Mewnwelediadau Strwythurol A Swyddogaethol i Amryffurfedd Ffibril Synuclein Rhan 2

Mae proteinau -synuclein ( -syn) a -synuclein ( -Syn) hefyd yn perthyn i'r teulu synuclein [165] (Ffigur 1C). -Syn yn brotein asid amino 134, a nodwyd yn gynharach fel y humanhomolog o phosphoneuroprotein buchol 14 (PNP14).

Wrth i ni heneiddio, mae'r cof yn dirywio'n raddol. Fodd bynnag, gallwn wella cof trwy faethiad da. Protein asid amino yw un o'r maetholion pwysicaf.

Gall proteinau asid amino gynyddu nifer a chysylltiadau niwronau yn yr ymennydd, gan chwarae rhan hanfodol mewn dysgu a chof. Yn ogystal, gall proteinau asid amino hyrwyddo twf ac atgyweirio pibellau gwaed yn yr ymennydd a chynyddu'r cyflenwad ocsigen i'r ymennydd, a thrwy hynny helpu i wella gallu gwybyddol a chof yr ymennydd.

Mae rhai bwydydd sy'n gyfoethog mewn proteinau asid amino yn cynnwys cyw iâr, cig eidion, pysgod ac wyau. Ar yr un pryd, mae rhai bwydydd sy'n deillio o blanhigion fel ffa, hadau blodyn yr haul, ac ati hefyd yn darparu proteinau asid amino cyfoethog. Gallwn wella cof trwy fwyta diet cytbwys a bwyta asidau amino a phroteinau priodol.

Yn ogystal, dylem dalu sylw i gymeriant symiau priodol o brotein asid amino a chynnal arferion bwyta'n iach a ffyrdd iach o fyw. Gall ymarfer corff rheolaidd, cael digon o gwsg, a lleihau straen i gyd helpu i wella datblygiad a gweithrediad yr ymennydd.

Ar y cyfan, mae asidau amino a phroteinau yn faetholion pwysig ar gyfer gwella cof. Trwy addasiadau rhesymol i ddeiet a ffordd o fyw, gallwn helpu ein hymennydd i weithio'n well, gwella ein gallu i ddysgu a chofio, a chael bywyd iachach a hapusach. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod ffyrdd i wella gweithrediad yr ymennydd

Mae'r estyniad 11-asid amino (gweddillion 73–83) ar goll yn ei barth NAC (Ffigur 1C), ac ni all ffibriliad oherwydd hynny [11,176,177]. Yn gynharach, credwyd bod -Syn yn atalydd o -Syn agregu ac yn atal ei niwrowenwyndra [11,176]. Fodd bynnag, newidiodd y syniad hwn ar ôl darganfod treigladau missense yn y genyn -Syn, P123H (teuluol), a V70M (ysbeidiol), y gwyddys ei fod yn achosiDLB [178].

Mae astudiaethau sy'n seiliedig ar gelloedd ac anifeiliaid [179,180] wedi dangos effeithiau niweidiol y treigladau hyn. Yn ddiweddar, dangosodd ein grŵp, o dan amodau ffisiolegol arferol, nad oedd ffibriliad a chydgasglu -Syn a'i dreigladau sy'n gysylltiedig â chlefydau yn digwydd, ond bod micro-amgylchedd wedi'i newid, megis gostyngiad mewn pH a / neu bresenoldeb heparin, wedi achosi iddynt bolymeru [181].

-Syn, sy'n rhannu ~ 55% dilyniant homologywith -Syn, a nodwyd i ddechrau mewn malaeneddau canser y fron hamgodio gan genyn canser y fron-benodol, BCSG1 [182]. Adroddwyd yn y system nerfol ganolog ymylol a meinweoedd canser y fron [182,183]. Mae'n agregu ac yn ffurfio ffibrilau in vitro [177] ac incells [184], ond mae'n gymharol arafach na -Syn [91].

Mae cam-blygu a ffibriliad -Syn yn ddigwyddiad mawr mewn sawl anhwylder niwroddirywiol [185]. Mae agregau -Syn wedi'u cam-blygu yn amyloidogenig, sy'n cronni'n afreolaidd yn yr ymennydd, ac, o ganlyniad, mae'r claf yn dioddef annormaleddau symud sy'n gwaethygu dros amser.

Mae cydgasglu -Syn yn ffenomen gymhleth ac mae'n cynnwys trosi monomerau i strwythurau traws-dalennedig hynod drefnus trwy ffurfio sawl rhywogaeth oligomeric hydawdd ar ac oddi ar y llwybr [185,186]. Mae amyloidformation o -Syn yn cael ei fonitro'n gyffredinol gan liw fflworoleuedd thioflavin T [187].

Mae'n dilyn cineteg twf sigmoidal, sy'n cynnwys (i) y cyfnod oedi, sy'n cynnwys ffurfio niwclei, sydd yn y pen draw yn tyfu i mewn i'r strwythur agregau canfyddadwy mewn hydoddiant; (ii) y cyfnod elongation, trawsnewid a thwf dilynol rhywogaethau oligomeric yn adeiledd ffibrilaidd; a (iii) y gwedd sefydlog, sy'n cynrychioli'r cyflwr cyson lle mae crynodiad themonomer a ffibril yn cyrraedd yr ecwilibriwm.

Erbyn diwedd y cydgasglu, mae -Syn yn ymgynnull yn ffibrilau amyloid hir annodweddiadol, a nodweddir fel arfer gan dechnegau delweddu microsgopig electronmicrosgopeg a grym atomig [9]. Ni ellir priodoli'r cyfnodau hyn o agregu i un digwyddiad neu broses ficrosgopig. Yn lle hynny, mae'r holl brosesau, sef, cnewyllyn cynradd, ehangiad, cnewyllyn eilaidd, a darnio, yn weithredol trwy holl gamau'r gromlin twf ond ar gyfraddau gwahanol [188,189] (Ffigur 2).

Mae'r cyfraddau adweithio hyn yn cael eu llywodraethu gan gysonion cyfradd agregu a chrynodiad y rhywogaeth sy'n adweithio ar amser penodol [190]. Mae'r ffurfiad amyloid yn cychwyn gyda chnewyllyn cynradd y rhywogaethau monomerig yn yr hydoddiant a'r elongation trwy ychwanegu monomer at bennau cynyddol yr agregau [189]. Fodd bynnag, mae prosesau cnewyllol cynradd yn fyrhoedlog ac yn cael eu rhagori'n gyflym gan brosesau cnewyllol eilaidd [191].

Mae darnio ffibrilau o dan amodau cynnwrf (neu hyd yn oed o dan amodau tawel yn dibynnu ar sefydlogrwydd ffibrilau amyloid) yn addasu nifer y pennau tyfu ac yn effeithio'n sylweddol ar cineteg twf cyffredinol [188,189].

At hynny, mae cnewyllo eilaidd gan gatalysis arwyneb hefyd yn un o'r prif gyfranwyr at dwf amyloid mewn sawl system, yn enwedig amodau underquiescent [189,190]. Mae hunan-gynulliad a chydgasglu -Syn yn ffenomen gymhleth ac yn cynnwys prosesau cyfochrog lluosog. Felly, mae'n hanfodol deall y digwyddiadau moleciwlaidd sylfaenol i amlinellu eu cysylltiad sylfaenol â chlefyd dynol.

4. Prion-like Strain Phenomena yn -Syn

Ers darganfod -Syn fel prif gyfansoddyn patholeg corff Lewy ym 1997, mae'r prif ffocws wedi'i symud i amlinellu mecanwaith pathogenig sylfaenol PD.

Cyflwynodd Heiko Braak [192] system lwyfannu patholeg Lewy yn 2003 yn seiliedig ar y patrymau penodol o -Syn ymledu. Yn ôl rhagdybiaeth Braak, mae'r Lewypathology yn cychwyn o'r bwlb arogleuol a DMV ac yna'n lledaenu'n raddol i ranbarthau eraill yr ymennydd.

Er bod tystiolaeth arbrofol a chlinigol yn cefnogi rhagdybiaeth Braak, mae'n ansicr a yw'n berthnasol a/neu'n disgrifio dilyniant PD yn gywir ym mhob claf. Er enghraifft, mae yna achosion lle nad yw cleifion yn dangos patholeg Lewy yn DMV neu ENS, tra bod rhanbarthau ymennydd eraill yn cael eu heffeithio'n ddifrifol [193-198].

Hyd yn oed mewn rhai achosion, ni welwyd unrhyw gysylltiad rhwng difrifoldeb patholeg Lewy a symptomau clinigol yn PD [195]. Felly, awgrymir cymhwyso rhagdybiaeth Braak yn unig i is-set o'r boblogaeth [198] gan nad yw pob claf PD yn cadw at y system lwyfannu a gynigir gan Braak [199]. Yn ddiddorol, roedd adroddiadau patholeg Lewy mewn impiadau niwronaidd ffetws ar ôl pedair blynedd ar ddeg o drawsblannu i striatwm y claf PD yn darparu prawf uniongyrchol o drosglwyddo cell-i-gell a lledaeniad -Synpatholeg a gynigiwyd gan Braak [200,201].

Yn ddiweddarach, fe wnaeth astudiaethau sy'n defnyddio systemau model in vitro a chelloedd awgrymu bod -Syn agregau yn heintus, yn gallu symud o un gell i'r llall, a hadu cydgrynhoad eu cymheiriaid mewndarddol hydawdd yn y celloedd derbyn, gan esbonio'r ffenomen a welwyd mewn niwronau wedi'u himpio [18,21,23] . Mae'r trosglwyddiad tebyg i prion hwn o -Syn agreg o un rhanbarth i'r llall hefyd yn gysylltiedig â chleifion DLB a PDD, gan awgrymu bod lledaeniad patholeg Lewy yn eiddo a rennir gan -Syn aggregatesin synucleinopathies [202-205].

Fodd bynnag, mae nodweddion clinigol a patholegol thesesynucleinopathies yn amrywiol iawn ac yn heterogenaidd [206,207], [146,208]. Efallai y bydd un yn gofyn, pam, er gwaethaf ei fod yn gysylltiedig â chyfuno'r un protein, mae dosbarthiad patholeg -Syn ac amlygiad o symptomau afiechyd yn wahanol ymhlithsyniwcleinopathi.

Gellid esbonio hyn gan y ffenomen straen tebyg i prion o -Syn, lle mae'r un protein rhagflaenydd yn ffurfio ffibrilau gwahanol sy'n arwain at batholeg wahanol.

4.1. Cysyniad Prion Strains

Mae'r ychydig ddegawdau ymchwil diwethaf wedi awgrymu y gall proteinau/peptidau â strwythurau a dilyniannau amrywiol ffurfio plyg cyffredin o strwythur amyloid sy'n llawn dalennau ar draws [209–213]. Mae'r proteinau / peptidau hyn yn ffurfio amyloidau gyda fframwaith agregu cyffredin, hy, trwy fecanwaith polymerization sy'n ddibynnol ar gnewyllyn [214,215].

Fodd bynnag, gall pob protein / peptid hefyd fynd trwy lwybr cydgasglu penodol i ffurfio strwythur amyloid unigryw. Mae astudiaethau strwythurol cydraniad uchel diweddar gyda ssNMR acryo-EM yn wir wedi awgrymu bod pob protein yn pacio'n unigryw ac yn ffurfio strwythurau gwahanol ar gyfer y plygiad dalen groes [56–58,61,216]. Nid yn unig hynny, ond, yn syndod, gall unprotein ffurfio sawl plygiad strwythurol gwahanol [40,59].

Felly, gall y proteinau hyn fabwysiadu cydffurfiadau amrywiol o'r un dilyniant asid amino, gan arwain at sawl proteinopathi ac, felly, heb gadarnhau'r rhagdybiaeth strwythur un protein-un [217]. Er enghraifft, mae tau yn plygu'n wahanol mewn clefyd Alzheimer a Pick's [40,218,219] . Mae agregau protein rhwymo DNA gwahanolTAR (TDP-43) yn bodoli yn ymennydd isdeipiau lobardegeneration Frontotemporal (FTLD-TDP), gan ddangos gwahaniaethau morffolegol ar draws yr isdeipiau [220].

Gall gallu'r protein hwn i gamblygu ac arddangos amrywiaeth cydffurfiad arwain at ganlyniadau difrifol, megis niwroddirywiad [221]. Mae'r ffenomen hon o brotein sy'n ffurfio gwahanol amyloidau sy'n gysylltiedig â phriodweddau ffenoteipaidd amrywiol yn adnabyddus ar gyfer prions [46,222]. Mae prionau yn ronynnau protein heintus sy'n dangos heterogenedd cydffurfiadol a gellir eu trosglwyddo o un unigolyn i'r llall [223].

Mae myrdd o dystiolaeth yn dangos amrywiaeth epidemiolegol a chlinigopatholegol mewn clefydau prion dynol, megis clefyd Kuru, syndrom Gerstmann-Straussler-Scheinker, a chlefyd Creutzfeldt-Jakob [224], yn ogystal â chlefydau prion nad ydynt yn ddynol, megis enseffalopathi sbyngffurf buchol (BSE). mewn gwartheg, clefyd y crafu mewn defaid a geifr, etc. [225].

Mae'r protein prion cellog arferol (PrPC) yn cael ei drawsnewid o gydffurfiad -helaidd i gydffurfiad llawn dalennau (PrPSc), sy'n ffurf anhydawdd, gwrthsefyll PK, a heintus. Mae PrPSc yn lluosogi ac yn agregu gan ddilyn dau fecanwaith/model a dderbynnir yn eang, hy, y model polymereiddio â chymorth templed a chnewyllyn.

Mae prion pathogenig yn gweithredu fel templed yn y model â chymorth templed ac yn darparu arwyneb ar gyfer trosi protein prion normal mewndarddol i ffurf pathogenig wedi'i gamblygu [226]. Yn y model cnewyllol-polymereiddio, mae monomericPrPSc yn cyfuno ac yn ffurfio cnewyllyn sefydlog, a elwir hefyd yn hedyn. Mae'r hadau hyn yn parhau i recriwtioPrPC ac yn eu trosi i'w cymheiriaid pathogenig [226].

Un o nodweddion rhyfeddol prions yw y gallant gamblygu i gydffurfiadau amrywiol, pob un yn creu proffiliau clinigol, histolegol a phatholegol gwahanol. Cyfeirir at yr agregau hyn sydd â gwahanol gydffurfiadau ac ymddygiad patholegol fel 'straen' [45,227]. Daeth yr arsylwadau arloesol ar bresenoldeb straenau prion o'r astudiaeth gan Pattison a Milson, 1961 [228], lle buont yn arbrofol yn cynhyrchu clefyd y crafu mewn geifr ac yn arsylwi amlygiadau clinigol amlwg o'r afiechyd oherwydd gwahanol fathau.

Mewn astudiaeth arall, roedd Fraserand Dickinson yn gallu gwahaniaethu rhwng gwahanol fathau o glefyd y crafu mewn modelau llygod heintiedig yn dibynnu ar faint y difrod mewn gwahanol ranbarthau o'r ymennydd [229]. Yn ddiweddarach, dangosodd llu o adroddiadau fodolaeth straen PrPSc [227,230-233] a dulliau i'w gwahaniaethu, megis treuliad Proteinase K (PK) [234,235], paramagneticresonance electron (EPR), a sbectrosgopeg NMR [43].

Mae'r cydffurfiadau hyn o PrPSc yn amrywio o ran gwahanol fathau o elfennau strwythur eilaidd, megis -helix, -strand, -turn, plygiadau strwythurol gwahanol neu bacio gwahanol [227,230,232,235,236]. Er enghraifft, mae prionprotein o'r bochdew Syria yn ail-blygu i strwythurau -helical a -sheet, yn ogystal â chanolradd amrywiol mewn hydoddiant dyfrllyd [236].

Mae'r rhain nid yn unig yn strwythurol ond hefyd yn swyddogaethol wahanol i'w gilydd [43] ac maent wedi'u nodi mewn gwahanol anhwylderau prion dynol ac anifeiliaid [233,237]. Er eu bod yn deillio o agregu'r un protein prion, mae'r clefydau prion yn wahanol i'w gilydd o ran cychwyniad y clefyd / cyfnod magu, dilyniant, a briwiau histopatholegol yn yr ymennydd heintiedig [224,225]. Mae hyn wedi'i alw gyda'i gilydd fel 'ffenomena straen prion' [45,46,238].

Un o'r prif ffactorau sy'n cyfrannu at y straen hwn ar amrywiaeth/amrywiad yw gallu'r cyfryngau heintus/prions i heintio rhai rhywogaethau [44,239,240] a chroesi'r 'rhwystr rhywogaeth', gan greu amrywiaeth o straenau gyda nodweddion biocemegol a phatholegol amlwg. Un achos o'r fath yw vCJD (clefyd amrywiad Creutzfeldt-Jakob), sy'n deillio o drosglwyddo rhyngrywogaethol BSEprion o wartheg i fodau dynol [44,240], sef yr unig achos hysbys o drosglwyddo prionau nad ydynt yn ddynol i fodau dynol.

Hefyd, mae'n hysbys bod gwahanol fathau o prion yn cydfodoli â'i gilydd, fel y gwelir yn achos sCJD (clefyd Creutzfeldt-Jakob achlysurol) [241,242], gan ddangos priodweddau biocemegol gwahanol mewn gwahanol ranbarthau o'r ymennydd. Gwyddys hefyd bod straenau Prion yn ymestyn eu cyfnod deori ar ôl cyd-heintio â mathau eraill, gan ddangos ffenomen o 'gystadleuaeth', fel y gwelwyd mewn astudiaethau amrywiol [243-245].

Mae'r holl nodweddion uchod o ffenomenau straen prion a'r potensial ar gyfer cynhyrchu straen prion newydd wedi dod i'r amlwg nid yn unig fel her wyddonol ddifrifol ond hefyd fel bygythiad i iechyd y cyhoedd yn gyffredinol.

Mae astudiaethau diweddar, fodd bynnag, wedi awgrymu bod y straen hwn o eiddo amyloidau nid yn unig yn gyfyngedig i prions ond hefyd amyloidau eraill sy'n gysylltiedig ag anhwylderau niwroddirywiol amrywiol megis Alzheimer's a Parkinson's [19,246,247], [18,248]. Mae tystiolaeth amrywiol wedi'i darparu o in vitro ac in vivo astudiaethau i ddangos ymddygiad straen tebyg i theprion o -Syn, fel y trafodir isod.

4.2. -Syn Straen Wedi'i Gynhyrchu Yn Vitro

Mae tystiolaeth gynyddol o straen tebyg i prion o -Syn sy'n gysylltiedig ag amrywiadau clinigol a phatholegol a welwyd mewn synucleinopathies wedi'i adrodd yn ystod yr ychydig flynyddoedd diwethaf [29-35,249].

Mae'r straeniau hyn wedi'u diffinio fel cydosodiadau cydffurfiad gwahanol a sefydlog o brotein sengl sy'n gallu hunan-ddyblygu a lluosogi in vivo ac arwain at wahanol ffenoteipiau afiechyd. Mae Guo et al. darganfod dau 'straen' o -Syn ffibrilau (pwff) a ffurfiwyd ymlaen llaw, trwy ffibriliad denovo, a elwir yn 'straen A', a ffibriliad hadu ailadroddus in vitro, a elwir yn 'straen B'.

Roedd y ddau straen hyn yn arddangos cydffurfiadau gwahanol a gwahaniaethau trawiadol mewn protein tau traws-hadu mewn diwylliannau niwronol cynradd ac in vivo [30]. Yn ogystal â dogfennu tystiolaeth straen ffibril -Syn am y tro cyntaf, nododd y canfyddiadau hyn hefyd ymddygiad traws-hadu -Syn. Yn ddiweddarach, manteisiodd sawl grŵp ar briodwedd chameleon -Syn [9] a sgrinio amodau twf niferus i gynhyrchu -Syn strainsin vitro. O dan amodau twf gwahanol, arsylwyd ar nifer o gyflyrau protein a oedd yn gydffurfiadol sefydlog ac ansefydlog [250].

Ni all y cydffurfiadau, nad ydynt yn thermodynamig sefydlog neu na allant sefydlu rhyngweithiadau rhyngfoleciwlaidd sefydlog, dyfu'n amyloidfibrils. Cyfeirir at y rhain fel cyflyrau twf-analluog (Ffigur 3). Ar y llaw arall, gall cyflyrau sy'n gymwys o ran twf -Syn dyfu a ffurfio ffibrilau gwahanol yn dibynnu ar yr amodau twf (Ffigur 3).

Mae'r ffibrilau canlyniadol o dan amodau cydosod gwahanol nid yn unig yn meddu ar wahanol briodweddau biocemegol a bioffisegol, fel ymwrthedd i broteasau, sytowenwyndra, gallu hadu, ac ati [29-32,34-36,51,53] ond maent hefyd yn argraffu eu pensaernïaeth ar y ffibrilau merch yn dibynnu ar cyflwr twf a natur hadau (Ffigur 3).

Dywedodd Bousset et al. yn wir, cynhyrchodd ddau straen -Syn sy'n wahanol yn strwythurol ac yn swyddogaethol, o'r enw 'ffibrilau' a 'rhubanau', gan ddefnyddio crynodiadau halen ffisiolegol gwahanol [29]. Achosodd ffibril fwy o sytowenwyndra, tra canfuwyd bod y rhubanau yn fwy effeithiol wrth gymell cynnwys -Syn in vivo [33]. Cafwyd gwahaniaethau tebyg gyda straen a gynhyrchwyd gan Suzuki et al. [51], lle achosodd un straen gronni toreithiog o agregau ffosfforylated a hollbresennol -Syn mewn niwronau a llygod diwylliedig oherwydd ei allu i ryngweithio â chymhlethdodau proteasome, tra methodd y straen arall â gwneud hynny [51].

Y dyddiau hyn, mae amodau arbrofol amrywiol wedi dod yn strategaeth gyffredin i gynhyrchu straeniau in vitro. Mewn achosion lle dylai'r meini prawf a elwir yn 'straen', h.y., fod yn amrywiad adeileddol o'r agregau protein, dangos y gallu i hunan-luosogi a throsglwyddo'r clefyd yn gyfresol dros y cenedlaethau nesaf ac achosi amrywiadau clinigol a ffenoteipaidd o'r clefyd, nid ydynt yn gyfan gwbl. Wedi'i gyflawni, byddai'n fwy priodol galw'r fibrilsas yn 'polymorphs.'

Gall y polymorphs hyn ddangos gwahaniaethau trawiadol yn eu morffoleg a strwythur [28,56,251], cyfraddau cnewyllol [252], hadu a gallu rhwymo pilen mewn celloedd [36], ac ati Fodd bynnag, o ganlyniad swyddogaethol i'r amrywiadau strwythurol hyn inpolymorphs, gallant neu efallai. ddim yn arwain at is-fathau clinigol penodol o glefydau. Mae yna hefyd achosion o amryffurfedd mewn-sampl, a all godi ni waeth a yw ffibrilau'n cael eu cynhyrchu mewn vitro [39,57,253-256] neu'n deillio o echdynion ymennydd [40,257,258].

Er y gall y rhain feddu ar rai pethau cyffredin, fel plyg monomerig tebyg neu strwythur cyffredin, maent hefyd yn dangos gwahaniaethau amlwg mewn morffoleg, trefniant llinyn, neu briodweddau biocemegol [57,256]. Felly, gall amodau cydosod gwahanol gynhyrchu cydosodiadau ffibrilaidd gwahanol yn strwythurol ac yn swyddogaethol, a all naill ai lluosogi fel straen unigryw -Syn neu a all ffurfio polymorphs yn unig.

Mae nifer o adroddiadau wedi honni presenoldeb -Syn agregau yn y llwybr gastroberfeddol [259-263] a rôl allweddol y nerf vagal wrth ledaenu'r agregau hyn o'r coluddion yr ymennydd [74,76,192,264,265]. Yn ddiweddar, dangoswyd bod curli-expressing E. coli yn hyrwyddo -Syn patholeg yn y perfedd ac ymennydd llygod yn gorfynegi dynol -Syn [78]. Gall dod i gysylltiad ag amyloidau microbaidd achosi amryffurfedd.

Yn lle hynny, byddai'n ddiddorol gofyn a yw gwahanol fathau o -Syn (polymorphs) yn tarddu o'r perfedd, yn ymledu i ranbarthau'r ymennydd trwy gludiant vagal yn ôl, ac yn achosi patholeg mewn dull straen-benodol. Yn y cyd-destun hwn, gwelwyd gwahaniaethau strwythurol a swyddogaethol rhwng ffibrilau -Syn a ffurfiwyd ym mhresenoldeb ac absenoldeb lipopolysaccharide endotoxin bacteriol (LPS) [31].

Mae'n hysbys bod LPS yn modiwleiddio -Syn agregu trwy sefydlogi'r canolradd -helical a ffurfiwyd yn ystod ei lwybr agregu, gan arwain at ffibrilau â chytowenwyndra amrywiol ac ymddygiad mewnoli wedi'i newid [266]. Ymhellach, dangoswyd bod Syn yn cael nifer o PTMs, fel ffosfforyleiddiad, ocsidiad methionin, asetyleiddiad, nitradiad, ac ati, sy'n uniongyrchol gysylltiedig â'i agregu a sytowenwyndra [94,115,267,268].

Gan mai pS129 yw'r PTM mwyaf cyffredin a'r prif ffurf o -Syn yn y cyrff cynhwysiant, gall achosi straen ffurfio yn -Synin vivo. Ma et al. dangos bod ffosfforyleiddiad yn Ser129 yn galluogi'r protein i ffurfio straen penodol sy'n wahanol yn strwythurol gyda sytotocsigedd uwch a gwahanol briodweddau lluosogi in vitro ac mewn celloedd o'i gymharu â'r gwrthran math gwyllt (heb ffosfforyleiddiad) [269].

Gall nid yn unig ffosfforyleiddiad ond hefyd asetyleiddiad N-terminal roi polymorffedd ffibril [267], sy'n awgrymu y gall hyd yn oed addasiad bach yn y -Syn asid asid amino effeithio'n sylweddol ar ei strwythur ffibril. Gall y newid yn y strwythur ffibril ddylanwadu ymhellach ar ymlediad ffibrilau in vivo trwy dargedu'n ddetholus fathau o gelloedd gwahanol a phoblogaethau cellog yn yr ymennydd [32].

Yna mae'r gwahaniaethau straen-benodol hyn yn cael eu cadw'n ffyddlon dros y cenedlaethau [28,29,52] ac yn arwain at wahaniaethau clinigol o ran cychwyn clefyd, salwch niwrolegol, proffil briwiau, ac ati [32]

Ar y cyfan, mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu y gallai presenoldeb cyd-ffactorau neu broteinau eraill, a newidiadau i ddilyniant cynradd y protein, arwain at ffurfio polymorffau neu straenau gwahanol, mewn amgylchedd cymhleth a gorlawn fel newidiadau acell, newidiadau amgylcheddol a chelloedd cynnil. , gan arwain at ganlyniadau clefyd gwahanol.

For more information:1950477648nn@gmail.com