Sail Resymegol a Chynllun Prosiect Meddygaeth Fanwl yr Arennau.

Haniaethol

Mae clefyd cronig yn yr arennau (CKD) ac anaf acíwt i'r arennau (AKI) yn glefydau cyffredin, heterogenaidd a morbid. Gall nodweddu CKD ac AKI yn fecanistig mewn cleifion hwyluso dull meddygaeth fanwl o atal, diagnosis a thriniaeth. Nod Prosiect Meddygaeth Fanwl yr Arennau yw cael biopsïau arennau yn foesegol ac yn ddiogel gan gyfranogwyr â CKD neu AKI, creu atlas aren cyfeirio, a nodweddu is-grwpiau clefyd i haenu cleifion yn seiliedig ar nodweddion moleciwlaidd y clefyd, nodweddion clinigol, a chanlyniadau cysylltiedig. Nod ychwanegol yw nodi celloedd hanfodol, llwybrau, a thargedau ar gyfer therapïau newydd a strategaethau ataliol. Mae'r prosiect hwn yn ddarpar astudiaeth carfan aml-ganolfan o oedolion â CKD neu AKI sy'n cael biopsi arennau protocol at ddibenion ymchwil.

Mae’r ymchwiliad hwn yn canolbwyntio ar glefydau’r arennau sydd fwyaf cyffredin ac sydd felly’n faich sylweddol ar iechyd y cyhoedd, gan gynnwys clefyd cronig yn yr arennau a briodolir i ddiabetes neu orbwysedd ac AKI a briodolir i anafiadau isgemig a gwenwynig. Bydd meinweoedd cyfeirio arennau (er enghraifft, biopsïau rhoddwr arennau byw) hefyd yn cael eu gwerthuso. Bydd patholeg draddodiadol a digidol yn cael ei chyfuno â dadansoddiad trawsgrifio, proteomig a metabolomeg o feinwe'r arennau yn ogystal â ffenoteipio clinigol dwfn ar gyfer dadansoddi is-grŵp dan oruchwyliaeth a heb oruchwyliaeth a dadansoddi bioleg systemau. Bydd cyfranogwyr yn cael eu dilyn yn rhagolygol am ddeng mlynedd i ganfod canlyniadau clinigol. Bydd mathau, lleoliadau a swyddogaethau celloedd yn cael eu nodweddu mewn iechyd ac afiechyd mewn atlas meinwe arennau ar-lein agored y gellir ei chwilio. Bydd yr holl ddata o Brosiect Meddygaeth Fanwl yr Arennau ar gael yn hawdd at ddefnydd eang gan wyddonwyr, clinigwyr a chleifion.

Anaf acíwt i'r arennau yw dirywiad sydyn gweithrediad yr arennau oherwydd amrywiol ffactorau. Gall hyn gael ei achosi gan ffactorau megis haint, meddyginiaeth, rhwystr yr arennau, adwaith trallwysiad, trawma, isgemia arennau, ac ati. Gyda thriniaeth brydlon, mae swyddogaeth yr arennau fel arfer yn dychwelyd, ond os caiff yr arennau eu niweidio'n ddifrifol, gall symptomau clefyd cronig yr arennau ddatblygu. Yn ein darganfyddiad, mae Cistanche yn effeithio ar anaf acíwt i'r arennau, mae Cistanche hefyd yn cynnwys amrywiaeth o gyfansoddion naturiol ac asidau amino, a all amddiffyn strwythur a swyddogaeth celloedd tiwbaidd arennol, a hyrwyddo atgyweirio ac adfywio celloedd tiwbaidd arennol, a thrwy hynny hyrwyddo adferiad a atgyweirio'r aren.

Cliciwch budd-daliadau cistanche tubulosa

Ymwadiad y Cyhoeddwr:

Ffeil PDF yw hon o erthygl sydd wedi cael ei gwella ar ôl ei derbyn, megis ychwanegu tudalen glawr a metadata, a fformatio ar gyfer darllenadwyedd, ond nid dyma'r fersiwn ddiffiniol o'r cofnod eto. Bydd y fersiwn hwn yn destun golygu copi ychwanegol, cysodi ac adolygu cyn iddo gael ei gyhoeddi yn ei ffurf derfynol, ond rydym yn darparu'r fersiwn hon i roi gwelededd cynnar i'r erthygl. Sylwch, yn ystod y broses gynhyrchu, y gellir darganfod gwallau a allai effeithio ar y cynnwys, a phob ymwadiad cyfreithiol sy'n berthnasol i'r cyfnodolyn.

Datgeliadau

Adroddiad IHdB ar ymgynghoriad ar gyfer Boehringer-Ingelheim, Cyclerion Therapeutics, George Clinical, Goldfinch Bio, ac Ironwood. Mae JK yn adrodd am ymgynghori ar gyfer Aethlon; AM Pharma; Meddygol Astute/bioMérieux; Astellas; Trawsblannu Balmes; Baxter; Cytosorbents; GE; Golchwch Hepa; Therapiwteg Indalo; Jafron; Therapiwteg Lowell; Mallincrodt; MDSG; Nxstage; Oncogna; Rhydychen PG; FfotoPhage; Potrero; Synnwyr Arennol; TES Pharma a chyfran ecwiti yn PhotoPhage. Bwrdd cynghori adroddiad KK ar gyfer Goldfinch Bio, Boston. Adroddiad SR bwrdd cynghori ar gyfer Bayer. Mae JS yn adrodd am berthynas gyda Maze a Goldfinch Bio. Mae KS yn adrodd tegwch yn SygnaMap. Adroddiad KT yn ymgynghori ar gyfer Eli Lilly, Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, Goldfinch Bio, Gilead, Novo Nordisk, a Bayer. Mae SW yn adrodd am berthynas â Sefydliad Ymchwil Clinigol Harvard/Baim, Cerus, Strataca, Venbio, Taekda, CVS, JNJ, Mass Medical International, GSK, Allena, Wolters Kluewer, Oxidien, Kantum, BioMarin. Mae JH (Himmelfarb) yn ymgynghori ar ran Pfizer, y bwrdd cynghori ar gyfer RenalytixAI, Maze Therapeutics, Akebia, Chinook Therapeutics, a sylfaenydd AKTIV-X.

Geiriau allweddol

clefyd cronig yn yr arennau; anaf acíwt i'r arennau; meddygaeth fanwl; diabetes; gorbwysedd.

Rhagymadrodd

Mae clefyd cronig yn yr arennau (CKD) ac anaf acíwt i'r arennau (AKI) yn glefydau cyffredin, morbid sy'n arwain at feichiau sylweddol ar gleifion, eu teuluoedd, a chymdeithas. Ymhlith oedolion yn yr Unol Daleithiau, mae nifer yr achosion o CKD mor uchel â 14 y cant (37 miliwn o bobl), gyda chyffredinolrwydd o 25 y cant neu fwy ar gyfer y rhai â diabetes neu orbwysedd.1,2 AKI yn effeithio ar 10-15 y cant o'r holl ysbytai cleifion, gyda chyfraddau mynychder arbennig o uchel ymhlith cleifion â sepsis a chyflyrau eraill sy'n gofyn am dderbyniad i unedau gofal dwys.3,4 Gall CKD ac AKI symud ymlaen i fethiant yr arennau, ac mae pobl â CKD ac AKI yn profi cyfraddau uchel o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd, heintiau, a marwoldeb.4–7 Yn fyd-eang, o ganlyniad, mae CKD ac AKI yn gysylltiedig â morbidrwydd aruthrol.6

Mae datblygiadau nodedig wedi'u gwneud yn ein dealltwriaeth o bathoffisioleg CKD ac AKI. Er enghraifft, mae nifer o lwybrau wedi'u cysylltu â datblygiad CKD oherwydd diabetes, nodwyd genoteip APOL1 fel penderfynydd cryf o CKD mewn Americanwyr Affricanaidd, ac mae llwybrau moleciwlaidd sy'n cyfryngu niwed i'r arennau isgemig wedi'u hamlinellu.8–11

Serch hynny, prin yw'r therapïau sydd wedi'u profi i atal CKD na'i ddatblygiad, ac ar hyn o bryd nid oes unrhyw ddull rheoli profedig i atal neu liniaru cwrs AKI.6 Mae modelau anifeiliaid, er eu bod yn hanfodol i werthuso mecanweithiau anafiadau, yn aml ddim yn ailadrodd clefyd dynol yn ffyddlon. , ac nid yw ymyriadau sy'n effeithiol yn y modelau hyn o reidrwydd yn ymestyn i fodau dynol.12,13 Mewn pobl, anaml y gwyddys am gyflyrau clefyd unigol a llwybrau yr effeithir arnynt, yn rhannol oherwydd na cheir meinwe'r arennau fel mater o drefn i'w dadansoddi mewn gofal clinigol. Gyda'i gilydd, mae'r rhwystrau hyn yn ei gwneud hi'n anodd blaenoriaethu targedau ar gyfer datblygu cyffuriau, gweithredu treialon clinigol effeithiol o gyfryngau therapiwtig newydd, a throsi gwybodaeth i iechyd yr arennau dynol.14–17

Y Rhesymeg ar gyfer meddygaeth fanwl yr arennau

Mae CKD ac AKI yn cael eu diagnosio a'u dosbarthu'n fras, yn seiliedig yn bennaf ar gyfradd hidlo glomerwlaidd amcangyfrifedig (eGFR) ac ysgarthiad protein wrin ar gyfer CKD a newidiadau tymor byr mewn serwm creatinin ac allbwn wrin ar gyfer AKI.4,18,19 Tra'n ddefnyddiol ar gyfer llwyfannu ac epidemioleg , nid oes gan y gwerthusiadau clinigol hyn ddealltwriaeth gronynnog o'r mecanweithiau moleciwlaidd sylfaenol neu'r anaf strwythurol sy'n cyfrannu at heterogenedd CKD ac AKI, gan gynnwys gwahaniaethau a allai gyfrannu at wahaniaethau hiliol ac ethnig hysbys mewn risg clefyd yr arennau.

Mae diffyg sail fecanistig yn y tacsonomeg clefyd yr arennau presennol yn arwain at ganlyniadau sylweddol o ran nodi mecanweithiau clefyd newydd, datblygu targedau therapiwtig, a gofal clinigol arferol. Er enghraifft, gall fod yn anodd darganfod mecanweithiau moleciwlaidd pwysig clefyd yr arennau dynol pan fyddant yn bresennol mewn is-set gymharol fach o gleifion. At hynny, os yw therapi'n targedu mecanwaith moleciwlaidd perthnasol yn effeithiol, gellir gwanhau budd y driniaeth honno mewn treial clinigol neu arfer clinigol ymhlith cleifion â llwybrau clefyd gwahanol nad ydynt wedi'u targedu gan yr ymyriad.20 Mae'r penbleth hwn yn rhoi sail resymegol ar gyfer datblygu llwybrau newydd o'r clefyd. diffiniadau clefyd sy'n seiliedig ar fecanwaith moleciwlaidd, sy'n galluogi therapi wedi'i dargedu at y prosesau moleciwlaidd penodol sy'n gyfrifol am anaf i'r arennau a'i ddatblygiad mewn claf neu is-grŵp o gleifion â ffenoteipiau clefyd moleciwlaidd tebyg.

Mae meddygaeth fanwl yn cyfeirio at strategaethau atal a thrin sy'n cymryd amrywioldeb unigol i ystyriaeth.21 Pan gyhoeddodd y cyn-Arlywydd Barack Obama y Fenter Meddygaeth Fanwl yn 2015, cyfeiriodd at feddygaeth fanwl fel "darparu'r triniaethau cywir, ar yr amser cywir, bob tro i'r person cywir.22" Mae'r dull hwn yn gofyn am ddealltwriaeth fanwl o sail foleciwlaidd iechyd ac afiechyd. Mae datblygiadau mewn technoleg bellach yn cynnig cyfle digynsail i archwilio celloedd a llwybrau critigol gan ddefnyddio ffenoteipio moleciwlaidd dwfn, gan gynnwys dadansoddi DNA, RNA, proteinau a metabolion.

Yn 2016, cynullodd Sefydliad Cenedlaethol Diabetes a Chlefydau Treulio ac Arennau (NIDDK) weithdy i archwilio a ellid defnyddio meddygaeth fanwl i wella diagnosis a rheolaeth CKD ac AKI a sut. Yn y gweithdy, bu cleifion, clinigwyr, ymchwilwyr academaidd, biofoesegwyr, a chynrychiolwyr y diwydiant yn trafod cyfleoedd, adnoddau, a rhwystrau i gael a chwestiynu meinweoedd yr arennau dynol i hyrwyddo meddygaeth fanwl yr arennau. Yn yr un flwyddyn, rhyddhaodd yr NIDDK gyfres o Geisiadau am Geisiadau ar gyfer y Prosiect Meddygaeth Fanwl Arennau (KPMP), a ddechreuodd yng nghwymp 2017.

Nodau cyffredinol

Mae'r KPMP yn ceisio ailddiffinio CKD ac AKI trwy integreiddio ffenoteipiau moleciwlaidd dwfn â nodweddion clinigol, patholeg ddigidol, a chanlyniadau clinigol. Yn benodol, nodau cyffredinol y KPMP yw (1) cael biopsïau arennau yn foesegol ac yn ddiogel gan gyfranogwyr â CKD neu AKI, (2) creu atlas aren cyfeirio, (3) nodweddu is-grwpiau clefyd i haenu cleifion yn seiliedig ar fecanweithiau moleciwlaidd afiechyd a chanlyniadau cysylltiedig, a (4) nodi celloedd hanfodol, llwybrau, a thargedau ar gyfer therapïau newydd. Yn y pen draw, gall y dull hwn ganiatáu diagnosis o lwybrau clefyd allweddol ar lefel unigol, nodi targedau addawol ar gyfer ymyrraeth, hwyluso gwerthuso ymyriadau newydd trwy dreialon clinigol wedi'u targedu, helpu i ddilysu biofarcwyr ar gyfer diagnosis a thriniaeth, a hyrwyddo cymhwyso meddygaeth fanwl i cleifion â CKD ac AKI.

Mae cyflawni nodau KPMP yn gofyn am feinwe arennau gan bobl sydd â ffurfiau cyffredin o CKD ac AKI. Anaml y bydd cleifion sydd â CKD a briodolir i ddiabetes neu orbwysedd neu AKI a briodolir i anaf isgemig neu wenwynig yn cael biopsi arennau, neu'n gwneud hynny dim ond pan fydd eu cyflwyniad clinigol yn anarferol. O ganlyniad, gall astudiaethau o fiopsïau arennau a nodir yn glinigol or-gynrychioli achosion anarferol o glefydau neu fethu â nodi'r mecanweithiau clefyd mwyaf cyffredin. Felly, er mwyn gwerthuso heterogenedd cyflwyniadau CKD ac AKI yn effeithiol, mae angen cofrestru carfan newydd o bobl sy'n fodlon gwirfoddoli i roi meinwe'r arennau na fyddent fel arall yn debygol o gael biopsïau arennau fel rhan o ofal clinigol arferol. Yn unol â hynny, nod cyntaf y KPMP yw cael meinwe yn foesegol ac yn ddiogel gan gyfranogwyr astudiaeth o'r fath.

Un o ganlyniadau allweddol y KPMP yw atlas arennau sy'n olrhain mathau o gelloedd a swyddogaethau mewn iechyd a chlefydau. Bydd yr atlas yn arf rhyngweithiol sy'n integreiddio data moleciwlaidd â chyflwyniad clinigol, data delweddu, a chanlyniadau clinigol. Datblygir dull enwi arennau safonol y gellir ei ddehongli gan beiriant (ontoleg) i gefnogi rhannu data ac integreiddio ac adeiladu offer newydd ar gyfer dadansoddi data. Bydd data moleciwlaidd a gynhyrchir gan brofion newydd sy'n cael eu datblygu, eu hoptimeiddio a'u gweithredu gan ymchwilwyr KPMP yn cael eu hintegreiddio â phatholeg ddigidol a ffenoteipiau clinigol gan ddefnyddio dull bioleg systemau i gynhyrchu isdeipiau clefyd newydd a thargedau ar gyfer therapi (Ffigur 1).23,24

Astudio sefydliad

Mae'r KPMP yn cynnwys cleifion, neffrolegwyr, radiolegwyr, patholegwyr, darparwyr gofal sylfaenol, dwysyddion, cydlynwyr ymchwil, rheolwyr prosiect, moesegwyr, gwybodegwyr, gwyddonwyr ymchwil o wahanol ddisgyblaethau, ac eraill sydd wedi buddsoddi mewn gwella iechyd pobl â chlefyd yr arennau. Mae safleoedd recriwtio a safleoedd holi meinwe yn cael eu cysylltu a'u trefnu gan ganolbwynt canolog sy'n cynnwys craidd gweinyddol, canolfan cydgysylltu data, a chanolfan delweddu data ( https://kpmp.org/consortium-members/ ). Goruchwylir yr astudiaeth gan dri chorff annibynnol, gan gynnwys Bwrdd Monitro Diogelwch Data, Bwrdd Adolygu Sefydliadol canolog (Prifysgol Washington, St. Louis), a Phanel Arbenigwyr Allanol a gynullwyd gan NIDDK.

Cleifion sy'n gyrru'r KPMP

Un o nodweddion diffiniol y KPMP fu sefydlu partneriaeth deg gyda chleifion sydd â chlefyd yr arennau. Mae cleifion wedi bod yn rhan annatod o'r KPMP drwy gydol y cyfnod llawn ac ar bob lefel o'r broses ddylunio.25 Cafodd cleifion â chlefyd yr arennau eu cynnwys yng ngweithdy NIDDK 2016 ar feddyginiaeth fanwl yr arennau i arwain dull moesegol a dichonadwy at fiopsi arennau sy'n canolbwyntio ar ymchwil. . Gwahoddwyd cleifion o holl safleoedd KPMP hefyd i fynychu cyfarfod cyntaf Pwyllgor Llywio KPMP, a bu cleifion cychwynnol yn gweithio wedyn gydag ymchwilwyr i recriwtio cynrychiolwyr eraill i ddangos amrywiaeth poblogaethau targed KPMP.

Wrth i'r protocol ymchwil gael ei ddatblygu, hysbysodd cleifion yr astudiaeth ar arferion gorau ar gyfer ymgysylltu a chymerodd ran yn y gwaith o ddrafftio ffurflen caniatâd gwybodus KPMP (Tabl 1). Dylanwadwyd ar ddatblygiad protocol gan safbwyntiau cleifion ar rinweddau a beichiau gweithdrefnau astudio. Roedd cleifion yn argymell yn gryf dros gofrestru poblogaeth astudio amrywiol a chynrychioliadol, ymgysylltu â chyfranogwyr cofrestredig yr astudiaeth fel partneriaid ymchwil, a dychwelyd canlyniadau astudiaeth mewn modd cwbl dryloyw ac amserol. Cynrychiolir cleifion ym mhob Pwyllgor KPMP, gan gynnwys y Pwyllgor Llywio, lle maent yn cymryd rhan weithredol ac yn arwain fel cymheiriaid. Mae'r cyfraniadau hyn wedi helpu i wneud y protocol ymchwil yn briodol ar gyfer darpar gyfranogwyr a sicrhau y bydd cynnyrch terfynol y KPMP yn canolbwyntio i'r eithaf ar werthoedd a dewisiadau cleifion.

Astudiaeth dylunio

Mae'r KPMP yn astudiaeth garfan arfaethedig aml-ganolfan o bobl â CKD neu AKI sy'n cael biopsi arennau protocol ar ddechrau'r astudiaeth. Mae'r protocol astudio llawn a llawlyfrau gweithdrefnau manwl ar gael am ddim yn kpmp.org/researcher-resources. Mae'r KPMP yn canolbwyntio ar glefydau'r arennau sydd fwyaf cyffredin ac sydd felly'n rhoi baich sylweddol ar iechyd y cyhoedd. Ar gyfer CKD, mae'r rhain yn gyflwyniadau a briodolir yn glinigol i ddiabetes, gorbwysedd, neu'r ddau. Ar gyfer AKI, mae'r rhain yn gyflwyniadau a briodolir i sepsis, isgemig, neu anaf gwenwynig. Gall rhai cleifion sydd wedi cael cynnig biopsi arennau ar gyfer arwydd clinigol ddewis cymryd rhan ym mhrotocol ymchwil KPMP yn lle biopsi clinigol safonol a darparu meinwe ychwanegol at ddibenion ymchwil. Fodd bynnag, rhagwelir na fyddai'r rhan fwyaf o gyfranogwyr sy'n gwirfoddoli i gymryd rhan yn y KPMP wedi cael biopsi arennau fel arall.

Mae strategaethau cofrestru yn cynnwys recriwtio o gyfarfyddiadau gofal clinigol (ee clinig, ystafell argyfwng, neu arhosiad ysbyty), adnoddau gwybodaeth iechyd electronig (ee cofrestrfeydd presennol a chofnodion iechyd electronig), a rhwydweithiau cymunedol ac allgymorth. Mae ymagweddau safle-benodol yn optimeiddio strategaethau recriwtio yn unol â'u lleoliadau gofal iechyd lleol a phoblogaeth(au) astudio targed. Mae canolfan cydgysylltu data KPMP yn monitro nodweddion demograffig a chlefyd y cyfranogwyr cofrestredig, yn cymharu'r nodweddion hyn â rhai'r poblogaethau targed sylfaenol, ac yn bwydo'r data hyn yn ôl i safleoedd recriwtio i flaenoriaethu ymdrechion recriwtio yn ôl yr angen. I'r perwyl hwn, mae byrddau cynghori cymunedol ym mhob safle recriwtio yn hwyluso ymgysylltiad poblogaethau cleifion lleol a grwpiau eiriolaeth.

Ystyrir caniatâd gwybodus fel proses hydredol sy'n cynnwys cleifion, cynghorwyr y mae cleifion yn ymddiried ynddynt, darparwyr clinigol, a staff KPMP hyfforddedig ac mae'n rhychwantu dyddiau (ar gyfer AKI) i wythnosau (ar gyfer CKD), yn dibynnu ar gyflwyniad clinigol. Mae'r broses yn cynnwys darparu mynediad i ddeunyddiau addysgol helaeth yn ogystal â chaniatâd gwybodus ysgrifenedig ac mae wedi'i chynllunio i sicrhau bod cyfranogwyr yn deall cwmpas yr astudiaeth yn llawn a'i risgiau posibl.

Cynlluniwyd meini prawf cynhwysiant i gofrestru poblogaeth sy'n cynrychioli'r cyflyrau clinigol hyn yn fras, gan gynnwys cyflwyniadau clinigol cynnar (Tabl 2). Ar gyfer CKD, mae cyfranogwyr wedi'u cyfyngu i'r rhai sydd â GFR amcangyfrifedig Mwy na neu'n hafal i 30 mL/munud/1.73m2 i gynyddu'r tebygolrwydd o ganfod annormaleddau sy'n cychwyn ac yn lluosogi afiechyd cymharol gynnar, gan roi'r cyfle gorau ar gyfer ymyrraeth.

Ar gyfer AKI, mae meini prawf cymhwysedd wedi'u cynllunio i ddewis cyfranogwyr sydd ag ychydig iawn o CKD sylfaenol, a allai ddrysu'r broses o nodi mecanweithiau sy'n benodol i AKI. Mae'n ofynnol hefyd i gleifion sy'n cael biopsi arennau trwy'r croen feddu ar creatinin serwm uchel sydd naill ai'n cael ei gynnal neu ynghyd â thystiolaeth o anaf parenchymal,26 tra bod gan gleifion sy'n cael biopsi arennau laparotomi (yn yr adran achosion brys acíwt fel arfer) set ehangach o feini prawf cynhwysiant sydd wedi'u cynllunio i cynnwys AKI cynnar neu risg uchel o AKI ar fin digwydd. Mae poblogaethau arbennig hefyd wedi'u cofrestru. Ar gyfer CKD, mae pobl â diabetes math 1 hirsefydlog heb dystiolaeth o CKD ("gwrthyddion clefyd yr arennau diabetig") yn cael eu gwerthuso i chwilio am lwybrau sy'n gysylltiedig ag amddiffyniad rhag CKD. Ar gyfer AKI, mae pobl sy'n cael laparotomi archwiliadol sydd â thystiolaeth o gamweithrediad yr arennau cynnar neu sydd â risg uchel o ddatblygu AKI ar ôl llawdriniaeth yn cael biopsi agored ar adeg llawdriniaeth.

Cynlluniwyd meini prawf gwahardd yn bennaf i amddiffyn diogelwch cyfranogwyr. Roedd y meini prawf gwahardd hyn yn seiliedig ar lenyddiaeth gyhoeddedig a phrofiad clinigol ac yn canolbwyntio'n bennaf ar leihau'r risg o waedu (Tabl 2). Mae meini prawf ychwanegol yn eithrio pobl â chlefydau arennau sydd eisoes yn cael eu hymchwilio gan astudiaethau carfan fawr eraill (e.e. pobl ag anhwylderau glomerwlaidd a chlefyd yr arennau polysystig) a'r rhai â senarios clinigol anarferol lle gallai annormaleddau unigryw fod yn sail i afiechyd ond na fyddai nifer digonol o gyfranogwyr yn cael eu recriwtio ar eu cyfer. dod i gasgliadau ystyrlon ynghylch pathogenesis.

Dilynir cyfranogwyr am 10 mlynedd o amser biopsi arennau trwy gyfuniad o ymweliadau astudio personol blynyddol ac ymweliadau o bell ysbeidiol i ddogfennu digwyddiadau o bwys clinigol, gan gynnwys colli gweithrediad yr arennau, methiant yr arennau, mynd i'r ysbyty ysbeidiol, digwyddiadau cardiofasgwlaidd, a marwolaethau ( Tabl 3). Mae cyfranogwyr sydd wedi cofrestru ar gyfer AKI yn cael ymweliad astudio personol ychwanegol dri mis ar ôl biopsi arennau i sefydlu gwaelodlin postAKI clinigol. Bydd gwyliadwriaeth o gofnodion iechyd electronig a chronfeydd data cenedlaethol fel System Data Arennol yr Unol Daleithiau a'r Mynegai Marwolaethau Cenedlaethol yn ategu'r dulliau hyn, yn enwedig ar gyfer dilyniant tymor hwy. Cesglir biostorfa helaeth o serwm, plasma, a leukocytes cylchredol ar gyfer dadansoddi DNA ac RNA, samplau wrin wedi'u hamseru a sbot, a samplau carthion ar adeg biopsi arennau ac ymweliadau astudio personol. Mae samplau biostorfa yn cael eu storio ar gyfer prosiectau yn y dyfodol sydd â'r nod o ddeall pathogenesis clefydau ymhellach a datblygu a dilysu biofarcwyr sy'n adlewyrchu heterogenedd clefydau. Ar hyn o bryd nid oes unrhyw gynlluniau i ailadrodd biopsïau arennau yn y KPMP, ond efallai yr ystyrir hyn yn y dyfodol.

Biopsi arennau

Canolbwynt protocol ymchwil KPMP yw biopsi arennau, a ddefnyddir i gynhyrchu diagnosis traddodiadol ar sail histoleg yn ogystal â ffenoteipiau moleciwlaidd newydd. Mae ymddygiad moesegol biopsïau arennau yn ofyniad absoliwt yn y KPMP ac mae wedi bod yn ffocws trafodaeth trwy gydol y cynllunio a'r datblygiad. Yn gyffredinol, yn ystod y broses gynllunio, roedd meddygon a gwyddonwyr yn meddwl, er y gallai biopsïau arennau yn y poblogaethau arfaethedig o bryd i'w gilydd gynhyrchu gwybodaeth ddefnyddiol ar gyfer diagnosis neu brognosis, roedd y rhan fwyaf o gyfranogwyr unigol yn annhebygol o elwa'n uniongyrchol o'u biopsi.

Mynegodd cynrychiolwyr cleifion gysyniad ehangach o fanteision posibl, gan werthfawrogi'r wybodaeth am eu proses afiechyd hyd yn oed os nad yw'n newid therapi meddygol yn ogystal â'r cyfle i gyfrannu'n anhunanol i'w cymunedau trwy ddarganfyddiadau. Waeth beth fo'r manteision posibl, daw risgiau cynhenid ​​i fiopsïau arennau, gan gynnwys y risg o gymhlethdodau difrifol megis yr angen am drallwysiadau gwaed, mynd i'r ysbyty, colli'r arennau, a marwolaeth.27,28 Cynhaliodd y KPMP adolygiad systematig o gymhlethdodau biopsi arennau i fesur y rhain. risgiau i gyfranogwyr posibl a'u darparwyr.29 At hynny, nod y KPMP yw lleihau'r risgiau hyn a'u datgelu drwy broses gydsyniad gwybodus gynhwysfawr sy'n dryloyw ac sy'n parchu ymreolaeth unigol. Yn ogystal, bydd y KPMP yn rhagolygol yn casglu data ar fuddion (i gyfranogwyr a darparwyr clinigol) a risgiau i fireinio caniatâd gwybodus dros amser a meintioli canlyniadau biopsi yn well ar gyfer y gymuned ehangach.

Yr egwyddor arweiniol wrth berfformio biopsi arennau yw optimeiddio diogelwch cleifion. Pwysleisiwyd diogelwch trwy gydol y KPMP trwy ddatblygu diwylliant diogelwch, protocolau diogelwch penodol, a gweithdrefnau i fonitro ac addasu'r protocol yn ôl yr angen (Tabl 4). Mae llawer o elfennau protocol biopsi arennau KPMP wedi'u safoni, tra bod rhai elfennau'n hyblyg i gyd-fynd ag arbenigedd gweithdrefnol mewn safleoedd recriwtio KPMP unigol.

Mae pob biopsïau arennau trwy'r croen yn cael eu perfformio gan weithredwyr profiadol sydd wedi'u hardystio gan KPMP gan ddefnyddio 16-nodwyddau mesurydd a chanllawiau delweddu amser real. Rhaid i weithredwyr sydd wedi'u hardystio gan KPMP ddangos eu bod wedi cwblhau 35 o fiopsïau dros y ddwy flynedd ddiwethaf gyda chyfradd cymhlethdodau mawr o lai na 10 y cant , a rhaid bod 85 y cant o'r biopsïau wedi bod yn ddigonol ar gyfer diagnosis. Caniateir uchafswm o bum pasiad i gyrraedd nod o dri chraidd biopsi. Gall gweithredwyr fod yn neffrolegwyr neu radiolegwyr. Ar gyfer cyfranogwyr sy'n cael laparotomi agored, bydd llawfeddygon yn perfformio biopsïau gan ddefnyddio 16-nodwyddau mesur gan ddelweddu'r aren yn uniongyrchol. Defnyddir rhestrau gwirio i sicrhau mai dim ond o dan amodau priodol y cyflawnir pob biopsïau, gan gynnwys sicrhau bod arwyddion hanfodol a pharamedrau labordy o fewn terfynau diogelwch. Caiff digwyddiadau andwyol eu canfod a'u monitro'n rhagolygol gan Bwyllgor Diogelwch a Dyfarnu KPMP mewnol yn ogystal â Bwrdd Monitro Diogelwch Data allanol ac un Bwrdd Adolygu Sefydliadol.

Prosesu a dadansoddi meinwe'r arennau

Un o'r prif heriau i KPMP yw gwneud y mwyaf o'r defnydd o feinwe'r arennau cyfyngedig sydd ar gael ar gyfer diagnosis patholegol traddodiadol a gwerthusiadau moleciwlaidd lluosog. I'r perwyl hwn, ymgymerodd patholegwyr, ymchwilwyr, a neffrolegwyr ar draws holl safleoedd KPMP ymdrech ar y cyd i ddylunio protocol consensws i brosesu meinwe biopsi arennau (Ffigur 2). Llywiwyd y protocol gan gyfres o astudiaethau peilot ac mae'n ymgorffori rheolaeth ansawdd drylwyr ar bob cam. Mae meinwe biopsi arennau'n cael ei frysbennu gan batholegydd yn y gyfres biopsi, a dewisir y craidd biopsi mwyaf optimaidd ar gyfer gwerthusiad histologig traddodiadol gan ddefnyddio algorithmau sydd ar gael yn kpmp.org/researcher-resources/. Mae'r craidd diagnostig hwn yn cael ei brosesu'n lleol ar y safle recriwtio ar gyfer microsgopeg ysgafn, imiwnfflworoleuedd, a microsgopeg electron, a chynhyrchir adroddiad patholeg glinigol yn seiliedig ar y craidd hwn a'i ddychwelyd i'r cyfranogwr a'r tîm gofal clinigol. Yna mae unrhyw feinwe sy'n weddill o'r craidd hwn yn cael ei anfon i fiostorfa ganolog i'w ddefnyddio at ddibenion ymchwil i fod ar gael i safleoedd archwilio meinwe ar gyfer astudiaethau delweddu amlblecs. Mae dau graidd arall yn cael eu prosesu'n gyflym ar gyfer ffenoteipio moleciwlaidd dwfn a'u rhewi i'w cludo i ystorfa ganolog ym Mhrifysgol Michigan.

Mae pob safle yn dangos parodrwydd ffurfiol ar gyfer biopsi arennau a chadwraeth meinwe, gan gynnwys ardystiad i gynnal hyfedredd. Mae'r holl adweithyddion a chyflenwadau yn cael eu cludo fel citiau safonol, wedi'u labelu ymlaen llaw o'r biostorfa ganolog. Mae sleidiau a gynhyrchir mewn safleoedd recriwtio yn cael eu sganio'n ganolog ar gyfer gwylio a dadansoddi digidol, ac mae meinwe a glustnodwyd ar gyfer astudiaethau ymchwil yn cael ei anfon i'r biostorfa ganolog ac yna'n cael ei ddosbarthu i safleoedd archwilio meinwe.

Technolegau sy'n berthnasol i ddelweddu rhychwant meinwe'r arennau, trawsgrifomeg, proteomeg, a metabolomeg ofodol (Ffigur 2). Disgwylir i'r technolegau hyn esblygu, a bydd technolegau ychwanegol yn cael eu hychwanegu. Pwysleisir rheoli ansawdd trwy gydol y prosesu a'r dadansoddi, gan gynnwys sylw manwl i amodau cyn-ddadansoddol megis trin a storio meinwe, dibynadwyedd profion, cymariaethau ar draws technolegau, a symudiad a drifft mewn profion dros amser.

Meinweoedd arennau cyfeirio

Mae angen meinweoedd cyfeirio arennau a holwyd gan ddefnyddio technolegau KPMP i boblogi atlas aren mewn iechyd a darparu cyd-destun ar gyfer clefydau'r arennau. Defnyddiwyd neffrectomi a meinweoedd arennau rhoddwyr ymadawedig mewn astudiaethau peilot KPMP ar gyfer optimeiddio protocol a datblygu fersiwn gychwynnol o atlas cyfeiriol.30,31 Fodd bynnag, mae'r dulliau caffael hyn yn amodol ar arteffactau gan gynnwys isgemia a allai newid mynegiant genynnau a phrotein a metabolyn yn sylweddol cynnwys mewn meinweoedd. Felly, mae'r KPMP yn datblygu partneriaethau a phrotocolau i gael ffynonellau gwell o feinweoedd arennau cyfeirio iach gan roddwyr arennau byw yn ogystal â phobl heb glefyd yr arennau amlwg yn glinigol sy'n cael gweithdrefnau arennau ymledol, er enghraifft, neffrolithotomi trwy'r croen ar gyfer neffrolithiasis ynysig. Bydd y meinweoedd cyfeirio hyn yn cael eu prosesu a'u harchwilio gan ddefnyddio protocolau KPMP a'u cynnwys yn atlas meinwe KPMP.

Canlyniadau astudio

Mae’r KPMP yn canfod ystod o ganlyniadau sy’n gyson â’i nodau trosfwaol (Tabl 3). Mae'r rhain yn dechrau gyda gwerthuso risgiau a manteision y biopsi arennau ei hun oherwydd bod profiad gyda biopsïau arennau yn y poblogaethau targed yn gyfyngedig. Canfyddir canlyniadau biopsi arennau trwy ddarpar holiaduron a weinyddir i gyfranogwyr, clinigwyr, ac ymchwilwyr astudiaeth yn ogystal â gwyliadwriaeth ofalus o ddigwyddiadau niweidiol. Yn ogystal, mae datblygu atlas meinwe arennau ffynhonnell agored ac isdeipiau o glefydau moleciwlaidd yn cael eu hystyried yn gyflawnadwy amlwg yn y KPMP.

Mae'r KPMP hefyd yn dilyn cyfranogwyr am ganlyniadau iechyd mwy traddodiadol, gan gynnwys dilyniant CKD, canlyniadau AKI (ar gyfer cyfranogwyr AKI), a digwyddiadau iechyd eraill, fel y'u diffinnir yn Nhabl 4. Ceir data ar gyfer y canlyniadau hyn trwy wyliadwriaeth o gofnodion iechyd electronig, yr USRDS gofrestrfa, a'r mynegai marwolaethau cenedlaethol yn ogystal ag ymweliadau astudio personol ac o bell. Gwneir ymdrechion cynhwysfawr i gadw cyfranogwyr ar gyfer apwyntiad dilynol clinigol, gyda chynrychiolwyr cleifion ar draws KPMP a byrddau cynghori cymunedol safleoedd recriwtio yn chwarae rhan allweddol wrth ddatblygu a gweithredu cynlluniau ymgysylltu a chadw cynhwysfawr.

Maint y sampl

Ar hyn o bryd, nid oes digon o ddata i gyfrifo amcangyfrifon pŵer dibynadwy neu feintiau sampl sydd eu hangen i gyflawni nodau'r KPMP. Felly, mae'r KPMP yn bwriadu cofrestru 200 o gyfranogwyr, nifer y bernir eu bod yn ddiogel ac yn ymarferol o ystyried cymhlethdod y protocol clinigol, yn ystod ei gam cyntaf (trwy ganol-2022). Bydd biopsïau gan y cyfranogwyr hyn yn cael eu defnyddio i werthuso diogelwch, cynhyrchu fersiynau cychwynnol o'r atlas aren cyfeirio (ynghyd â meinweoedd cyfeirio), a nodi is-grwpiau clefyd cychwynnol sy'n seiliedig ar fecanwaith. Ar ben hynny, bydd biopsïau gan y cyfranogwyr hyn yn cael eu defnyddio i ddeall amrywioldeb o fewn celloedd yr arennau o linach debyg, rhwng gwahanol fathau o gelloedd, ar draws samplau meinwe o'r un unigolyn, rhwng unigolion â'r un is-fath clefyd yr arennau, rhwng isdeipiau clefyd, ac yn y cysylltiadau o isdeipiau clefyd gyda chanlyniadau clinigol ar gyfer y poblogaethau a astudiwyd a thechnolegau a ddefnyddir gan y KPMP. Bydd y data hyn yn arwain cyfrifiadau maint sampl ar gyfer gwaith yn y dyfodol.

Atlas yr arennau

Bydd atlas meinwe arennau newydd sy'n nodweddu mathau o gelloedd, lleoliadau a swyddogaethau mewn iechyd a chlefydau yn gynnyrch canolog i ymdrechion KPMP. Bydd yr atlas yn integreiddio patholeg ddigidol, trawsgrifomeg, proteomeg, a metabolomeg â data clinigol, yn cyflwyno set o fapiau dau a thri-dimensiwn aml-raddol wedi'u curadu o feinwe'r arennau, ac yn cynnig offer dadansoddi a delweddu i ddefnyddwyr (Ffigur 3). Datblygir ontolegau i integreiddio'r cydrannau hyn yn semantig a'u cysylltu ag adnoddau data cyflenwol. Bydd yr atlas yn cynnwys data ar feinwe cyfeirio clinigol di-afiechyd i helpu i ddeall strwythur a swyddogaeth yr arennau yn fanwl newydd yn ogystal â setiau data sy'n cynnwys canlyniadau gan gyfranogwyr cofrestredig KPMP â CKD neu AKI, a ddiffinnir gan ddefnyddio biopsi arennau a nodweddion clinigol manwl. Bydd yr algorithmau diweddaraf yn cael eu defnyddio i weld histoleg ddigidol a chwilio nodweddion strwythurol mewn amser real. Bydd yr atlas arennau ar gael trwy kpmp.org a bydd yn darparu mynediad i'r holl ddata wedi'i brosesu ac amrwd (ar ôl glanhau) a gynhyrchir gan y KPMP. Bydd pyrth mynediad yn cael eu sefydlu ar gyfer mathau cyffredin o ddefnyddwyr, gan gynnwys clinigwyr, patholegwyr, gwyddonwyr a chleifion.

Llwyfan ffynhonnell agored

Lluniwyd y KPMP fel llwyfan ffynhonnell agored i rannu data newydd yn gyflym â chleifion, clinigwyr, a gwyddonwyr sy'n ymchwilio i iechyd ac afiechyd yr arennau neu'n ymchwilio'n fras i fioleg ddynol. O'r herwydd, mae ymchwilwyr KPMP wedi ymrwymo i sicrhau bod data ar gael i'r cyhoedd cyn gynted ag y bydd yn pasio rheolaethau ansawdd mewnol, gan ddechrau yn y gwanwyn, 2020, wrth amddiffyn preifatrwydd cyfranogwyr. I'r perwyl hwnnw, mae data KPMP ar gael i'w lawrlwytho, y gellir ei gyrchu trwy wefan KPMP, kpmp.org. Mae angen cytundeb defnyddio data ar gyfer mynediad i ddata sydd â risg o adnabyddiaeth unigol sy'n nodi na wneir unrhyw ymdrechion i ail-adnabod cyfranogwyr. Mae polisïau rhannu data KPMP, protocolau, a llawlyfrau gweithdrefnau hefyd ar gael am ddim o wefan yr astudiaeth.

Er mwyn mwyhau integreiddio, lledaenu, a chydweithio, mae'r KPMP wedi datblygu ac yn defnyddio ontolegau i ddosbarthu'r holl ddata a gasglwyd. Mae ontolegau yn systemau sy'n dosbarthu symptomau, arwyddion, amodau, a'u perthnasoedd. Gall defnyddio ontolegau cyffredin hwyluso'r broses o gyfuno data ar draws astudiaethau.32 Mae'r KPMP wedi cymryd rôl arweiniol wrth ddatblygu a mireinio ontolegau clefyd yr arennau. Er enghraifft, cynhaliodd y KPMP gyfarfod rhyngwladol ontoleg yn canolbwyntio ar yr arennau yn Seattle, WA yn ystod haf 2018.

Partneriaethau

Mae'r KPMP hefyd yn annog partneriaethau newydd, gan gynnwys partneriaethau ag ymchwilwyr academaidd, systemau gofal iechyd, a diwydiant. Mae partneriaethau o'r fath yn cael eu cymell yn weithredol trwy geisiadau am gyhoeddiadau cyfleoedd ariannu (https://kpmp.org/opportunitypool/) a gellir eu cychwyn hefyd trwy geisiadau astudiaeth ategol i gael mynediad i gyfranogwyr neu samplau KPMP. Cynigir grantiau teithio cystadleuol i gyflwyno posteri ymchwil yng nghyfarfodydd Pwyllgor Llywio KPMP, yr anogir ymchwilwyr ifanc yn arbennig i wneud cais amdanynt. Yn ogystal, mae KPMP wedi'i gynllunio i integreiddio a synergeiddio ag ymdrechion atlas eraill, megis yr HuBMAP (https://commonfund.nih.gov/hubmap), GUDMAP (https://gudmap.org), ac Atlas Celloedd Dynol (https: //www.humcellatlas.org/). Mae polisïau cydweithio allanol KPMP ac astudiaethau ategol ar gael yn kpmp.org.

Heriau

Mae heriau cychwynnol y KPMP yn cynnwys datblygu protocol newydd sy'n ddiogel, yn foesegol, yn drylwyr, yn ymarferol ac yn dderbyniol i gyfranogwyr. Mae'r adroddiad hwn yn amlygu agweddau sylfaenol y protocol hwn, a bydd adroddiadau pellach yn rhoi manylion ychwanegol ynghylch ymgysylltu â chleifion, prosesu meinwe a phatholeg, holi moleciwlaidd, a delweddu data. Erys nifer o heriau ychwanegol. Rhaid cynnal rheolaeth ansawdd drwy gydol y broses o gasglu a dadansoddi meinwe a data. Rhaid rhannu symiau cyfyngedig o feinwe'r arennau rhwng technolegau llawn gwybodaeth, gan gynnwys technolegau newydd addawol sy'n dod i'r amlwg yn ystod yr astudiaeth. Rhaid cofrestru niferoedd digonol o gyfranogwyr i fynd i'r afael â phob ffynhonnell amrywioldeb, nad yw eu cwmpas wedi'i ddiffinio'n llawn eto. Rhaid i statws meinwe'r arennau ar un ciplun mewn amser fod yn gysylltiedig â chlefydau sy'n esblygu dros amser ac â chanlyniadau clinigol hirdymor. Mae’n bosibl y bydd angen data ffenoteip clinigol cyfoethog ar weithrediad yr arennau y tu hwnt i eGFR ac albwminwria i greu dosbarthiadau clefydau newydd. Bydd data ar gael i'r cyhoedd ei ddefnyddio mewn modd sy'n hyrwyddo integreiddio ag adnoddau cyflenwol, gan ddibynnu ar fetadata cyffredin ac ontolegau y mae angen eu datblygu ymhellach.

Gweledigaeth ar gyfer y dyfodol

Mae'r KPMP yn fenter newydd sy'n ceisio ailddiffinio ac ailddosbarthu clefydau cyffredin yr arennau trwy gyfuno ffenoteipio moleciwlaidd dwfn â nodweddion clinigol, patholeg ddigidol arloesol, a chanlyniadau clinigol perthnasol. Bydd data a gynhyrchir gan y KPMP yn gwella'r sylfaen wybodaeth ar gyfer ystod eang o ymchwil o fewn a thu hwnt i neffroleg, wedi'i drefnu mewn atlas meinwe arennau a'i ledaenu trwy lwyfan ffynhonnell agored. Mae nodau tymor agos y gwaith hwn yn cynnwys datblygu is-fathau newydd sy'n seiliedig ar fecanweithiau o glefydau'r arennau sy'n gyffredin ond yn heterogenaidd a helpu i nodi a blaenoriaethu targedau ar gyfer ymyrraeth. Byddai datblygiadau o'r fath yn cefnogi treialon clinigol, gan alluogi treialon platfform a dulliau arloesol eraill o brofi diagnosteg a thriniaethau newydd.33

Yn y broses, nod y KPMP yw ailddiffinio diagnosis a dealltwriaeth o CKD ac AKI. Bydd yn asesu'n gynhwysfawr rôl biopsi arennau wrth wneud diagnosis a thrin y clefydau arennau hyn. Disgwylir i ddulliau newydd o ddadansoddi moleciwlaidd, patholeg ddigidol, technegau delweddu, a biowybodeg ddod yn safonol ar gyfer gwneud diagnosis o glefyd yr arennau, a gellir datblygu protocolau newydd i leihau risgiau biopsi arennau, hwyluso dewis cywir o gleifion, a nodi'r rhai sy'n a all elwa fwyaf o'r weithdrefn. Dylai'r cyfraniadau hyn wella proffil risg budd biopsi arennau a chynyddu ei ddefnydd mewn ymarfer clinigol. Gall cleifion eu hunain gael eu grymuso i ofyn am opsiwn biopsi arennau gan eu darparwyr. Yn ogystal, gellir datblygu biofarcwyr i nodi patholeg yr arennau yn gywir. Mae meddygaeth fanwl arennau yn cynnig llu o gyfleoedd i wella gwyddoniaeth ac iechyd, a bydd y KPMP ynghyd â mentrau ymchwil tebyg yn ysgogi diddordeb mewn neffroleg i ddenu cenhedlaeth newydd i arloesi ar sylfaen KPMP.

Yn y pen draw, nod y KPMP yw gwella iechyd cleifion â chlefydau'r arennau ac mewn perygl o'u cael trwy alluogi diagnosis a thriniaeth ar lefel unigol. Er mwyn cyflawni'r nod hwn, mae ymchwilwyr KPMP yn bwriadu datblygu iechyd manwl yr arennau trwy ddosbarthu is-grwpiau clefyd i haenu cleifion yn seiliedig ar fecanweithiau moleciwlaidd afiechyd a nodi celloedd a llwybrau critigol fel targedau ar gyfer strategaethau clinigol newydd. Bydd data'n cael eu delweddu a'u lledaenu trwy atlas meinwe arennau newydd a'i rannu'n agored i gataleiddio dulliau diagnostig a therapiwtig newydd ar gyfer CKD ac AKI.

Cyfeiriadau

1. Canolfannau ar gyfer Rheoli ac Atal Clefydau. Gwefan System Gwyliadwriaeth Clefyd Cronig yr Arennau. https://nccd.cdc.gov/CKD (cyrchwyd Awst 26, 2019.

2. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN, et al. Amlygiadau Clinigol o Glefyd yr Arennau Ymhlith Oedolion â Diabetes yr Unol Daleithiau, 1988-2014. JAMA 2016; 316(6): 602–10. [PubMed: 27532915]

3. Al-Jaghbeer M, Dealmeida D, Bilderback A, Ambrosino R, Kellum JA. Cefnogaeth Penderfyniad Clinigol ar gyfer AKI Mewn Ysbytai. J Am Soc Nephrol 2018; 29(2): 654–60. [PubMed: 29097621]

4. Kellum JA, Lameire N, Grŵp KAGW. Diagnosis, gwerthuso a rheoli anaf acíwt i'r arennau: crynodeb KDIGO (Rhan 1). Gofal Crit 2013; 17(1): 204. [PubMed: 23394211]

5. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. Anaf acíwt i'r arennau a chlefyd cronig yn yr arennau fel syndromau rhyng-gysylltiedig. N Engl J Med 2014; 371(1):58–66. [PubMed: 24988558]

6. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Iechyd arennau byd-eang 2017 a Thu Hwnt i Fap Ffordd ar gyfer Cau Bylchau mewn Gofal, ymchwil, a Pholisi. Lancet 2017; 390(10105): 1888–917. [PubMed: 28434650]

7. Llwynog CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Mae cymdeithasau clefyd yr arennau yn mesur â marwolaethau a chlefyd arennol cam olaf mewn unigolion â diabetes a heb ddiabetes: meta-ddadansoddiad. Lancet 2012; 380(9854): 1662–73. [PubMed: 23013602]

8. Breyer MD, Susztak K. Y genhedlaeth nesaf o therapiwteg ar gyfer clefyd cronig yn yr arennau. Adolygiadau Natur Darganfod Cyffuriau 2016; 15(8): 568–88. [PubMed: 27230798]

9. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, et al. Cymdeithas amrywiadau trypanolytig ApoL1 â chlefyd yr arennau mewn Americanwyr Affricanaidd. Gwyddoniaeth (Efrog Newydd, NY 2010; 329(5993): 841–5.

10. Bonventre JV, Yang L. Pathoffisioleg gell o anaf acíwt i'r arennau isgemig. J Clin Buddsoddi 2011; 121(11): 4210–21. [PubMed: 22045571]

11. Ralto KM, Rhee EP, Parikh SM. NAD( plws ) homeostasis mewn iechyd arennol a chlefyd. Arenneg Adolygiadau Natur 2020; 16(2): 99–111. [PubMed: 31673160]

12. Alpers CE, Hudkins KL. Modelau llygoden o neffropathi diabetig. Barn gyfredol mewn neffroleg a gorbwysedd 2011; 20(3): 278–84. [PubMed: 21422926]

13. Brosius FC 3ydd, Alpers CE, Bottinger EP, et al. Modelau llygoden o neffropathi diabetig. J Am Soc Nephrol 2009; 20(12): 2503–12. [PubMed: 19729434]

14. Bonventre JV, Basile D, Liu KD, et al. AKI: llwybr ymlaen. Cylchgrawn Clinigol Cymdeithas Neffroleg America: CJASN 2013; 8(9): 1606–8. [PubMed: 23868899]

15. Breyer MD, Coffman TM, Flessner MF, et al. Neffropathi diabetig: deialog genedlaethol. Cylchgrawn Clinigol Cymdeithas Neffroleg America: CJASN 2013; 8(9): 1603–5. [PubMed: 23788618]

16. Kaskel F, Batlle D, Beddhu S, et al. Gwella therapïau a gofal CKD: Deialog Genedlaethol. Cylchgrawn Clinigol Cymdeithas Neffroleg America: CJASN 2014; 9(4): 815–7. [PubMed: 24509296]

17. Bonventre JV, Boulware LE, Dember LM, et al. Deialog genedlaethol ymchwil yr arennau: paratoi i symud ymlaen. Cylchgrawn Clinigol Cymdeithas Neffroleg America: CJASN 2014; 9(10): 1806–11. [PubMed: 25225184]

18. Canllaw ymarfer clinigol KDIGO ar gyfer rheoli lipidau mewn clefyd cronig yn yr arennau. Suppl Int Arennau 2013; 3(3): 259–305.

19. Hall YN, Himmelfarb J. Y System Ddosbarthu CKD yn y Cyfnod Meddygaeth Fanwl. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(2): 346–8. [PubMed: 27903598]

20. Lambers Heerspink HJ, Oberbauer R, Perco P, et al. Cyffuriau sy'n bodloni sail foleciwlaidd clefyd diabetig yr arennau: pontio o fecanwaith moleciwlaidd i feddyginiaeth bersonol. Trawsblannu Nephrol Dial 2015; 30 Atodlen 4: iv105–12. [PubMed: 26209732]

21. Collins FS, Varmus H. Menter newydd ar feddygaeth fanwl. N Eng J Med 2015; 372(9): 793–5. [PubMed: 25635347]

22. Obama B. Sylwadau y Llywydd ar Feddyginiaeth Fanwl. 1 30, 2015. Ar gael yn: https:// obamawhitehouse.archives.gov/the-press-office/2015/01/30/remarks-president-precision-medicine (cyrchwyd Tachwedd 20, 2019).

23. Tavassoly I, Goldfarb J, Iyengar R. Preimiwr bioleg systemau: y dulliau a dulliau gweithredu sylfaenol. Traethodau mewn biocemeg 2018; 62(4): 487–500. [PubMed: 30287586]

24. Mulder S, Hamidi H, Kretzler M, Ju W. Dull bioleg systemau integreiddiol ar gyfer meddygaeth fanwl mewn clefyd yr arennau diabetig. Diabetes, gordewdra a Metabolaeth 2018; 20 Atodlen 3:6–13.

25. Kimmel PL, Jefferson N, Norton JM, Seren RA. Sut Mae Ymgysylltiad Cymunedol yn Gwella Ymchwil NIDDK. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14(5): 768–70. [PubMed: 30917992]

26. Perazella MA, Coca SG, Hall IE, Iyanam U, Koraishy M, Parikh CR. Mae microsgopeg wrin yn gysylltiedig â difrifoldeb a gwaethygu anafiadau acíwt i'r arennau mewn cleifion mewn ysbytai. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(3): 402–8. [PubMed: 20089493]

27. Corapi KM, Chen JL, Balk EM, Gordon CE. Cymhlethdodau gwaedu biopsi arennau brodorol: adolygiad systematig a meta-ddadansoddiad. Am J Kidney Dis 2012; 60(1):62–73. [PubMed: 22537423]

28. Moledina DG, Luciano RL, Kukova L, et al. Cymhlethdodau sy'n Gysylltiedig â Biopsi Arennau mewn Cleifion mewn Ysbytai â Chlefyd Arennau Acíwt. Cylchgrawn Clinigol Cymdeithas Neffroleg America: CJASN 2018; 13(11): 1633–40. [PubMed: 30348813]

29. Poggio ED, McClelland RL, Blank K, et al. Adolygiad Systematig a Meta-ddadansoddiad o Gymlethdodau Biopsi Arennau Brodorol. CJASN [yn y wasg] 2020.

30. Llyn BB, Chen S, Hoshi M, et al. Piblinell ddilyniannol RNA un cnewyllyn i ddehongli anatomeg moleciwlaidd a phathoffisioleg yr arennau dynol. Nat Commun 2019; 10(1): 2832. [PubMed: 31249312]

31. Menon R, Otto EA, Hoover P, et al. Mae trawsgrifomeg ungell yn nodi biomarcwyr endothelaidd glomerwlosclerosis i ffwrdd segmentol ffocal. Mewnwelediad JCI 2020; 5(6).

32. Kohler S, Vasilevsky NA, Engelstad M, et al. The Human Phenoteip Ontology in 2017. Ymchwil asidau niwcleig 2017; 45(D1): D865–D76. [PubMed: 27899602]

33. Heerspink HJL, Perkovic V. Arloesedd Dylunio Treialon i Gyflymu Cynnydd Therapiwtig mewn Clefyd Cronig yr Arennau: Symud o Dreialon Sengl i Lwyfan Parhaus. Clin J Am Soc Nephrol 2018; 13(6): 946–8. [PubMed: 29700075]

For more information:1950477648nn@gmail.com