apoptotig [51,52].

Gall y patrwm hwn esbonio pam mae clefydau niwroddirywiol mor amrywiol yn enetig ac yn etiolegol â sglerosis ochrol amyotroffig, clefyd Huntington, a chlefyd Charcot-MarieTooth yn rhannu ffenoteipiau cyffredin o ddirywiad mitocondriaidd a cholli niwronau.

Charcot-Marie-Clefyd dannedd math 2A (CMT2A) yw'r unig syndrom niwroddirywiol a achosir yn ddiamwys gan gamweithrediad deinamig mitocondriaidd. Mae'r niwroopathi perifferol pediatrig cynyddol araf hwn yn gysylltiedig â ~100 o dreigladau colli-swyddogaeth gwahanol o'r genyn MFN2 sy'n amgodio un o'r ddau broteinau mitofusin pilen mitocondriaidd allanol [50,53].

Yn glinigol, mae CMT2A tra-arglwyddiaethol awtosomaidd fel arfer yn amlygu ei hun mewn plant bach yn ei chael hi'n anodd cerdded ac yn oedi cyn symud o gwmpas; CMT2A enciliol awtosomaidd prin Mae cyflwyniad tebyg [54].

Mae'r afiechyd yn datblygu yn ystod plentyndod a llencyndod, gan arwain at analluogi atroffi cyhyrol niwrogenig yr eithafion uchaf ac isaf distal sydd yn fwyaf aml yn gofyn am gadeiriau olwyn ar gyfer symudedd a sblintiau dwylo a throed i atal annormaleddau ysgerbydol eilaidd [55,56].

Mae'r niwropatholeg sylfaenol yn "farwolaeth niwronaidd" blaengar, a ddisgrifir fel dirywiad yn ôl o synapsau pell y nerfau modur a synhwyraidd hir-ymylol. Yn y rhan fwyaf o achosion, mae marw-yn-ôl yn stopio tua'r pen-glin a'r penelin, gan gynhyrchu atroffi cyhyrau niwrogenig pell nodweddiadol sy'n arbed eithafion procsimol.

Mae mitocondria axonal mewn CMT2Aneurons dynol (wedi'i ailraglennu'n uniongyrchol) neu niwronau o lygod sy'n mynegi mutants CMT2A MFN2 dynol yn arddangos darnio, dadbolaru (∆Ψm gwasgaredig), a hypomotility difrifol [57].

Mae soma niwronaidd Mitocondria inCMT2A wedi'i agregu'n annormal, gan ffurfio "clympiau" nodweddiadol [58], a gellir colli mitocondria o gyffyrdd niwrogyhyrol CMT2A [57,58].

Darniad mitocondriaidd yn CMT2A yw effaith uniongyrchol ataliad dominyddol ymasiad mitochondrial gan mutants MFN2, tra bod colli pilen fewnol ∆Ψm yn debygol o effaith eilaidd o atgyweirio mitocondriaidd ymasiad-gyfryngol â nam (vide supra).

Mae'r union fecanwaith ar gyfer dysmotility mitocondriaidd yn CMT2A yn aneglur, er bod tystiolaeth bod MFN2 fel arfer yn rhwymo ac felly'n gallu modiwleiddio mitocondria cyplau Mirothatraidd mitocondriaidd â chyfarpar cludo Milton/Trak [59].

Gall gweithrediad ffarmacolegol MFN1 a MFN2 normal mewndarddol (sy'n ymddangos yn gorgyffwrdd yn swyddogaethol ar gyfer ymasiad mitocondriaidd a symudedd), wella annormaleddau mitocondriaidd a gynhyrchir gan mutants CMT2A MFN2 mewn niwronau [25] a gwrthdroi dirywiad niwrogyhyrol mewn llygod CMT2A [57].

Mae annormaleddau mewn morffoleg mitocondriaidd a mynegiant / swyddogaeth mitofusin yr un mor amlwg mewn sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) [38,60] a chlefyd Huntington [41,61], er nad treigladau mewn genynnau mitocondriaidd yw prif achosion genetig y clefydau hyn.

Mae ALS yn niwroneuropathi modur uchaf ac isaf amrywiol o ran etiolegol. Mae ALS teuluol ag achos genetig adnabyddadwy yn digwydd mewn 1 o bob 10 achos [62], ac mae darnio mitocondriaidd a thrafnidiaeth mitocondriaidd â nam yn nodweddiadol [38,60,63,64]. Mewn cyferbyniad, mae clefyd Huntington (HD) yn anhwylder system wybyddol ac echddygol nerfol ganolog a achosir gan nifer estynedig o ailadroddiadau CAG yn y genyn huntingtin (HTT) [65].

Mae darnio a dadbolaru mitocondriaidd yn nodweddion y cyflwr hwn [41], er nad yw'n glir ai annormaleddau mitocondriaidd yw'r prif ffactorau sy'n cyfrannu at farwolaeth niwronaidd neu sy'n adlewyrchu difrod cyfochrog sy'n ganlyniad i annormaleddau sylfaenol eraill [66].

Mae treigladau o'r protein ymasiad pilen mitocondriaidd fewnol, atroffi optig 1 (OPA1), yn achosi atroffi opteg dominyddol (DOA) mewn tua hanner yr achosion, gan effeithio'n bennaf ar gelloedd ganglion retinol [67-69].

Mae tystiolaeth o ymholltiad mitocondriaidd gormodol o'i gymharu ag ymasiad mewn acsonau celloedd ganglion retinol o lygod mutant OPA1 a ffibroblastau cleifion gan ddarniad mitocondriaidd prototypical [70-72].

Mae mwtaniadau o brotein tebyg i ddeinamin 1, sy'n effeithio'n ganolog ar ymholltiad mitocondriaidd, hefyd yn gysylltiedig â DOA.

Mewn cyferbyniad â threigladau OPA1 sy'n torri ar draws ymasiad mitocondriaidd, mae mwtaniadau DNM1L yn cynhyrchu ymasiad mitocondriaidd cymharol ormodol yn erbyn ymholltiad, gyda ffibroblastau hir / tiwbaidd sy'n deillio o gleifion [20].

Felly, mae'r cydbwysedd rhwng ymasiad mitocondriaidd ac ymholltiad, yn hytrach na gweithgaredd absoliwt y naill broses neu'r llall, yn ymddangos yn hanfodol i iechyd niwronau.

For more information:1950477648nn@gmail.com