Dadansoddiadau Proteomeg a Sytocin Gwahaniaethu rhwng Achosion Enseffalomyelitis Myalgig/Syndrom Blinder Cronig a Rheolaethau Rhan 3

Pam byddwn ni wedi blino? Sut allwn ni ddatrys y problemau blinder?

【Cyswllt】 E-bost: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp: 008613632399501/Wechat: 13632399501

Gall Cistanche weithredu fel teclyn gwella gwrth-blinder a stamina, ac mae astudiaethau arbrofol wedi dangos y gallai decoction Cistanche tubulosa amddiffyn hepatocytes yr afu a chelloedd endothelaidd sydd wedi'u difrodi mewn llygod sy'n cynnal pwysau yn effeithiol, dadreoleiddio mynegiant NOS3, a hyrwyddo glycogen hepatig. synthesis, gan roi effeithiolrwydd gwrth-blinder. Gallai dyfyniad Cistanche tubulosa sy'n llawn glycoside ffenylethanoid leihau'n sylweddol y creatine serwm kinase, lactate dehydrogenase, a lefelau lactad, a chynyddu'r lefelau hemoglobin (HB) a glwcos mewn llygod ICR, a gallai hyn chwarae rôl gwrth-blinder trwy leihau'r difrod cyhyrau ac oedi'r cyfoethogi asid lactig ar gyfer storio ynni mewn llygod. Fe wnaeth Tabledi Cistanche Tubulosa Cyfansawdd ymestyn yr amser nofio pwysau yn sylweddol, cynyddu'r gronfa glycogen hepatig, a gostwng lefel wrea serwm ar ôl ymarfer mewn llygod, gan ddangos ei effaith gwrth-blinder. Gall decoction Cistanchis wella dygnwch a chyflymu'r broses o ddileu blinder wrth ymarfer llygod, a gall hefyd leihau uchder creatine kinase serwm ar ôl ymarfer llwyth a chadw uwch-strwythur cyhyrau ysgerbydol llygod yn normal ar ôl ymarfer corff, sy'n dangos bod ganddo'r effeithiau o wella cryfder corfforol a gwrth-blinder. Fe wnaeth Cistanchis hefyd ymestyn amser goroesi llygod â gwenwyn nitraid yn sylweddol a gwella'r goddefgarwch yn erbyn hypocsia a blinder.

Cliciwch ar Bob amser wedi blino

Mae lefelau uwch o brotein arall sy'n gysylltiedig â hemostasis, PROS1, yn cydberthyn ag iechyd gwaeth yn y rheolaethau ond nid oes ganddynt unrhyw gysylltiad arwyddocaol â'r garfan ME/CFS (Ffig. 7a). Mae PROS1, a elwir hefyd yn Protein S, yn rheolydd hemostasis adnabyddus, gydag effeithiau gwrth-geulo pwysig [62]. Gall y ffaith nad yw'n cyfateb i iechyd cleifion ME/CFS adlewyrchu rheolaeth aflonydd ar hemostasis yn y clefyd.

Mae lefelau uwch o CETP, Protein Trosglwyddo Cholesteryl Ester, yn gysylltiedig â mwy o flinder ar yr MFI-20 (Ffig. 7a). Mae'r protein hwn yn rheoli cyfnewid esters colesteryl a thriglyseridau rhwng HDL a lipoproteinau dwysedd isel (LDL), a byddai disgwyl i CETP uwch arwain at gymhareb LDL / HDL llai ffafriol, sy'n gysylltiedig â chlefyd y galon [63]. Gwelwyd bod celloedd imiwnedd cleifion ME / CFS yn arddangos ocsidiad asid brasterog wedi'i newid, a allai fod yn gysylltiedig â gwahaniaethau mewn cyfansoddiad asid brasterog plasma [64].

Roedd lefelau uwch o SERPINA5 yn gysylltiedig â sgorau gwell ar raddfeydd iechyd cyffredinol a gweithrediad cymdeithasol SF-36 (Ffig. 7b). Mae SERPINA5 yn atalydd proteas serine wedi'i gyfrinachu nad yw ei swyddogaethau'n cael eu deall yn llwyr [65]. Fe'i nodwyd yn wreiddiol fel atalydd y protein gwrthgeulydd proteas-activated C [66]. Er bod y ffaith hon yn awgrymu y gallai SERPINA5 uwch gynyddu ceulo, dangosodd astudiaeth in vitro y gall SERPINA5 wasanaethu fel gwrth-geulo a phro-geulydd yn dibynnu ar bresenoldeb thrombomodulin [67]. Mae platennau'n cynnwys mRNA SERPINA5 a gallant hefyd gymryd y protein o'r milieu allanol [68]. Efallai y bydd ein cyllid ar gyfer cydberthynas o statws iechyd ME / CFS â phrotein sy'n gysylltiedig â hemostasis yn berthnasol i ganfyddiadau diweddar platennau a microclotiau actifedig yn ME / CFS [69], yn ogystal â phroffiliau mynegiant genynnau platennau wedi'u newid [52]. Ar ben hynny, mae amrywiadau yn y genyn SERPINA5 wedi bod yn gysylltiedig yn flaenorol â ME / CFS [70].

Canfuwyd cydberthnasau â nifer o broteinau trwy atchweliad llinol cadarn na ddarganfuwyd trwy gydberthynas Spearman (Tabl 3). Mae CSF3, a elwir hefyd yn ffactor sy'n ysgogi cytrefi Granulocyte, yn cynyddu gydag oedran yn y garfan ME/CFS ond mae'n is gydag oedran yng nghyfanswm y garfan, gan efallai ddangos cyflwr llidiol yn y garfan cleifion. Mae chemokine EV CXCL1, sy'n denu neutrophils i ranbarthau o haint neu anaf, yn gostwng gydag oedran yng nghyfanswm y garfan. Rhagwelir y bydd PFN1, proffilin-1, sy'n rheoleiddio polymerization actin, yn uwch mewn gwrywod yn y garfan gyfan ond yn is mewn gwrywod ag ME/CFS.

Fe wnaethom ddefnyddio dosbarthwyr dysgu peirianyddol i nodi proteinau sy'n gwahaniaethu rhwng achosion a rheolyddion. Yn flaenorol, roedd y set ddata proteomeg wedi bod yn destun dadansoddiad tebyg gan ddefnyddio LASSO, Random Forest, a XGBoost [14]. Mae saith protein yn gyffredin i'r 20 rhestr uchaf o'r tri dull dysgu peiriant. Yn ogystal ag EV IL2, roedd CAMP, IGLV1-47, CRTAC1, LRG1, IGF1, a TUBA1. Roedd pedwar o'r rhain hefyd yn y grŵp o 8 proteinau a oedd yn gyffredin i'r tri dull yn yr astudiaeth flaenorol a ddadansoddodd y data proteomeg plasma yn unig [14]. Nid oedd IGF1 a TUBA1ABC yn yr 20 uchaf pan ystyriwyd y garfan gyfan yn yr astudiaeth flaenorol. Ymhlith y saith protein cyffredin, dim ond EV IL2 a CAMP (Cathelicidin Antimicrobial Protein) a gynyddwyd mewn achosion yn erbyn rheolaethau, ac mae'r ddau yn pro-llidiol. Mae arwyddocâd gostyngiad mewn ILGVI- 47 (Imiwnoglobwlin Lambda Amrywiol 1–47) mewn achosion yn anodd ei ragweld ond gallai adlewyrchu rhywfaint o effaith genoteipaidd anhysbys ar dueddiad i ME/CFS. Mae CRTAC1 (Protein Asidig Cartilag 1) yn brotein matrics allgellog nad yw'n hysbys, ond mae twf ffibroblastau dermol in vitro wedi gwella, felly gallai lefelau is fod yn niweidiol. Mae LRG1 (Leucine Rich Alpha-2-Glycoprotein 1) yn cael ei gyfrinachu o hepatocytes a neutrophils, ac mae lefelau uwch yn gysylltiedig â swyddogaethau buddiol (hybu iachâd clwyfau) ond hefyd ag amrywiaeth o afiechydon; felly, nid yw arwyddocâd ei leihad yn hysbys [71]. Mae lefelau is o IGF1 (Ffactor Twf tebyg i Inswlin 1) yn debygol o fod yn anffafriol i iechyd, o ystyried ei briodweddau hybu twf a'i effeithiau ar fetaboledd [72, 73]. Mae genynnau TUBA1A, TUBA1B, a TUBA1C yn amgodio tubulin, elfen hanfodol o'r cytoskeleton [74]. Amharir ar signalau twbwlin yn dilyn cemotherapi a rhagdybir bod ganddo rôl yn y nam niwrowybyddol sy'n aml yn deillio o driniaeth [75].

Mae IL2 wedi'i leoli â EV i'w weld ym mhob un o'r tair rhestr. IL2 oedd yr unig cytocin EV i wahaniaethu rhwng achosion a rheolaethau yn q<0.05 (Fig. 3). In our prior pilot study of EV cytokines in 35 cases and 35 controls, we did not find any significant difference in IL2 between cohorts [25]. Other EV cytokines that featured in the top 20 are VEGF, NGFB, IL15, CXCL8, CXCL10, CCL5, and CCL7, although VEGF, IL15, and CXCL10 did not discriminate cases and controls at q<0.2, according to Wilcoxon tests  (Fig. 3). Plasma cytokines IL7, TNFα, IL12p70, and IL22 were included on one or two of the top 20 lists. While no significant differences in any plasma cytokines were detected following correction for multiple testing, before correction TNFα was increased in cases at p=0.016 [26]. Previously, Hornig et al. [41], who performed a larger study, with 298 cases and 348 controls, did not find significant differences between cases and controls for these cytokines. The cytokine profiling literature in ME/CFS has not resulted in consistent conclusions regarding altered cytokine levels between ME/CFS and controls.

Mae gan y gwaith hwn rai cyfyngiadau. Yn gyntaf, maint sampl bach sydd gan ein hastudiaeth, yn enwedig o ystyried heterogenedd symptomau'r salwch ac wrth fesur nifer fawr o newidynnau. Mae angen cadarnhau cadernid ein canfyddiadau mewn carfannau mwy amrywiol a mwy.

Er bod gan ME/CFS faich afiechyd uwch mewn merched [76] a bod nifer cynyddol o wahaniaethau rhyw yn ei bathoffisioleg wedi'u darganfod yn ddiweddar [77, 78], nid oeddem yn gallu adrodd ar ddata rhyw wedi'i ddadgyfuno yn ein hastudiaeth oherwydd cyfyngiadau maint sampl (8 a 9 o wrywod o gymharu â 41 a 40 o fenywod ar gyfer y poblogaethau rheoli a ME/CFS, yn y drefn honno). Felly, nid oedd cymariaethau ystadegol rhwng y rhywiau yn ymarferol yn ein hastudiaeth gyfredol.

Dim ond gwaed ymylol a archwiliodd yr astudiaeth hon ac ni ddadansoddodd adrannau eraill fel hylif serebro-sbinol. Fodd bynnag, er gwaethaf maint sampl bach, mae annormaleddau mewn proteinau cleifion ME / CFS wedi'u nodi mewn astudiaethau hylif cerebro-sbinol [9, 46, 79]. Dylai ymchwil proteomig yn y dyfodol ar waed ymylol cleifion ME/CFS ymdrechu i sefydlu cydberthynas â'r canfyddiadau hyn.

Yma, perfformiwyd mesuriad cytocin mewn plasma ac EVs gan ddefnyddio gwahanol brofion amlblecs. Yn benodol, defnyddiwyd plex 61-o Affymetrix i ddadansoddi cytocinau mewn samplau plasma, tra defnyddiwyd plex 48-o Biorad i fesur cynnwys cytocin mewn EVs.

Fe wnaethom ddewis dull dyddodiad ar gyfer ynysu EV oherwydd meintiau sampl cyfyngedig (500 ul) ac i alluogi dadansoddiad o'r boblogaeth cerbydau trydan cyflawn. Gan ddefnyddio adweithydd gwaddodi mae ExoQuick yn dueddol o gynhyrchu purdeb is ar gyfer ffracsiynau ynysig EV o'i gymharu â dulliau eraill fel cromatograffaeth allgyrchu ac eithrio maint. Bydd astudiaethau yn y dyfodol sy'n cymharu'r dulliau hyn mewn dadansoddiad cytocin yn addysgiadol i sicrhau bod ein canlyniadau'n atgynhyrchadwy gan ddefnyddio dulliau ynysu EV eraill. At hynny, ni chafodd EVs eu gwahanu'n ffracsiynau gwahanol yn ôl maint neu gan bresenoldeb moleciwlau arwyneb penodol i ganiatáu dadansoddiad o'r ffracsiynau hyn ar wahân. Bydd patrymau unigryw yn sicr yn codi sy'n nodi pecynnu dethol proteinau penodol yn EVs penodol.

Dylid nodi nad yw'r cydberthnasau a adroddwyd yn yr astudiaeth hon yn dynodi perthnasoedd achos-effaith ac mae angen ymchwil pellach i sefydlu achosiaeth. Er enghraifft, gan na chafodd diet y pynciau ei reoli yn yr astudiaeth hon, gellid priodoli anghysondebau mewn proffiliau cytocin rhwng gwahanol grwpiau i wahaniaethau yn eu diet [80-82]. Felly, ni allwn ddiystyru'r posibilrwydd y gallai ffactorau dietegol fod wedi dylanwadu ar ein canlyniadau.

Yn y pen draw, gan fod yr astudiaeth hon wedi defnyddio dull trawstoriadol; byddai angen ymchwilio ymhellach i archwilio newidiadau hydredol mewn cerbydau trydan. At hynny, mae casglu samplau un-amser yn atal penderfynu a yw cysylltiadau rhwng symptomau a phroffiliau protein mewn plasma ac EVs cleifion ME / CFS yn deillio o ddilyniant afiechyd. Mae ymchwil yn y dyfodol yn hanfodol i sefydlu a yw cleifion ag ME/CFS yn arddangos llofnod cytocin penodol a dosbarthiad difrifoldeb y clefyd yn gyson dros amser, neu a yw'r ffactorau hyn yn amrywio.

Casgliadau

Mae'r gwaith hwn yn dangos pwysigrwydd casglu data clinigol i benderfynu a oes cydberthynas rhwng moleciwlau penodol a chyflyrau'r unigolion dan sylw, gan ganiatáu i gasgliadau gael eu llunio amdanynt hyd yn oed os nad yw eu gwerthoedd canolrif yn amrywio fawr ddim rhwng achosion a rheolaethau. Rydym wedi dangos eto bod rhwydweithiau signalau cytocin/chemocine yn y cylchrediad yn cael eu newid rhwng achosion ME/CFS a rheolyddion. Yn olaf, rydym wedi nodi 20 o broteinau yr oedd eu lefelau yn darparu sensitifrwydd a phenodoldeb uchel iawn ar gyfer gwahaniaethu ME/CFS a samplau rheoli. Mae is-set mwy hylaw o 7 o'r 20 protein yn dal i ganiatáu gwahanu cleifion yn sylweddol oddi wrth reolaethau (AUROC=0.891, Ffig. 8). Mae'r canfyddiadau hyn yn aros am gadarnhad mewn set ddata fwy i benderfynu a allant fod yn glinigol ddefnyddiol ar gyfer diagnosis neu fonitro ymateb i driniaeth.

Byrfoddau

ME/CFS Enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig

EVs Fesiglau allgellog

Dadansoddiad olrhain Nanoronynnau NTA

Dadansoddi prif gydrannau PCA

SF-36 Arolwg iechyd ffurf 36 byr

MFI-20 Graddfa Rhestr Blinder Amlddimensiwn

Ardal AUC o dan y gromlin

BMI Mynegai màs y corff

IBS Syndrom coluddyn llidus

LASSO Gweithredwr crebachu a dethol lleiaf absoliwt

Cyfradd Darganfod Ffug FDR

Ardal AUROC o dan gromlin nodwedd gweithredu'r derbynnydd

Diolchiadau

Roedd y gwaith hwn yn defnyddio offer yng Nghyfleuster Gwyddoniaeth a Thechnoleg NanoScale Cornell (CNF), aelod o'r NNCI Seilwaith Cenedlaethol Cydlynol Nanotechnoleg), a gefnogir gan y Sefydliad Gwyddoniaeth Cenedlaethol (Grant NNCI-2025233). Diolchwn i arbenigwyr ME/CFS Drs. Lucinda Bateman, Nancy Klimas, Susan Levine, a Daniel Peterson am adnabod pynciau ME/CFS a rheolaethau a chasglu gwaed. Rydym yn ddiolchgar i'r holl bynciau am eu cyfranogiad.

Cyfraniadau awdur

Ymchwil wedi'i gynllunio (LG, MRH); cynnal arbrofion (JL, LG); dadansoddi data (JL, LG); ysgrifennu llawysgrif (JL, LG, DR, MRH). Adolygodd MH a WIL y llawysgrif a darparu'r setiau data cytocin a phroteomig. Cynhaliodd JL ddadansoddiad ystadegol o dan oruchwyliaeth LG a DR. Adolygodd LG ddadansoddiad JL a pharatowyd y llawysgrif. Neilltuwyd y drefn awduraeth ymhlith cyd-awduron yn ôl maint y gwaith. Darllenodd a chymeradwywyd y llawysgrif derfynol gan bob awdur.

Ariannu

Diolchwn i Fenter Blinder Cronig Sefydliad Teulu Hutchins am gefnogi casglu samplau gwaed a data arolwg o ME/ CFS a phynciau rheoli. Ariannwyd y dadansoddiad data a adroddir yma gan NIH U54NS105541 i Ganolfan ME/CFS Prifysgol Cornell.

Argaeledd data a deunyddiau

Mae data ar gyfer maint fesigl allgellog, meintioli, a chynnwys cytocin ar gael ar gais i'r awduron. Mae'r data proteomeg sbectrometreg màs wedi'u hadneuo i'r ProteomeXchange Consortium trwy ystorfa partner PRIDE gyda'r dynodwr set ddata PXD016622.

Datganiadau

Cymeradwyaeth foesegol a chaniatâd i gymryd rhan

Cafwyd caniatâd ysgrifenedig gan yr holl gyfranogwyr a chymeradwywyd yr holl brotocolau gan y Bwrdd Adolygu Sefydliadol yng Nghanolfan Feddygol Irving Prifysgol Columbia.

Caniatâd i gyhoeddi

Adolygodd a chymeradwywyd y fersiwn derfynol i'w chyflwyno gan bob awdur.

Diddordebau cystadleuol

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

Manylion Awdur

1 Adran Bioleg Moleciwlaidd a Geneteg, Prifysgol Cornell, 323 Adeilad Biotechnoleg, 526 Campus Road, Ithaca, NY 14853, UDA. 2 Adran Ystadegau a Gwyddor Data, Prifysgol Cornell, Ithaca, NY, UDA. 3 Canolfan Heintiau ac Imiwnedd, Ysgol Iechyd Cyhoeddus Mailman Prifysgol Columbia, Efrog Newydd, NY, UDA. 4 Adran Epidemioleg, Ysgol Iechyd Cyhoeddus Mailman Prifysgol Columbia, Efrog Newydd, NY, UDA. 5 Adran Niwroleg a Phatholeg, Coleg y Meddygon a'r Llawfeddygon, Prifysgol Columbia, Efrog Newydd, NY, UDA. 6 Ysgol Gweithrediadau, Ymchwil a Pheirianneg Gwybodaeth, Prifysgol Cornell, Ithaca, NY, UDA.

Cyfeiriadau

1. IoM C. Y tu hwnt i enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig: ailddiffinio salwch. Washington: National Academies Press; 2015.

2. Chia JKS. Rôl enterofirws mewn syndrom blinder cronig. J Clin Pathol. 2005; 11: 1126.

3. O'Neal AJ, Hanson MR. Damcaniaeth enterofirws etioleg clefydau mewn enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig: adolygiad beirniadol. Med blaen. 2021; 8: 688486.

4. Hanson MR, Germain A. Llythyr at y golygydd metabolion. Metabolitau. 2020; 10(5):216.

5. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Isel RJ, Re'em Y, et al. Nodweddu COVID hir mewn carfan ryngwladol: 7 mis o symptomau a'u heffaith. Meddyginiaeth EClinical. 2021; 38: 101019.

6. Sukocheva OA, Maksoud R, Beeraka NM, Madhunapantula SV, Sinelnikov M, Nikolenko VN, et al. Dadansoddiad o gyflwr ôl-COVID-19 a'i orgyffwrdd ag enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig. J Adv Res. 2022; 40: 179-96.

7. Giford EJ, Vahey J, Hauser ER, Sims KJ, Efrd JT, Dursa EK, et al. Salwch Rhyfel y Gwlff yng nghyfnod Rhyfel y Gwlff carfan a biostorfa: y Kansas a chanolfannau ar gyfer diffiniadau rheoli clefydau. Gwyddor Bywyd. 2021; 278: 119454.

8. Baraniuk JN. Adolygiad o gnewyllyn rhwydwaith cyffro esgynnol midbrain a goblygiadau ar gyfer enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig (ME/CFS), Salwch Rhyfel y Gwlff (GWI), a Malaise Ôl-ymdrechgar (PEM). Ymennydd Sci. 2022; 12(2): 132.

9. Baraniuk JN, Casado B, Maibach H, Clauw DJ, Pannell LK, Hess SS. Proteome sy'n gysylltiedig â syndrom blinder cronig mewn hylif serebro-sbinol dynol. BMC Neurol. 2005; 5(1):1–19.

10. Schutzer SE, Angel TE, Liu T, Schepmoes AA, Clauss TR, Adkins JN, et al. Mae proteomau hylif serebro-sbinol unigryw yn gwahaniaethu rhwng clefyd Lyme ar ôl y driniaeth a syndrom blinder cronig. PLoS UN. 2011; 6(2): e17287.

11. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Mae proffilio metabolaidd carfan ddarganfod enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig yn datgelu aflonyddwch mewn metaboledd asid brasterog a lipid. Mol BioSyst. 2017; 13(2):371–9.

12. Germain A, Ruppert D, Levine SM, Hanson MR. Mae darpar fiofarcwyr o fetabolomeg plasma enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig yn awgrymu anghydbwysedd rhydocs mewn symptomatoleg afiechyd. Metabolitau. 2018; 8(4):90.

13. Nagy-Szakal D, Barupal DK, Lee B, Che X, Williams BL, Kahn EJ, et al. Mewnwelediadau i ffenoteip enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig trwy fetabolomeg gynhwysfawr. Cynrychiolydd Gwyddonol 2018; 8(1):10056.

14. Milivojevic M, Che X, Bateman L, Cheng A, Garcia BA, Hornig M, et al. Mae proffilio proteomig plasma yn awgrymu cysylltiad rhwng ehangu celloedd clonal B a yrrir gan antigen ac ME/CFS. PLoS UN. 2020; 15(7): e0236148.

15. Fleshner M, Craen CR. Ecsosomau, DAMPs, a miRNA: nodweddion ffisioleg straen a homeostasis imiwn. Tueddiadau Immunol. 2017; 38(10):768–76.

16. Barnes BJ, Somerville CC. Modiwleiddio cynhyrchu cytocin trwy becynnu dethol a secretiad o fesiglau allgellog. Immunol blaen. 2020; 11: 1040.

17. Rajendran L, Honsho M, Zahn TR, Keller P, Geiger KD, Verkade P, et al. Mewn clefyd Alzheimer, mae peptidau -amyloid yn cael eu rhyddhau mewn cysylltiad ag exosomes. Proc Natl Acad Sci. 2006; 103(30):11172–7.

18. Słomka A, Urban SK, Lukacs-Kornek V, Żekanowska E, Kornek M. Fesiglau allgellog mawr: a ydym wedi dod o hyd i greal sanctaidd llid? Immunol blaen. 2018; 9: 2723.

19. Yoon YJ, Kim OY, Gho YS. Fesiglau allgellog fel cyfathrebwyr rhynggellog sy'n dod i'r amlwg. Cynrychiolydd BMB 2014; 47(10):531.

20. Jung KH, Chu K, Lee ST, Park HK, Bahn JJ, Kim DH, et al. Cylchredeg microronynnau endothelaidd fel arwydd o glefyd serebro-fasgwlaidd. Ann Neurol Of J Am Neurol Assoc Child Neurol Soc. 2009; 66(2): 191–9.

21. König L, Kasimir-Bauer S, Bittner AK, Hofmann O, Wagner B, Santos Manvailer LF, et al. Mae lefelau uwch o fesiglau allgellog yn gysylltiedig â methiant therapi a dilyniant clefydau mewn cleifion canser y fron sy'n cael cemotherapi neo-gynorthwyol. Oncoimiwnoleg. 2018; 7(1): e1376153.

22. Lee CH, Im EJ, Moon PG, Baek MC. Darganfod biomarcwr diagnostig ar gyfer canser y colon trwy broffilio proteomig o fesiglau allgellog bach. Canser y BMC. 2018; 18(1):1–11.

23. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodríguez M, Zaragozá MC, Martínez-Martínez A, Blanco-López MC, et al. Cylchredeg fesiglau allgellog fel biofarcwyr posibl mewn syndrom blinder cronig/enseffalomyelitis myalgig: astudiaeth beilot archwiliadol. J Fesiglau Extracell. 2018; 7(1): 1453730.

24. Eguchi A, Fukuda S, Kuratsune H, Nojima J, Nakatomi Y, Watanabe Y, et al. Nodi proteinau rhwydwaith actin, talin-1, a fflamin-A, wrth gylchredeg fesiglau allgellog fel biomarcwyr gwaed ar gyfer enseffalomyelitis myalgaidd dynol/syndrom blinder cronig. Immun Ymddygiad Ymennydd. 2020; 84: 106-14.

25. Giloteaux L, O'Neal A, Castro-Marrero J, Levine SM, Hanson MR. Proffilio cytocin o fesiglau allgellog wedi'u hynysu o blasma mewn enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig: astudiaeth beilot. J Cyfieithu Med. 2020; 18(1):387.

26. Nagy-Szakal D, Williams BL, Mishra N, Che X, Lee B, Bateman L, et al. Proffiliau metagenomig fecal mewn is-grwpiau o gleifion ag enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig. Microbiome. 2017; 5(1):44.

27. Klimas NG, Ironson G, Carter A, Balbin E, Bateman L, Felsenstein D, et al. Canfyddiadau o gronfa ddata glinigol a labordy a ddatblygwyd ar gyfer darganfod mecanweithiau pathogenig mewn enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig. Blinder Ymddygiad Iechyd Biomed. 2015; 3:75–96.

28. Fukuda K, Straus SE, Hickie I, Sharpe MC, Dobbins JG, Komarof A. Y syndrom blinder cronig: ymagwedd gynhwysfawr at ei ddiffiniad a'i astudiaeth. Grŵp Astudio Syndrom Blinder Cronig Rhyngwladol. Ann Intern Med. 1994; 121(12):953–9.

29. Carruthers BM, Jain AK, De Meirleir KL, Peterson DL, Klimas NG, Lerner AC, et al. Enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig: diffiniad achos gwaith clinigol, protocolau diagnostig a thriniaeth. J Syndrom Blinder Cronig. 2003; 11:7-115.

30. Ware JE Jr, CD Sherbourne. Arolwg iechyd ffurf-fer yr eitem MOS 36- (SF-36): I. Fframwaith cysyniadol a dewis eitemau. Gofal Med. 1992; 30(6):473–83.

31. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Y rhestr blinder aml-ddimensiwn (MFI) rhinweddau seicometrig offeryn i asesu blinder. J Seicosom Res. 1995; 39(3):315–25.

32. Fitzgerald W, Freeman ML, Lederman MM, Vasilieva E, Romero R, Margolis L. System o cytocinau wedi'u hamgáu mewn fesiglau allgellog. Cynrychiolydd Gwyddonol 2018; 8(1):8973.

33. Huber PJ. Ystadegau cadarn. Efrog Newydd: John Wiley & Sons; 1981.

34. Huber PJ. Amcangyfrif cadarn o baramedr lleoliad. Ann Math Stat. 1964; 35:73-101.

35. Benjamini Y, Hochberg FH. Rheoli'r gyfradd darganfod ffug: ymagwedd ymarferol a phwerus at brofion lluosog. JR Stat Soc. 1995; 57(1):289–300.

36. Benjamini Y, Krieger AC, Yekutieli D. Gweithdrefnau camu i fyny llinol addasol sy'n rheoli'r gyfradd darganfod ffug. Biometrika. 2006; 3(3):491–507.

37. Breiman L. Coedwigoedd ar hap. Mach Dysgwch. 2001; 45:5-32.

38. Chen T, Guestrin C, golygwyr. XGBoost: system hybu coed graddadwy. Yn: Trafodion 22ain cynhadledd ryngwladol ACM SIGKDD ar ddarganfod gwybodaeth a chloddio data KDD 16; 2016.

39. Tibshirani R. Atchweliad crebachu a dethol trwy'r lasso. J Roy Stat Soc Ser B. 1996; 58:267–88.

40. Yanez-Mo M, Siljander PR, Andreu Z, Zavec AB, Borras FE, Buzas EI, et al. Priodweddau biolegol fesiglau allgellog a'u swyddogaethau ffisiolegol. J Fesiglau Extracell. 2015; 4: 27066.

41. Hornig M, Montoya JG, Klimas NG, Levine S, Felsenstein D, Bateman L, et al. Mae llofnodion imiwn plasma unigryw mewn ME/CFS yn bresennol yn gynnar yn ystod y salwch. Sci Adv. 2015; 1(1): e1400121.

42. Castro-Marrero J, Serrano-Pertierra E, Oliveira-Rodriguez M, Zaragoza MC, Martinez-Martinez A, Blanco-Lopez MDC, et al. Cylchredeg fesiglau allgellog fel biofarcwyr posibl mewn syndrom blinder cronig/enseffalomyelitis myalgig: astudiaeth beilot archwiliadol. J Fesiglau Extracell. 2018; 7(1): 1453730.

43. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN, Maecker HT, Rosenberg-Hasson Y, Valencia IJ, et al. Llofnod cytokine sy'n gysylltiedig â difrifoldeb afiechyd mewn cleifion syndrom blinder cronig. Proc Natl Acad Sci UDA. 2017; 114(34):E7150–8.

44. Jason LA, Gaglio CL, Furst J, Islam M, Sorenson M, Conroy KE, et al. Dadansoddiad rhwydwaith cytocin mewn sampl pediatrig yn y gymuned o gleifion ag enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig. Salwch Cronig. 2022.

45. Strawbridge R, Sartor ML, Scott F, Cleare AJ. Mae proteinau llidiol yn cael eu newid mewn syndrom blinder cronig - adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Neurosci Biobehav Parch. 2019; 107:69–83.

46. ​​Hornig M, Gottschalk G, Peterson D, Knox K, Schultz A, Eddy M, et al. Dadansoddiad rhwydwaith cytocin o hylif serebro-sbinol mewn enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig. Seiciatreg Mol. 2016; 21(2): 261–9.

47. Cheney PR, Dorman SE, Bell DS. Interleukin-2 a'r syndrom blinder cronig. Ann Intern Med. 1989; 110(4):321.

48. Jason LA, Cotler J, Islam MF, Furst J, Sorenson M, Katz BZ. Mae dadansoddiad rhwydweithiau cytocin yn datgelu gwahaniaethau pellach rhwng y rhai sy'n datblygu enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig yn dilyn mononiwcleosis heintus. Blinder Ymddygiad Iechyd Biomed. 2021; 9(1):45–57.

49. Chen D, Dorling A. Rolau hanfodol ar gyfer thrombin mewn llid acíwt a chronig. J Thromb Haemost. 2009; 7(Suppl 1):122–6.

50. Hercus TR, Brychdyn SE, Ekert PG, Ramshaw HS, Perugini M, Grimbaldeston M, et al. Teulu derbynyddion GM-CSF: mecanwaith actifadu a goblygiadau ar gyfer afiechyd. Ffactorau Twf. 2012; 30(2):63–75.

51. Boyette LB, Macedo C, Hadi K, Elinof BD, Walters JT, Ramaswami B, et al. Ffenoteip, swyddogaeth, a photensial gwahaniaethu is-setiau monocyte dynol. PLoS UN. 2017; 12(4): e0176460.

52. Ahmed F, Vu LT, Zhu H, Iu DSH, Fogarty EA, Kwak Y, et al. Trawsgrifomeg ungell o'r system imiwnedd yn ME/CFS ar y gwaelodlin ac yn dilyn cythrudd symptomau. BioRXiv. 2022.

53. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Protein chemoattractant monosyt-1 (MCP-1): trosolwg. J Interferon Cytokine Res. 2009; 29(6):313–26.

54. Stringer EA, Baker KS, Carroll IR, Montoya JG, Chu L, Maecker HT, et al. Mae amrywiadau cytocin dyddiol, sy'n cael eu gyrru gan leptin, yn gysylltiedig â difrifoldeb blinder mewn syndrom blinder cronig: tystiolaeth o batholeg ymfflamychol. J Cyfieithu Med. 2013; 11:93.

55. Vazirinejad R, Ahmadi Z, Kazemi Arababadi M, Hassanshahi G, Kennedy D. Swyddogaethau, strwythur a ffynonellau biolegol CXCL10 a'i ran ragorol yn pathoffisioleg sglerosis ymledol. Modiwleiddio NiwroImwno. 2014;21(6):322–30.

56. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, et al. Mae'r amgylchedd systemig sy'n heneiddio yn rheoleiddio niwrogenesis a swyddogaeth wybyddol yn negyddol. Natur. 2011; 477(7362):90–4.

57. Patarca R, Klimas NG, Lugtendorf S, Antoni M, Fletcher MA. Mynegiant dadreoleiddiedig o ffactor necrosis tiwmor mewn syndrom blinder cronig: cydberthnasau â ffynonellau cellog a phatrymau mynegiant cyfryngwr imiwnedd toddadwy. Clin Infect Dis. 1994; 18(Cyflenwad 1):S147–53.

58. Moss RB, Mercandetti A, Vojdani A. TNF-alpha a syndrom blinder cronig. J Clin Immunol. 1999; 19(5):314–6.

59. Fruhbeck G, Catalaneg V, Ramirez B, Valenti V, Becerril S, Rodriguez A, et al. Mae lefelau serwm o IL-1 RA yn cynyddu gyda gordewdra a diabetes math 2 ynghylch camweithrediad meinwe adipose ac yn cael eu lleihau ar ôl llawdriniaeth bariatrig ochr yn ochr â adipedd. J Infamm Res. 2022; 15: 1331-45.

60. Luotola K. IL-1 lefelau antagonist derbynnydd (IL-1Ra) a rheoli anhwylderau metabolig. Maetholion. 2022; 14(16): 3422.

61. Fletcher MA, Zeng XR, Barnes Z, Levis S, Klimas NG. Cytocinau plasma mewn menywod â syndrom blinder cronig. J Cyfieithu Med. 2009; 7:96.

62. Gierula M, Ahnstrom J. Protein gwrthgeulo S- Mewnwelediadau newydd ar ryngweithiadau a swyddogaethau. J Thromb Haemost. 2020; 18(11): 2801–11.

63. Taheri H, Filion KB, Windle SB, Reynier P, Eisenberg MJ. Atalyddion protein trosglwyddo ester colesterol a chanlyniadau cardiofasgwlaidd: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad o hap-dreialon rheoledig. Cardioleg. 2020; 145(4): 236–50.

64. Maya J, Leddy S, Gottschalk C, Peterson D, Hanson MR. Ocsidiad asid brasterog wedi'i newid mewn poblogaethau lymffosyt o enseffalomyelitis myalgig / syndrom blinder cronig. Int J Mol Med. 2023; 24(3): 2010.

65. Yang H, Geiger M. Cell treiddio SERPINA5 (atalydd ProteinC, PCI): mwy o gwestiynau nag atebion. Semin Cell Dev Biol. 2017; 62: 187-93.

66. Marlar RA, Grifn JH. Diffyg atalydd protein C mewn clefyd diffyg ffactor V/VIII cyfun. J Clin Buddsoddi. 1980; 66(5): 1186–9.

67. Elisen MG, von dem Borne PA, Bouma BN, Meijers JC. Mae atalydd Protein C yn gweithredu fel procoagulant trwy atal actifadu protein C a achosir gan thrombomodulin mewn plasma dynol. Gwaed. 1998;91(5):1542–7.

68. Prendes MJ, Bielek E, Zechmeister-Machhart M, Vanyek-Zavadil E, Carroll VA, Breuss J, et al. Synthesis a lleoleiddio uwch-strwythurol atalydd protein C mewn platennau dynol a megakaryocytes. Gwaed. 1999; 94(4): 1300–12.

69. Lleianod JM, Kruger A, Proal A, Kell DB, Pretorius E. Achosion o blatennau hyperactifedig a microclotiau ffibrinoid mewn enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig (ME/CFS). Fferyllol. 2022; 15(8):931.

70. Rajeevan MS, Dimulescu I, Murray J, Falkenberg VR, Unger ER. Gwerthusiad genetig sy'n canolbwyntio ar y llwybr o enynnau imiwnedd a llid sy'n gysylltiedig â syndrom blinder cronig. Hum Immunol. 2015; 76(8):553–60.

71. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: chwaraewr sy'n dod i'r amlwg mewn pathogenesis clefyd. J Biomed Sci. 2022; 29(1):6.

72. Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL, et al. Mae lefelau cylchredeg IGF-1 yn rheoleiddio twf a dwysedd esgyrn yn uniongyrchol. J Clin Buddsoddi. 2002; 110(6):771–81.

73. Clemmons DR. Rolau cymharol hormon twf ac IGF-1 wrth reoli sensitifrwydd inswlin. J Clin Buddsoddi. 2004; 113(1):25–7.

74. Bittermann E, Abdelhamed Z, Liegel RP, Menke C, Timms A, Beier DR, et al. Gofynion gwahaniaethol genynnau tubulin yn natblygiad blaen ymennydd mamaliaid. PLoS Genet. 2019; 15(8): e1008243.

75. Sordillo PP, Sordillo LA. Dirgelwch ymennydd cemotherapi: kynurenines, tubulin, a rhyddhau bioffoton. Gwrthganser Res. 2020; 40(3): 1189-200.

76. Valdez AR, Hancock EE, Adebayo S, Kiernicki DJ, Proskauer D, Attewell JR, et al. Amcangyfrif mynychder, demograffeg, a chostau ME/CFS gan ddefnyddio data hawliadau meddygol ar raddfa fawr a dysgu peirianyddol. Pediatr blaen. 2019; 6:412.

77. Germain A, Giloteaux L, Moore GE, Levine SM, Chia JK, Keller BA, et al. Mae metabolomeg plasma yn datgelu ymateb tarfu ac adferiad yn dilyn ymarfer mwyaf posibl mewn enseffalomyelitis myalgig/syndrom blinder cronig. Mewnwelediad JCI. 2022.

78. Nkiliza A, Parks M, Cseresznye A, Oberlin S, Evans JE, Darcey T, et al. Proffiliau lipid plasma rhyw-benodol o gleifion ME / CFS a'u cysylltiad â phoen, blinder, a symptomau gwybyddol. J Cyfieithu Med. 2021; 19(1): 1–15.

79. Peterson D, Brenu E, Gottschalk G, Ramos S, Nguyen T, Staines D, et al. Sytocinau yn hylif serebro-sbinol cleifion â syndrom blinder cronig/enseffalomyelitis myalgig. Mediat Infamm. 2015; 2015: 1–4.

80. Manning PJ, Sutherland WH, McGrath MM, De Jong SA, Walker RJ, Williams MJ. Crynodiadau cytocin ôl-frandio a chyfansoddiad prydau mewn merched gordew a heb lawer o fraster. Gordewdra. 2008; 16(9): 2046–52.

81. Netea SA, Janssen SA, Jaeger M, Jansen T, Jacobs L, Miller-Tomaszewska G, et al. Mae bwyta siocled yn modiwleiddio cynhyrchu cytocin mewn unigolion iach. Cytocin. 2013; 62(1):40–3.

82. Solis-Pereyra B, Aattouri N, Lemonnier D. Rôl bwyd wrth ysgogi cynhyrchu cytocin. Am J Clin Nutr. 1997; 66(2): 521S-S525.

Nodyn y Cyhoeddwr

Mae Springer Nature yn parhau i fod yn niwtral ynghylch hawliadau awdurdodaeth mewn mapiau cyhoeddedig a chysylltiadau sefydliadol.

【Cyswllt】 E-bost: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp: 008613632399501/Wechat: 13632399501