Cyd-gludwr Sodiwm Glwcos-2 Atalyddion: Sylw ar Effeithiau Ffafriol ar Ganlyniadau Clinigol y Tu Hwnt i Ddiabetes

Crynodeb: Mae moleciwlau math 2 (SGLT2) cludwr glwcos sodiwm i'w cael yntiwbiau procsimol yr aren, ac efallai yn yr ymennydd neu'r coluddyn, ond anaml mewn unrhyw feinwe arall. Fodd bynnag, eu hatalyddion, bwriad i wellaiawndal diabetes, yn cael llawer mwy o effeithiau buddiol. Maent yn gwella canlyniadau arennau a chardiofasgwlaidd alleihau marwolaethau. Nid yw'r buddion hyn yn gyfyngedig idiabetigond cafwyd hefyd ynunigolion nad ydynt yn ddiabetig. Mae'rllwybrau pathoffisiolegolsy'n sail i lwyddiant y driniaeth wedi'i ymchwilio mewn astudiaethau clinigol ac arbrofol. Mae yna wedi bodnifer o adolygiadau rhagorol, ond roedd y rhain wedi'u cyfyngu'n bennaf i agweddau cyfyngedig o'r wybodaeth. Nod yr adolygiad hwn yw crynhoi'r dystiolaeth arbrofol a chlinigol hysbys o effeithiau atalyddion SGLT2 arorganau unigol(arennau, calon, afu, ac ati), yn ogystal â'r newidiadau systemig sy'n arwain at welliant mewn canlyniadau clinigol.

Geiriau allweddol:SGLT2; Atalyddion SGLT2; diabetes;clefyd cronig yn yr arennau; methiant y galon

PA MOR HYD Y MAE'N EI EI EI GYNNIG I CISTANCHE WEITHIO I GLEIFION CLEFYD YR ARRENNAU?

1. Rhagymadrodd

Defnyddiwyd meddygon a hyfforddodd ar ddiwedd y ganrif ddiwethaf i werthuso iawndal diabetes trwy bresenoldeb neu absenoldeb glwcosuria. Efallai y byddant yn ystyried gwella iawndal trwy gynyddu ysgarthiad glwcos mewn wrin i'w ystyried yn ddadleuol iawn. Fodd bynnag,cludwr sodiwm-glwcos math 2(SGLT2) mae atalyddion nid yn unig yn achosi glwcoswria ac yn gwella iawndal diabetig, ond hefyd yn lleihau'r risg o ddilyniant clefyd cronig yn yr arennau (CKD) [1-3], yn lleihau'r risg o ddigwyddiadau cardiofasgwlaidd [3-7], a hyd yn oed yn lleihau pob achos. marwolaethau mewn cleifion sy'n cael eu trin [2,4,6,8]. Y wybodaeth fwyaf dyrys yw eu bod yn cael yr effeithiau hyn mewn unigolion nad ydynt yn ddiabetig hefyd [4,9], hyd yn oed os nad yw'r marwolaethau'n gostwng, fel y dangoswyd mewn meta-ddadansoddiad diweddar [10]. Ar ôl blynyddoedd o astudiaethau negyddol gyda mathau eraill o gyffuriau, roedd hwn yn ganlyniad boddhaol iawn.

I ryw raddau, mae hyn yn debyg i effaith atalyddion ensymau trosi angiotensin (ACEI). Fodd bynnag, mae'n hysbys bod y system renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) neu ei rannau i'w cael ledled y corff [11]. Nid yw'n anodd deall y bydd ACEI yn cael effeithiau gwahanol na dim ond gostwng pwysedd gwaed. Ar y llaw arall, mynegir SGLT2 yn bennaf yn rhannau S1 a S2 y tiwbyn arennol procsimol. Nid oedd prin unrhyw safleoedd eraill lle canfuwyd symiau sylweddol o dderbynyddion SGLT2 [12], ar wahân i'r ymennydd [13], ac efallai hefyd y mwcosa berfeddol [14]. Mae SGLT2 yn gyfrifol am adamsugniad arennol o 90% o glwcos wedi'i hidlo. Mae'r gweddill yn cael ei gludo ymhellach i lawr yr afon gan gludwr glwcos sodiwm math 1 (SGLT1) [15]. Fodd bynnag, dim ond 30-50% sy'n cael ei amsugno gan y blocâd neu'r canlyniad o SGLT2, ac nid 90%, fel y disgwylid. Mae'n debyg mai dadreoleiddio SGLT1 sy'n achosi hyn. Fe wnaeth llygod a gafodd ergyd ddwbl o SGLT1 a SGLT2 ysgarthu deirgwaith yn fwy o glwcos na chnociau SGLT 2 yn unig [16]. Canfuwyd hefyd bod atalyddion SGLT1 a SGLT2 deuol, canagliflozin a sotagliflozin, yn atal SGLT1 berfeddol [17,18], ond nid yw hyn yn effaith dosbarth.

Sut y gall ataliad un cludwr mewn rhan fach iawn o'r neffron mewn organ fach o'r aren gael effaith mor enfawr ar dynged y corff cyfan? Bu nifer o adolygiadau yn ddiweddar ar y pwnc hwn, na ellir eu dyfynnu'n llawn yma; fodd bynnag, dim ond rhan o'r effeithiau y maent yn ymdrin â hwy yn bennaf.

Felly, nod yr adolygiad hwn yw crynhoi'r effeithiau i egluro'r gwelliant mewn llawer o ganlyniadau arennol, cardiofasgwlaidd a marwolaethau. Fodd bynnag, mae'n bwysig cofio nad yw popeth yn hysbys ar hyn o bryd, ac mae'r rhan fwyaf o effeithiau yn amodol ar adborth cadarnhaol a negyddol rheoleiddiol rhyng-gysylltiedig. Mae atalyddion SGLT2 yn achosi newidiadau systemig a allai effeithio ar organau unigol, fel yr arennau a'r galon, yn ail, a newidiadau organ sengl penodol sy'n cyfrannu at y gwelliant cyffredinol. Mae'r newidiadau systemig yn cynnwys iawndal diabetes, gostyngiad ym mhwysau'r corff, pwysedd gwaed yn gostwng, a gostyngiad mewn tôn sympathetig, yn ogystal ag atal llid ac atherosglerosis. Mae gwelliannau metabolaidd pwysig eraill yn cynnwys crynodiad is o asid wrig, llai o achosion o hyperkalemia, normaleiddio crynodiadau magnesiwm, ac ati Mae newidiadau paramedr gwaed ar ôl atalyddion SGLT2 yn cael eu crynhoi yn Nhabl 1. Canfuwyd gwelliannau yng nghyfansoddiad a swyddogaeth organau unigol yn yr aren , calon, afu, a retina [19].

Tabl 1. Effeithiau metabolaidd gliflozinau, ar wahân i ostyngiad mewn glycemia a hemoglobin glycosylaidd. colesterol LDL: colesterol lipoprotein dwysedd isel; HDL-colesterol: colesterol lipoprotein dwysedd uchel.

2. Iawndal Diabetes

Mae atalyddion SGLT2 yn gyffuriau gwrth-diabetig yn bennaf. Cawsant eu profi'n briodol o ran effeithiolrwydd a diogelwch cyn cael eu cymeradwyo gan awdurdodau rheoleiddio priodol. Felly, ni chyfeirir at yr astudiaethau sy'n cadarnhau effaith gostwng glwcos ac iawndal diabetes yn y paragraff hwn; cânt eu dyfynnu pan gaiff effeithiau ychwanegol eu dogfennu.

Heb os, mae iawndal gwell ar gyfer diabetes yn gwella canlyniadau ar gyfer pobl ddiabetig [31]. Mae gliflozin yn lleihau hemoglobin glycosylaidd (GHbA1c) tua un pwynt canran pan gaiff ei ddefnyddio fel monotherapi neu fel ychwanegiad at gyffuriau eraill. Mae hyn yn debyg i atalyddion dipeptidyl-peptidase 4, ond mae'n is na gweithyddion sulfonylureas neu peptid tebyg i glwcagon -1 (GLP-1). Ni all y gostyngiad hwn esbonio'n llawn y gwelliant cynnar yng nghanlyniadau'r galon, yr arennau a goroesi (o fewn 1-2 flynedd o ddilyniant), nad ydynt yn gymesur â graddau'r iawndal [32]. Mae atalyddion SGLT2 nid yn unig yn lleihau faint o glwcos yn y system ond hefyd yn gwella sensitifrwydd inswlin [33]. Mae Gliflozins yn gwella goroesiad ac adfywiad celloedd beta [34]; fodd bynnag, disgrifiwyd yr effaith hon hefyd ar ôl cyffuriau eraill [35]. Unwaith eto, nid yw hyn yn esbonio'r effaith tymor byr. Fodd bynnag, yn y tymor hir, mae'n lleddfu baich cymhlethdodau diabetig.

Gallai'r effaith fuddiol gael ei gwanhau'n rhannol gan gynnydd mewn cynhyrchiad glwcos mewndarddol [36,37]. Mae Gliflozins hefyd yn symud y defnydd o swbstradau o garbohydradau i lipidau [37], a allai wella maethiad y celloedd. I gloi, mae atalyddion SGLT2 yn gwella iawndal diabetes trwy leihau argaeledd glwcos a gwella sensitifrwydd inswlin a'r defnydd o ynni.

3. Gostwng Pwysau'r Corff

Roedd yr astudiaethau cyntaf a brofodd gliflozin am effeithiolrwydd a diogelwch fel arfer hefyd yn nodi colli pwysau corff [38-41], hyd yn oed os nad pob un ohonynt [42]. Mae gliflozins yn ysgogi lipolysis, ocsidiad lipid, a cetogenesis, sy'n helpu i leihau braster y corff [43]. Gallai'r gostyngiad ym mhwysau'r corff gael ei yrru'n rhannol gan y newid ym microbiota'r perfedd. Profwyd hyn mewn llygod [44], ond nid mewn bodau dynol [45].

Mae colli glwcos yn lleihau'r calorïau sydd ar gael i'r corff. Gallai hyn arwain at hyperphagia i wneud iawn, fel yr adroddwyd yn Cyfeiriad [18]. Fodd bynnag, nid yw pob arbrawf yn cyd-fynd â hyn. Roedd Sawada et al. ni adroddwyd unrhyw hyperphagia o'i gymharu â llygod mawr heb eu trin pan oedd llygod mawr yn cael eu bwydo ar ddeiet braster uchel. Yn eu harbrawf, yr esboniad am yr enillion arafach ym mhwysau'r corff oedd echel niwral yr iau-ymennydd-adipyn. Gostyngodd Tofogliflozin màs braster mewn llygod cyfan, ond gwanhawyd yr effaith hon gan vagotomi hepatig [46]. Roedd ataliad SGLT2 gan canagliflozin yn hyrwyddo thermogenesis adipose, biogenesis mitocondriaidd, a lipolysis trwy'r llwybr adenosine-adrenoceptor-cyclic adenosine A [47] monophosphate-protein A [47]. At hynny, mae atalyddion SGLT 2 yn achosi lipolysis meinwe adipose gwyn. Nid yw'r effaith hon yn ddymunol iawn gan y gallai ysgogi cetoasidosis diabetig [48], ond gall atal cronni braster a yrrir gan inswlin.

Gan fod canllawiau Americanaidd ac Ewropeaidd yn argymell trin gordewdra mewn unigolion â diabetes math 2 (T2D) [49], gallai gostwng pwysau corff fod yn llwybr arall at ganlyniadau gwell mewn cleifion sy'n cael eu trin.