Asiantau Radioprotective I Atal Difrod Cellog Oherwydd Ymbelydredd Ïoneiddio

Cyswllt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Tyler A. Smith1, Daniel R. Kirkpatrick2, Sean Smith2, Trevor K. Smith3, Tate Pearson4, Aparna Kailasam2, Kortney Z. Herrmann4, Johanna Schubertv2 a Devendra K. Agrawal2*

Mae delweddu meddygol wedi dod yn elfen ganolog o ddiagnosis meddygol modern. Dros y 10 mlynedd diwethaf, mae'r defnydd cynyddol o archwiliadau pelydr-X a thomograffeg gyfrifiadurol (CT) wedi arwain at gynnydd cyfatebol mewn amlygiad cleifion iymbelydredd ïoneiddiocodi ymwybyddiaeth y cyhoedd o'i effeithiau niweidiol. Er gwaethaf gostyngiadau nodedig yn y dos ymbelydredd sy'n gysylltiedig â sganiau unigol, mae'r defnydd cynyddol o ddelweddau meddygol yn cyfrannu'n fawr at amlygiad i ymbelydredd a phatholeg sy'n gysylltiedig ag ymbelydredd [1, 2]. Astudiaethau hirdymor o oroeswyr bomiau atomig yr Ail Ryfel Byd yn Japan; hy canfuwyd bod y rhai ag amlygiad sylweddol i ymbelydredd yn cynnwys mwy o achosion o lewcemia a chanserau solet [1]. Yn seiliedig ar y model llinellol dim-trothwy, gall ymbelydredd sy'n gysylltiedig â delweddu, er ei fod yn sicr yn llai dramatig na ffrwydrad atomig, achosi risgiau sylweddol yn ymwneud ag ymbelydredd. Mae'n hysbys bod y risgiau sy'n gysylltiedig ag amlygiad i ymbelydredd yn fwy amlwg mewn cleifion iau. Dangosir y ffaith hon gan nifer yr achosion o lewcemia a thiwmorau solet cynyddol ymhlith y goroeswyr bom atomig pediatrig o'i gymharu â'r rhai a gafodd yr un amlygiad i ymbelydredd yn hŷn [1]. Dywedodd Gilbert et al. [2] yn dangos perthynas dos-ddibynnol rhwng amlygiad i ymbelydredd a lewcemia, canser y fron, canser y thyroid, a thiwmorau solet eraill. Mae ymbelydredd ïoneiddio yn cael effeithiau niweidiol uniongyrchol, mesuradwy ar gelloedd, gan gynnwys cynyddu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS), cynhyrchu toriadau DNA un edefyn (SSBs), a thoriadau DNA llinyn dwbl (DSBs).

cistanchecangwrth-ymbelydredd

Mae sawl awdur wedi cynnig defnyddio amrywiaeth o gyfryngau i fodiwleiddio'r difrod cellog sy'n gysylltiedig ag efamlygiad i ymbelydredd. Dywedir, er enghraifft, y gallai gwrthocsidyddion neu gyfansoddion sy'n codi glutathione leihau difrod DNA, gan leihau carcinogenesis ôl-ymbelydredd yn ddamcaniaethol [4, 5]. Er bod llawer o astudiaethau wedi dangos buddion posibl ar gyfer amrywiaeth o asiantau radioprotective nid yw cyfansoddion yn cael eu rhoi fel mater o drefn i gleifion cyn neu ar ôl delweddu meddygol [6]. Nod yr adolygiad hwn yw crynhoi a gwerthuso'n feirniadol y canfyddiadau a gyhoeddwyd yn ddiweddar yn y llenyddiaeth a ymchwiliodd i'r defnydd o gyfryngau radioprotective i osgoi niwed i gelloedd sy'n gysylltiedig ag ymbelydredd.

Ymbelydredd ïoneiddioyn cael ei ddefnyddio'n helaeth mewn diagnosteg feddygol, therapi sy'n gysylltiedig â chanser, ac mae ganddo gymwysiadau diwydiannol ychwanegol [7]. Mae peryglon hysbys sy'n gysylltiedig ag amlygiad dynol i ymbelydredd ïoneiddio yn cynnwys anwythiad marwolaeth cellog, treigladau genetig, a charcinogenesis [7]. Yn ogystal ag effeithiau cellog uniongyrchol, gall amlygiad ymbelydredd hefyd niweidio celloedd trwy gynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (hy hydrogen perocsid, hydroperocsidau lipid, uwchocsid, hydrocsid, hydrid, a pherocsynitrit). Mae rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn cael eu ffurfio pan fydd ymbelydredd ïoneiddio yn cael ei amsugno gan foleciwlau bach, dŵr yn bennaf, bio-macromoleciwlau cellog o amgylch. Mae'r ROS hyn yn adweithio â chynnwys cellog, gan gynnwys DNA a phroteinau [7].

Mae'r gell yn ymateb i grynodiadau cynyddol o radicalau rhydd trwy gynhyrchu gwrthocsidyddion naturiol (gan gynnwys superoxide dismutase, glutathione, catalase) a all leihau neu ddileu difrod a achosir gan radicalau rhydd i strwythurau cellog. Mae Glutathione peroxidase yn bennaf yn cataleiddio trosi ïonau hydrocsid yn ddŵr. Mae Superoxide dismutase yn trosi superoxides i hydrogen perocsid, sydd wedyn yn cael ei drawsnewid i ocsigen a dŵr gan gatalas. Mae superoxide dismutase yn bodoli mewn sawl isoform gwahanol, pob un ohonynt yn arbenigo mewn ardaloedd penodol o'r gell [8]. Pan fydd yn agored i lefelau cynyddol o ymbelydredd ïoneiddio, mae'r gell yn cynyddu mynegiant ensymau gwrthocsidiol [8]. Fodd bynnag, pan fydd lefel y ROS yn llethu'r amddiffynfeydd cellog hyn, bydd y gell yn cynnal difrod (mewn modd sy'n dibynnu ar ddos) a all arwain at garcinogenesis, teratogenesis, necrosis, neu apoptosis.

Mae gweinyddu cyfryngau radioprotective wedi'i gynnig fel un ffordd o leihaueffeithiau niweidiol sy'n gysylltiedig ag ymbelydredd ar gelloedd. Mae gan wrthocsidyddion y potensial i weithredu fel sborionwyr radical rhydd, a thrwy hynny leihau rhywfaint o ddifrod DNA a achosir gan ymbelydredd ïoneiddio [4, 7, 9, 10]. Yn ddamcaniaethol, byddai'r ymyriad hwn yn caniatáu i amddiffynfeydd cellog gadw i fyny â'r radicalau rhydd a gynhyrchir gan amlygiad i ymbelydredd (gan dybio bod lefel mewngellol gwrth-ocsidyddion yn ddigonol ar adeg datguddiad ymbelydredd). Gall cyfansoddion radioprotective atal ffurfio radicalau rhydd, tynnu radicalau rhydd, ysgogi cynhyrchu radioprotector naturiol (fel superoxide dismutase, glutathione peroxidase, a catalase), gwella atgyweirio DNA, lleihau'r ymateb llidiol ôl-ymbelydredd, neu hyd yn oed oedi rhaniad cellog gan ganiatáu mwy o amser ar gyfer celloedd i atgyweirio neu gael apoptosis [10] (Tabl 1). Er y dangoswyd bod sylweddau radioprotective yn effeithiol wrth leihau sgîl-effeithiau therapi ymbelydredd, ar hyn o bryd nid oes unrhyw radio-amddiffynyddion yn cael eu defnyddio mewn radioleg ddiagnostig.

I grynhoi ymgeiswyr presennol ar gyfer amddiffynwyr radio clinigol, fe wnaethom gynnal adolygiad llenyddiaeth gan ddefnyddio chwiliad Pubmed/MEDLINE gydag ymadroddion allweddol gan gynnwys: "gwrthocsidyddion mewn delweddu meddygol", "gwrthocsidyddion mewn radiotherapi", "gwrthocsidiolymbelydredd", "asiantau radioprotective", "radioprotective radiotherapi", "delweddu meddygol radioprotective", a "radioprotection." I'w cynnwys, roedd yn ofynnol i'r erthyglau fod yn erthyglau ymchwil cynradd a adolygwyd gan gymheiriaid a gyhoeddwyd yn y 10 mlynedd diwethaf a ymchwiliodd i un neu mwy o sylweddau fel asiantau radioprotective posibl.Mae'r erthygl hon yn cynrychioli crynodeb a dadansoddiad beirniadol o'r erthyglau dethol sy'n ymchwilio i radioprotection.Ar ben hynny, mae'r erthygl hon yn crynhoi canfyddiadau allweddol sy'n berthnasol i'r cwestiwn clinigol canlynol: a ellir defnyddio radioprotectants mewn delweddu diagnostig i leihau difrod DNA?

Canfyddiadau o astudiaethau in vitro- In vitro: lymffocytau dynol

Daw mwyafrif y llenyddiaeth ar gyfryngau radioprotective o astudio lymffocytau dynol in vitro cyn ac ar ôl dod i gysylltiad âymbelydredd. Yn achlysurol, mae hyn yn cynnwys cymryd samplau gwaed gan gleifion ar ôl iddynt gael delwedd glinigol. Fel arfer, mae'r astudiaethau hyn yn meintioli toriadau DNA llinyn dwbl (DSBs) a achosir gan ymbelydredd trwy ffocysau -H2AX (H2AX). Er enghraifft, mae Brand et al. [9] yn dangos y gallai nifer o gwrthocsidyddion, o'u rhoi cyn datgelu gwaed dynol i ymbelydredd, leihau nifer yr achosion o DSBs mewn lymffocytau. Yn bwysig, gostyngodd N-acetyl cystein (NAC) a fitamin C DSBs 43 a 25 y cant yn y drefn honno, a oedd yn sylweddol uwch nag unrhyw un o'r asiantau eraill a astudiwyd [9]. Yn ddiddorol, er gwaethaf asiantau unigol yn dangos addewid fel radioprotectants, nid oedd yr un o'r cyfuniadau a brofwyd gan yr awduron yn dangos effaith ychwanegyn pan ddefnyddiwyd asiantau lluosog gyda'i gilydd [9]. Mae'r astudiaeth hon yn cefnogi defnyddio gwrthocsidyddion, yn enwedig analogau NAC a fitamin C, i atal difrod DNA sy'n gysylltiedig ag ymbelydredd. Fel Brand et al. [9], Kuefner et al. [11] cynhaliodd astudiaeth yn ymchwilio i effeithiau cymysgedd o gwrthocsidyddion (calsiwm ascorbate, d-alpha-tocopheryl succinate, carotenoidau, NAC, R- -asid lipoic, l-selenomethionine) ar lymffocytau dynol in vitro. Mae Kuefner et al. [11] gwnaeth hyn mewn dwy ffordd: yn gyntaf, cafodd lymffocytau in vitro eu trin â gwrthocsidyddion, yna eu harbelydru. Yn ail, cafwyd samplau gwaed 15, 30, 60 munud, 2, 3, 5 awr ar ôl amlyncu bilsen sy'n cynnwys gwrthocsidyddion yr astudiaeth, yna cafodd y lymffocytau eu harbelydru. Er nad oedd gweinyddu gwrthocsidyddion ar ôl arbelydru yn arwain at ostyngiad mewn DSBs, achosodd pretreatment â gwrthocsidyddion ostyngiadau sylweddol mewn DSBs, gyda gostyngiad o 23 y cant ar ôl 15 munud a gostyngiad o 58 y cant os caiff ei weinyddu 60 munud cyn arbelydru [11]. Roedd gan yr astudiaeth hon werth clinigol oherwydd bod yr amlygiad i ymbelydredd arbrofol yn debyg i'r hyn a gafwyd yn ystod sgan CT. Mewn astudiaeth arall, rhoddwyd NAC a fitamin C yn union cyn ac ar ôl i gleifion ddod i gysylltiad â phelydr-X. Yna tynnwyd gwaed y claf a mesurwyd DSBs mewn lymffocytau. Canfuwyd bod fitamin C a NAC yn lleihau DSBs, fel y'i mesurwyd gan H2AX, o'i gymharu â rheolaethau [12]. Ym mhob un o'r astudiaethau hyn, gostyngodd NAC y difrod DNA sy'n gysylltiedig ag ymbelydredd mewn lymffocytau dynol yn sylweddol.

Astudiaeth bwysig gan Reliene et al. [13] edrych ar effeithiau NAC mewn modelau dynol, murine, a burum. Er bod yr astudiaeth hon wedi canfod bod NAC wedi lleihau ffocws H2AX (sef dirprwy ar gyfer DSBs), nododd hefyd fod goroesiad cytrefi celloedd yn ddigyfnewid mewn burum a lymffocytau dynol Mewn geiriau eraill, er bod NAC yn lleihau difrod DNA, nid yw o reidrwydd yn atal apoptosis neu necrosis. Efallai y bydd gan y canfyddiad hwn oblygiadau posibl pwysig: gall NAC leihau nifer yr achosion o ddifrod DNA heb ymyrryd â marwolaeth bwrpasol celloedd canseraidd neu gyn-ganseraidd [13]. Gall gallu NACs i leihau neu osgoi difrod DNA heb amddiffyn celloedd rhag apoptosis gynyddu ei werth clinigol (o'i gymharu â gwrthocsidyddion eraill).

Mae astudiaethau eraill wedi canolbwyntio'n benodol ar fitamin C a'i ddeilliadau. Mewn astudiaeth yn 2014, mae Xiao et al. [3] datgelodd lymffocytau dynol i ymbelydredd ar ôl cael eu platio am 3 h gyda chrynodiadau gwahanol o un o ddau ddeilliad fitamin C: 6-O-palmitoyl ascorbate (PlmtVC) neu asid l-ascorbig (l-AA). Fel asiant radioprotective, perfformiodd PlmtVC yn well na l-AA, gan ddangos nad yw pob deilliad fitamin C yr un mor effeithiol â gwrthocsidyddion [3]. Gostyngodd PlmtVC perocsidiad lipid a charbonyliad protein yn sylweddol o'i gymharu â rheolaethau tra hefyd yn dyrchafu glutathione mewndarddol [3]. Gostyngodd PlmtVC hefyd gyfanswm nifer y DSBs yn sylweddol o'i gymharu â naill ai rheolyddion neu l-AA [3]. Er bod rhai astudiaethau wedi dangos bod gan fitamin C weithgaredd radio-amddiffynnol, mae astudiaethau eraill wedi dangos bod fitamin C yn cryfhaudifrod a achosir gan ymbelydredd[14–16]. Mae'r ddeuoliaeth hon yn gwneud fitamin C yn asiant dadleuol ar gyfer defnydd clinigol fel radioprotectant. Er bod fitamin C a NAC wedi dangos canlyniadau addawol, mae llu o gyfryngau eraill wedi'u hastudio gan ddefnyddio lymffocytau dynol in vitro. Mae Alcaraz et al. [17] cynnal astudiaeth i asesu 10 o gyfansoddion gwrthocsidiol gwahanol (asid carnosig, dyfyniad te gwyrdd, apigenin, diosmin, asid rosmarinig, asid l-ascorbig, δ-tocopherol, rutin, amifostine, dimethylsulphoxide) fel ymgeiswyr ar gyfer radioprotectants yn erbyn difrod cromosomaidd a achosir trwy ymbelydredd ïoneiddio (gyda DSMO fel y rheolydd a'r cerbyd). O'i gymharu â rheolaethau arbelydredig, dangosodd pob cyfansoddyn ostyngiad mewn difrod DNA, gyda'r effeithiau mwyaf i'w gweld mewn asid rosmarinig, asid carnosig, δ-tocopherol (fitamin E), ac apigenin [17]. Roedd asiantau llai effeithiol yn cynnwys asid l-ascorbig, amifostine, dyfyniad te gwyrdd, rutin, a diosmin [17]. Gwelwyd yr un patrwm hwn hefyd o ran maint yr amddiffyniad radio a ddarperir gan yr asiantau hyn [17].

Arivalagan et al. [18] ymchwiliodd carvacrol (CVC) fel asiant radioprotective posibl oherwydd ei ddiogelwch i'w fwyta (mae'n ychwanegyn bwyd cyffredin), gwrthlidiol, ac eiddo gwrthocsidiol. Yn yr astudiaeth hon, casglwyd lymffocytau gan unigolion iach ac yna eu trin â DMSO neu CVC cyn ymbelydredd. Nid yw'n syndod, felymbelydredddos cynyddu goroesiad celloedd gostwng a difrod DNA cynyddu yn y grwpiau rheoli [18]. Profodd lymffocytau a gafodd eu trin ymlaen llaw gyda CVC gynnydd ystadegol arwyddocaol yn y dos marwol o ymbelydredd y gallent ei oddef o'i gymharu â rheolyddion. Dangosodd lymffocytau a gafodd eu trin â CVC hefyd ostyngiad sylweddol mewn difrod DNA yn ogystal â llai o berocsidiad lipid ac apoptosis [18]. Mae'n ymddangos bod CVC yn lleihau difrod radical rhydd mewn dwy ffordd: fel gwrthocsidydd ac fel sborionwr radical rhydd [18]. Mae CVC yn dal addewid fel asiant radioprotective gydag ychydig o sgîl-effeithiau neu wenwyndra.

Dangoswyd hefyd bod gan glycosidau ffenolig, sy'n digwydd yn naturiol mewn planhigion, briodweddau gwrthocsidiol [19]. Roedd Materska et al. [19] ymchwiliodd i nifer o glycosidau ffenolig: sinapoyl-E-glucoside (sEg), quercetin-3-O-rhamnoside-7-O-glucoside (q3Or7Og), quercetin-3-O-rhamnoside ( q3Or) a luteolin-7-O-(2- apiosyl)-glucoside (l7O2ag). Defnyddiodd yr awduron lymffocytau dynol a gafwyd gan roddwyr dynol iach, ac yna eu hamlygu i un o'r glycosidau ffenolig cyn arbelydru â phelydr-X. Canfu ymchwilwyr fod q3Or yn dangos yr effaith radioprotective uchaf, gyda gostyngiad o 50 y cant mewn difrod DNA o'i gymharu â rheolaethau. Yn bwysig, yn yr astudiaeth hon, ni ddangosodd y sylweddau hyn unrhyw effeithiau gwenwynig yn erbyn lymffocytau dynol [19]. Nodwyd hefyd bod gan y glycosidau ffenolig weithgareddau gwrth-radical rhagorol [19]. Yn yr astudiaeth hon, roedd cyfansoddion â mwy o alluoedd sborionu radical superoxide hefyd yn dangos gwell effeithiau radioprotective [19]. Mae effeithiau radioprotective glycosidau ffenolig eraill gan gynnwys asid cwinig a chlorogenig hefyd wedi'u hastudio ar lymffocytau dynol in vitro. Mewn un astudiaeth, roedd lymffocytau yn agored i ddosau gwahanol oPelydr-Xac yn cael ei drin â chrynodiadau gwahanol o naill ai asid cwinig, asid clorogenig, neu reolaeth ffug. Canfu'r astudiaeth hon fod gan lymffocytau a gafodd eu trin ymlaen llaw ag asid quinig ac asid clorogenig cyn arbelydru ostyngiadau sylweddol mewn difrod DNA fel y'i mesurwyd gan y mynegai difrod genetig [20]. Yn achos asid cloro-genig, fodd bynnag, nid oedd unrhyw newidiadau sylweddol yn y mynegai difrod genetig yn yr ystod dos ymbelydredd pelydr-X is [20]. Gostyngodd asid cwinig hefyd ganran y celloedd a ddifrodwyd gan ymbelydredd [20]. Yn feintiol, cyfrifwyd bod maint yr amddiffyniad (yn seiliedig ar y mynegai difrod genetig) yn 5.99-53.57 y cant ar gyfer asid cwinig a 4.49-48.15 y cant ar gyfer asid clorogenig [20]. Mae'n ymddangos bod effeithiolrwydd radioprotective asid cwinig ac asid clorogenig yn debyg i ffytogemegau ffenolig eraill fel curcumin, asid caffeic, hesperidin, fanila, a resveratrol [20]. Efallai y bydd effeithiau a arsylwyd asid cwinig ac asid clorogenig yn gysylltiedig â grwpiau hydroxyl vicina ar weddillion aromatig a allai feddu ar effeithiau gwrth-fwtagenig, gwrth-garsinogenig a gwrthocsidiol in vitro [20].

Mae asid cinnamig yn sylwedd ffenolig a geir o olew sinamon a dangoswyd bod ganddo briodweddau gwrthocsidiol. Mae Cinkilic et al. [21] ymchwilio i effeithiau radioprotective asid sinamig yn erbyn ansefydlogrwydd genomig a achosir gan belydr-X mewn lymffocytau dynol. Canfuwyd bod gan lymffocytau wedi'u trin ag asid sinamig ostyngiad sylweddol mewn DSBs DNA (yn amrywio o ostyngiad o 16 i 55 y cant) o'i gymharu â rheolaethau [21]. Roedd cyn-driniaeth ag asid sinamig hefyd yn lleihau cyfanswm y difrod genetig [21]. Ni chynyddodd asid cinnamig yn unig DSBs na difrod DNA arall, gan awgrymu nad yw'n genotocsig [21]. Canfu'r awduron fod asid cinnamig wedi lleihau difrod DNA a achosir gan arbelydru â phelydrau-X trwy leihau lefel ROS mewngellol trwy ei briodweddau chwilota radical rhad ac am ddim [21]. Fel grŵp, mae glycosidau ffenolig yn cynnwys llawer o gyfryngau sy'n dangos potensial ar gyfer lleihaudifrod DNA sy'n gysylltiedig ag ymbelydredd.