Mewnwelediadau Strwythurol A Swyddogaethol i Amryffurfedd Ffibril Synuclein Rhan 1

Crynodeb:

Gwelir crynhoad annormal o -synuclein cyfun ( -Syn ) mewn amrywiaeth o glefydau niwroddirywiol, gan gynnwys clefyd Parkinson (PD), atroffi system lluosog (MSA), dementia gyda chorff Lewy (DLB), dementia clefyd Parkinson (PDD), a hyd yn oed is-setiau clefyd Alzheimer (AD) yn dangos patholeg tebyg i gorff Lewy.

Mae Synulein yn brotein pwysig iawn sy'n chwarae rhan hanfodol yn yr ymennydd dynol. Mae ymchwil wedi dangos perthynas agos rhwng synuclein a chof.

Mae Synulein, fel protein endoskeletal cytoplasmig niwronaidd, i'w gael yn bennaf mewn niwronau yn y llinyn asgwrn cefn a'r ymennydd. Mae ganddo swyddogaethau strwythurol a biolegol pwysig a gall gynnal a gwella cysylltiadau synaptig. Gall mewnbwn synhwyraidd ysgogi synthesis synuclein mewn niwronau, a thrwy hynny wella plastigrwydd cysylltiadau synaptig a hyrwyddo prosesau dysgu a chof.

Mae ymchwil diweddar yn awgrymu y gall ataliad lefelau synuclein gael canlyniadau ar gyfer ffurfio a chadw cof. Mae lefelau is o synuclein yn gysylltiedig â dirywiad cof a gallant arwain at achosion o glefydau niwroddirywiol megis clefyd Alzheimer.

Felly, gallwn ddod i'r casgliad bod synuclein yn chwarae rhan hanfodol yn yr ymennydd dynol a bod perthynas agos rhyngddo a dysgu a chof. Dylem roi sylw i hyrwyddo synthesis synuclein yn ein hymennydd i gadw a gwella ein cof yn well. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r nifer o gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn amrywiaeth o ffyrdd.

Cliciwch gwybod 10 ffordd i wella cof

Mae'r synucleinopathies hyn yn dangos gwahaniaethau yn eu cynrychioliadau clinigol a patholegol, sy'n atgoffa rhywun o anhwylderau prion. Mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn awgrymu bod -Syn yn hunan-ymgynnull ac yn polymeru i mewn i amryffurfiau cydffurfiadol amrywiol in vitro ac in vivo, yn debyg i prionau.

Gall y polymorphs -Syn hyn sy'n deillio o'r un protein rhagflaenol arddangos priodweddau biocemegol sy'n benodol i straen a'r gallu i ysgogi ffenoteipiau patholegol penodol ar eu brechiad mewn modelau anifeiliaid. Yn yr adolygiad hwn, rydym yn trafod amrywioldeb clinigol a patholegol mewn synucleinopathies a sawl agwedd ar -Syn polymorphism ffibril, gan gynnwys bodolaeth strwythurau moleciwlaidd cydraniad uchel a straen sy'n deillio o'r ymennydd.

Mae'r adolygiad presennol yn taflu goleuni ar y datblygiadau diweddar wrth amlinellu'r strwythur - perthynas pathogenig -Syn a sut mae polymorphs moleciwlaidd amrywiol -Syn yn cyfrannu at yr heterogenedd clinigol presennol mewn synucleinopathies.

Geiriau allweddol: -synuclein; amyloid; polymorphs; synucleinopathies.

1. Rhagymadrodd

Mae cam-blygu a chyfuno -synuclein (-Syn) yn chwarae rhan hanfodol yn natblygiad clefydau niwroddirywiol, megis clefyd Parkinson (PD), dementia gyda chyrff Lewy (DLB), dementia clefyd Parkinson (PDD), ac atroffi system lluosog (MSA) , a elwir yn gyfan gwbl yn synucleinopathies [1].

O ganlyniad i agregu protein, yna mae newidiadau niwropatholegol yn digwydd yn yr ymennydd dros amser ac mae'r rhanbarthau ymennydd yr effeithir arnynt yn dangos -Syn cyrff cynhwysiant imiwnopositif [2,3].

Mae'r cyrff cynhwysiant hyn yn diffinio nodweddion synucleinopathies ac fe'u gelwir yn gyrff Lewy (LBs) a Lewy neurites (LNs) mewn PD, DLB, a PDD, a chynhwysiadau cytoplasmig glial (GCIs) yn MSA [1,4].

Dangoswyd hefyd mai LBformation yw prif ysgogydd niwroddirywiad [5]. Mae'n cynnwys cydadwaith o ffibriliad, rhyngweithio â chydrannau pilenaidd y gell, ac addasiadau ôl-gyfieithu (PTMs) [5-7].

Er bod cyrff cynhwysiant mewn synucleinopathies yn dangos gwahaniaethau mewn maint, siâp, strwythur, a lleoliadau yn yr ymennydd [1], y nodwedd gyffredin yw presenoldeb agregau ffilamentaidd o brotein -Syn. Mae'r ffilamentau -Syn hyn yn strwythurau dalennau croes- - hynod drefnus a ffurfiwyd trwy agregu'r protein [8]. Mae nifer o astudiaethau in vitro wedi dangos bod -Syn yn mynd trwy drawsnewidiad adeileddol o gyflwr di-drefn i draws- -dalen- ffibrilau cyfoethog [9-11], sy'n debyg i -Synamyloids a geir yn y cyrff cynhwysiant mewn ymennydd cleifion â chlefyd [12-16].

Fodd bynnag, nid yw cydgrynhoi -Syn yn broses drosi un cyflwr; yn lle hynny, mae'n ymwneud â thrawsnewid cyflyrau cydffurfiad lluosog a ffurfio canolradd oligomeric [17].

Mae'r canolraddau oligomeric hyn yn heterogenaidd iawn, dros dro, ac yn metastasadwy ac fe'u hawgrymir mai dyma'r rhywogaethau mwyaf gwenwynig yn ystod y llwybr ffibriliad [17]. Fodd bynnag, mae natur dros dro a heterogenaidd iawn y rhywogaethau oligomeric hyn yn ei gwneud hi'n heriol esbonio eu perthynas strwythur-gwenwyndra [17] ].

I'r gwrthwyneb, mae ffibrilau amyloid a ffurfiwyd fel cynnyrch terfynol y broses agregu yn ymwneud yn bennaf â lluosogi agregau tebyg i prion ac yn cyfrannu'n sylweddol at ymlediad patholeg y clefyd [18-23].

Serch hynny, bu astudiaethau sydd wedi ei chael hi'n anodd cymell y patholeg -Syn mewn llygod yn dilyn gweinyddu ffibrilau mewngroenol [24], yn bosibl oherwydd maint a dimensiwn ffibrilau aeddfed hyd llawn. Yn lle hynny, mae sawl grŵp wedi awgrymu bod rhywogaethau nad ydynt yn ffibrilaidd neu oligomeric yn rhan o ymlediad patholeg -Syn [25-27].

Fodd bynnag, o ystyried natur wenwynig oligomers, mae'n anodd sefydlu'r cysylltiad rhwng y gwenwyndra a'r lledaeniad gan yr oligomers. Felly, mae angen deall yn iawn y mecanwaith moleciwlaidd sy'n llywodraethu cydadwaith oligomers a ffibrilau.

Ymhellach, mae natur polymorffig ffibrilau amyloid wedi ychwanegu cymhlethdod arall at y maes. Mae modelau strwythurol manwl o ffibrilau amyloid a chanolradd agregu wedi datgelu bod ffibrilau amyloid yn arddangos polymorphism ar y lefel foleciwlaidd, hy, gall un peptid neu brotein ffurfio ystod o gynulliadau ffibrilaidd unigryw, hunan-lluosogi [28].

Mae canfyddiadau diweddar o astudiaethau biocemegol a strwythurol sy'n cynnwys llinellau celloedd, modelau anifeiliaid, a darnau ymennydd dynol wedi darparu tystiolaeth gychwynnol y gall amrywiadau strwythurol ffibrilau inamyloid fod yn gyfrifol am yr amrywiadau clefydau a arsylwyd [29-35].

Mae amodau twf ffibrilau, megis cyfansoddiad byffer, halwynau, tymheredd, ac ati, yn effeithio'n fawr ar forffoleg a gweithgaredd biolegol ffibrilau -Syn a ffurfiwyd in vitro [29,31,33,36-38].

Mae hyn yn awgrymu bod newidiadau yn yr amodau datrysiad yn newid y rhyngweithiadau moleciwlaidd rhwng y cadwyni polypeptid, gan arwain at wahanol fathau o ffibrilau. Gellir arsylwi polymorffedd hefyd oherwydd gwahaniaethau ym mhatrwm rhyngweithiadau rhyng-weddillion neu o fewn gweddillion, nifer y gweddillion aminoasid sy'n ffurfio protofilamentau, eu pacio, a chyfeiriadedd [39-41].

Mae sawl ffactor arall hefyd yn gyfrifol am natur amyloidau amyloidau; fodd bynnag, mae ein dealltwriaeth o sut mae cyflwr datrysiad penodol yn arwain at ffurfio strwythurau ffibril gwahanol yn gyfyngedig. Mae bodolaeth polymorphs wedi'i gysylltu â'r ffenomen straen mewn prionau, lle mae gwahanol fathau o brotein PrP yn gysylltiedig ag ystod o ffenoteipiau clinigol a welir mewn clefydau prion [42–44].

Yn vitro, nodweddir straenau prion gan wahaniaethau mewn ymwrthedd proteas, proffil glycosyleiddiad, symudedd electrofforetig, gallu hadu, ac ati. ].

Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu bod -Syn hefyd yn arddangos ffenomenau straen tebyg i prion, sy'n esbonio ei gysylltiad ag amrywiol glefydau niwroddirywiol â ffenoteipiau clinigol a phatholegol gwahanol [35,48-50]. Dangosodd Lee a'i gyd-weithwyr gynhyrchu straen synthetig o -Syn gallu traws-hadu tau yn wahaniaethol am y tro cyntaf [30].

Roedd yr astudiaeth hon yn sail i ymchwiliadau diweddarach yn ymwneud â straenau -Syn [29,32,33,36,49,51-54]. Mae datblygiadau diweddar mewn sbectrosgopeg cyflwr solid NMR (ssNMR) a microsgopeg cryo-electron (cryo-EM) wedi cyfrannu ymhellach at ddeall amrymorffedd lefel foleciwlaidd mewn ffibrilau -Syn [55–59]. Gellir gwahaniaethu rhwng y polymorphs ffibril hyn ar sail y ffibril diamedr, presenoldeb oftwists, nifer, a phacio protofilamentau, rhyngweithiadau cadwyn ochr, y trefniant strwythur eilaidd a thrydyddol, ac ati [41,57,60,61].

Mae strwythurau Cryo-EM o ffibrilau o fath gwyllt (WT) -Syn a'i amrywiadau treigladol hefyd wedi darparu mewnwelediadau newydd i sut mae mwtaniaid pwynt sy'n gysylltiedig â chlefyd -Syn yn newid strwythur ffibril y protein WT, gan awgrymu polymorphism o fewn y mutants. Ymhellach, gall nodweddu a datrys strwythur straenau sy'n deillio o gleifion ddarparu prawf uniongyrchol o fodolaeth straenau -Syn sy'n gyfrifol am heterogenedd afiechyd mewn synucleinopathies.

Yn gyffredinol, mae astudiaethau blaenorol amrywiol wedi awgrymu bod gwahanol fathau o -Syn yn gyfrifol am yr amrywiadau clinigol a welwyd mewn synucleinopathies ac o bosibl yn esbonio'r cysylltiad rhwng -Syn agregau â heterogenedd afiechyd [32-35,52,53].

Eto i gyd, mae yna gwestiynau am darddiad amryffurfedd in vivo, lledaeniad priodweddau ffibrilau sy'n benodol i straen, a ffactorau sy'n llywodraethu ffurfio straeniau sydd angen sylw.

Mae'r adolygiad presennol yn canolbwyntio ar natur amrymorffig -Syn ac yn disgrifio ei rôl yn pathogenesis clefyd PD ac anhwylderau cysylltiedig. Mae'n trafod y dystiolaeth sy'n dangos y gall -Syn ymgynnull yn straenau ffibril gwahanol ac y gallai fod yn brif yrwyr ar gyfer heterogenedd y clefyd mewn synucleinopathies.

2. Nodweddion Clinigol a Phatholegol Synucleinopathies

Mae agregu protein -Syn yn gysylltiedig â PD ac anhwylderau niwroddirywiol eraill, a elwir gyda'i gilydd yn synucleinopathies. Mae'r rhain yn cynnwys MSA, DLB, PDD, a dystroffiau niwroacsonaidd heb eu nodweddu [4,48].

PD yw'r mwyaf cyffredin ymhlith allsynucleinopathies ac mae wedi bod yn brif ffocws ymchwil -Syn a gynhaliwyd dros y degawdau. -Mae Syn yn camblygu ac yn cronni ar ffurf insynucleinopathies cyrff cynhwysiant ffibrilaidd. Fodd bynnag, mae ymddangosiad a lleoliad y cyrff cynhwysiant hyn yn amrywio synucleinopathies difater [62].

Er enghraifft, mae cynhwysiant niwronaidd yn bresennol mewn PD, PDD, a DLB, tra bod cynhwysiant glial yn cael ei ffurfio yn MSA [4] ac axonalsfferoidau llai nodwedd mewn nychdod niwro-acsonaidd [4]. Mae bodolaeth proffiliau clinigol a phatholegol amrywiol mewn synucleinopathies yn codi cwestiwn sylfaenol o sut mae agregu protein sengl yn arwain at wahanol glefydau.

2.1. Clefyd Parkinson (PD)

PD yw'r ail anhwylder niwrolegol mwyaf eang a chymhleth ar ôl clefyd Alzheimer (AD) [63]. Mae'n anhwylder niwroddirywiol cyffredin, cronig a chynyddol, sy'n effeithio ar oddeutu 1% i 4% o'r boblogaeth gyffredinol dros 60 ac 80 oed [64-66].

Mae'n cynnwys cronni LBs eosinoffilig, crwn, cytoplasmig a LNs, ynghyd â dirywiad niwronau dopaminergig yn rhanbarth substantia nigra parscompacta (SNpc) y midbrain [3,67].

Mae colli niwronau dopaminergig yn arwain at ostyngiad yn lefel y dopamin niwrodrosglwyddydd [68], sy'n arwain at weithrediad annormal yr ymennydd a nam mewn gweithrediad modur sy'n arwain at symptomau PD. Ystyrir symptomau pedwarcardinol, megis bradykinesia, cryndod gorffwys, ansefydlogrwydd ystumiol, ac anhyblygedd ar gyfer diagnosis clinigol o PD [67].

Yn ogystal â'r symptomau modur hyn, mae symptomau nad ydynt yn rhai modur fel anhunedd, rhwymedd, camweithrediad gwybyddol, methiant awtonomig, ac iselder hefyd i'w gweld mewn cleifion PD [67]. Mae sawl astudiaeth yn honni bod y symptomau anfodurol hyn a llawer o broblemau llwybr gastroberfeddol (GI) [69-73] mewn cleifion yn ymwneud â'r system nerfol enterig (ENS) yr effeithir arni yng nghamau cynnar PD.

Mae data arbrofol yn awgrymu bod cam-blygu -Syn yn ymledu mewn modd tebyg i prion o ENS i CNS trwy nerfau cnewyllyn modur dorsal y nerf fagws (DMV) [74-76]. Fodd bynnag, nid yw'r ffactorau sy'n achosi i -Syn gamblygu a chyfuno yn ENS yn gwbl hysbys. Un o'r ffactorau a adroddwyd yw mynychder uchel Enterobacteriaceae o fewn y llwybr GI sy'n cynhyrchu amyloidau allgellog a elwir yn ffibrau curli [77].

Defnyddir yr amyloidau curli hyn ar gyfer ymlyniad gwesteiwr, goresgyniad meinwe, a chynhyrchu biofilm gan facteria. Er gwaethaf swyddogaethau swyddogaethol ffibrau curli, mae Escherichia coli sy'n cynhyrchu cyrli yn achosi camweithrediad GI a nam modur mewn llygod sy'n gorfynegi -Syn [78].

Mae is-uned amyloidogenig ffibrilau cyrli (CsgA) yn rhyngweithio ac yn cyflymu agregu -Syn ac mae mynegiant curli yn wir yn ofynnol i gymell diffygion ymddygiadol cysylltiedig -Syn [78]. Fodd bynnag, mae angen ymchwil pellach i ddehongli rôl amyloidau bacteriol wrth hyrwyddo cydgasglu -Syn ac olrhain tarddiad PD ar hyd echelin y perfedd i'r ymennydd. Yn yr ychydig flynyddoedd diwethaf, mae geneteg PD wedi'i hastudio'n sylweddol.

Mae'r genynnau SNCA wedi'i nodi fel un o'r prif enynnau sy'n gysylltiedig â PD achlysurol a theuluol [63,79].Treigladau mewn parkin a LRRK2 yw'r genynnau cyffredin eraill sy'n gysylltiedig â PD enciliol ac a etifeddwyd yn bennaf, yn y drefn honno [63,79]. Mae dyblygu [80] a threblu [81] y genyn SNCA, y genyn amgodio ar gyfer -Syn, yn achosi dyfodiad cynnar parcinsoniaeth.

Ynghyd â lluosi'r genyn SNCA [82], mae mwtaniadau un pwynt hefyd yn gysylltiedig â pharcsiniaeth awtosomaidd teuluol. Hyd yn hyn, gwyddys bod saith mwtaniad missense yn gysylltiedig â PD teuluol: A30P [83], E46K [84], H50Q [85,86], G51D [87], A53T [88], A53E [89], a'r A53V sydd newydd ei darganfod [90]. Mae agregu a ffurfio amyloid y mutants teuluol hyn wedi cael eu hastudio'n helaeth in vitro [12,16,91-101].

Mae A30P, A53E, a G51D yn arafu agregu WT -Syn, tra bod E46K, A53T, H50Q, ac A53V yn cyflymu'r un peth [10,91-95,99,101,102]. Fodd bynnag, nid yw eu cyfradd agregu in vitro yn cyd-fynd â dyfodiad y clefyd, gan awgrymu cydadwaith o oligomerization a ffibriliad in vivo, sy'n pennu dilyniant a dyfodiad afiechyd mewn ffurfiau teuluol o PD [103].

Ar wahân i ffactorau genetig, mae ~95% o achosion o PD yn achlysurol [63,104] ac yn gysylltiedig â ffactorau risg cellog ac amgylcheddol. Mae'r rhain yn cynnwys presenoldeb polyamines, hebryngwyr, glycosaminoglycans, pilenni, ïonau metel, amlygiad i blaladdwyr, a metelau trwm, ac ati. [6,105–114]. Mae'r ffactorau risg hyn yn modiwleiddio'n unigryw y cam-blygu a chyfuno -Syn sy'n gysylltiedig â pathogenesis PD [94,115].

2.2. Atroffi System Lluosog (MSA)

Mae MSA yn glefyd niwroddirywiol ysbeidiol prin ac mae'n dod yn gynyddol gronig gyda methiant awtonomig ynghyd â symptomau parkinsonism neu atacsia serebelaidd [116,117]. Mae mynychder y clefyd yn 2.4-4.9 o achosion fesul 100,000 o'r boblogaeth [117].

Mae MSA yn effeithio ar y ddau ryw yn gyfartal, ac mae'r achosion yn fwy cyffredin ymhlith pobl dros 60 oed [118,119]. Mae MSA yn anhwylder niwrolegol mwy dinistriol ac ymosodol na chnewyllynopathïau eraill oherwydd dilyniant clinigol cyflymach gyda hyd afiechyd llawer byrrach (6-9 mlynedd) na PD (~12 mlynedd) [117,119]. Canfuwyd bod llawer o gleifion a gafodd ddiagnosis o PDare ag MSA ar ôl awtopsi [120].

Mae'r camddiagnosis hwn o MSA yn digwydd oherwydd symptomau gorgyffwrdd y ddau anhwylder, sy'n awgrymu bod nifer yr achosion o MSA yn fwy na'r amcangyfrif [117]. Disgrifiwyd MSA yn flaenorol gan dri syndrom clinigol, dirywiad stratonigral, atroffi olivopontocerebellar, a Syndrom Shy-Dragersyndrome, a ystyriwyd yn flaenorol fel anhwylderau ar wahân [121,122].

Yn ddiweddarach, canfuwyd bod y syndromau hyn yn aml yn cydfodoli yn glinigol ac yn patholegol ac yn rhoi'r argraff o glefyd sylfaenol cyffredin, a elwir yn MSA. Yn glinigol, mae cleifion MSA yn arddangos cyfuniadau niferus o symptomau fel parkinsonism, atacsia serebelar, methiant awtonomig blaengar, ac arwyddion pyramidaidd.

Yn seiliedig ar hynny, maent yn cael eu categoreiddio i ddau brif isdeip clinigol: (i) yr is-deip parkinsonian (MSA-P), gyda pharcinsoniaeth fel nodwedd amlycaf, a (ii) yr is-deip cerebellar (MSA-C), gydag ataxia serebelaidd fel prif nodwedd [ 123–125]. Mae nifer yr achosion o MSA-P ac MSA-C yn amrywio o 2: 1 i 4: 1, yn y drefn honno [126-128].

Fodd bynnag, canfyddir yr is-deip MSA-C yn bennaf ac mae'n dominyddu ym mhoblogaeth Japan [118]. Dilysnod histopatholegol MSA yw presenoldeb GCI a ffurfiwyd yn yr oligodendrocytes yn yr ymennydd, sy'n dangos imiwn-adweithedd cryf gyda -Syn [129]. Mae hyn yn ei gwneud yn wahanol yn patholegol i synucleinopathies eraill gan ei fod yn dangos croniad annormal o brotein -Syn mewn oligodendrocytes, yn wahanol i PD a DLB, lle canfyddir -Syninclusions mewn niwronau [130].

Er bod rhai cleifion MSA wedi dangos presenoldeb -Syn agregau yn y cnewyllyn a cytoplasm niwronau [131], mae'r niwronalinclusions hyn yn llai cyffredin na GCIs yn MSA. Ar ben hynny, mae mecanwaith cronni aberrant o -Syn mewn celloedd glial yn aneglur, gan nad oes unrhyw fynegiant neu ychydig iawn o -Synin oligodendrocytes aeddfed [132-135].

Mae rhai adroddiadau wedi awgrymu'r posibilrwydd o drosglwyddo / trawsleoli -Syn o niwronau i oligodendrocytes [136,137]. Fodd bynnag, nid yw'r mecanwaith hwn yn gwbl hysbys, ac mae union darddiad cynhwysiant -Syn inoligodendrocytes yn parhau i fod yn aneglur.

2.3. Dementia gyda Chyrff Lewy (DLB)

DLB yw'r ail -synucleinopathi mwyaf cyffredin ar ôl PD [138-140]. Nid yw cyfraddau mynychder a chyffredinrwydd DLB yn gywir oherwydd symptomau sy'n gorgyffwrdd ag AD, PDD, dementia fasgwlaidd, a synucleinopathies eraill.

Amcangyfrifir bod ei gyffredinrwydd oddeutu 0.4%, h.y., 400 o bobl fesul 100,000 o’r boblogaeth henoed [141], yn cyfrif am 5% o’r holl achosion dementia a rhwng 1-4 o bobl fesul poblogaeth 1000 [142]. I ddechrau, nodwyd DLB fel syndrom dementia [143]. Yn ddiweddarach, canfuwyd bod y cyrff cynhwysiant o gleifion DLB yn imiwn-adweithiol iawn i -Syn [3]. Wedi hynny, cafodd ei gategoreiddio fel un o'r prif fathau o synucleinopathies.

Er bod PD yn cael ei nodweddu gan ddirywiad mewn galluoedd modurol, nodweddir DLB yn bennaf gan ddementia. Yn lle hynny, efallai na fydd claf DLB ​​yn dioddef o Parkinsonism [144]. Yn wahanol i PD, mae'r LBs mewn cleifion DLB yn cael eu lleoli'n bennaf a'u dosbarthu yn cytoplasm niwronau cortigol yr ymennydd heintiedig [145]. Mae LBs cortical yn eosinoffilig, yn grwn, ac yn gyffredinol nid oes ganddynt y strwythur halo a welir mewn LBs clasurol.

Yn glinigol, fe'i nodweddir gan ddementia, nam ar y cof, parkinsonism, a newidiadau mewn ymddygiad, cwsg, a swyddogaethau corfforol a gwybyddol awtonomig [143]. Mae llawer o gleifion DLB hefyd yn dangos dyddodiad A sylweddol yn yr ardal cortigol, ynghyd â ffurfio LBs [146,147] . Mae sawl darn cymhellol o dystiolaeth yn cefnogi’r berthynas synergaidd rhwng A a -Syn [148–154].

Mae astudiaethau in vitro wedi dangos y gall -Syn ac A groes-hadu, ffurfio hetero-oligomerau, a hyrwyddo cydgasglu ei gilydd [148,151,152,154]. O ganlyniad, gwelwyd clefyd byrrach a dirywiad mwy cyflym mewn cleifion â phatholeg AD a dementia [155,156].

Darparodd astudiaeth Arecent dystiolaeth arbrofol uniongyrchol o effaith cyd-patholeg lle roedd placiau yn hyrwyddo hadu a lledaenu -Syn mewn llygod â phatholeg A helaeth [157]. Yn dal i fod, mae astudiaethau clinigol a patholegol yn awgrymu bod DLB yn gorgyffwrdd yn fwy â PDD nag AD [158]. Yn gyffredinol, mae'r synucleinopathies yn gysylltiedig â dyddodiad annormal o -Syn ond yn amrywio o ran ffenoteipiau clinigol a patholegol.

Er gwaethaf sawl astudiaeth, mae'r rheswm dros y gwahaniaeth clinigopatholegol hwn yn parhau i fod yn bos.3. Mae Camblygu a Chyfuno -SynMonomerig -Syn yn brotein sydd ag anhwylder cynhenid ​​ac mae'n tueddu i fabwysiadu cyflyrau cydffurfiad lluosog yr effeithir arnynt gan amodau hydoddiant fel pH, tymheredd, cryfder ïonig, gludedd, ac ati [9].

Er enghraifft, mae presenoldeb alcoholau (ethanol) neu fflworoalcohols (TFE neuHFiP) yn achosi ffurfio strwythurau -sheet neu -helical wedi'u plygu'n rhannol -Syn, yn dibynnu ar y crynodiad a'r math o alcohol a ddefnyddir [9]. -Cafodd Syn ei ynysu gyntaf o'r antisera a godwyd yn erbyn y fesigl cholinergic o Torpedo californica, pelydr trydan [159].

Oherwydd ei leoliad yn yr amlen niwclear a'r derfynell presynaptig, cafodd ei enwi'n synuclein [159,160]. -Mae protein syn cael ei amgodio gan y genyn SNCA wedi'i fapio i'r cromosom dynol 4q21.3-q22 [160]. -Syn hefyd wedi ei ddarganfod gan Ueda et al. [161] yn ystod yr astudiaeth o blaciau amyloid o ymennydd cleifion â Alzheimer's, lle nodwyd cydran nad yw'n amyloid (NAC) yn y placiau, a oedd yn deillio o brotein rhagflaenol, NACP [161]. Fe'i canfuwyd yn yr holl feinweoedd ac eithrio'r afu, a chanfuwyd y crynodiad uchaf yn yr ymennydd [161].

Yn ddiweddarach, canfuwyd bod NACP yn homolog dynol anstrwythuredig brodorol o -Syn [162–164]. Datgelodd nodweddu bioffisegol a strwythurol helaeth fod -Syn yn brotein asid amino 140 gyda phwysau moleciwlaidd o ~ 14.4 kDa a pKa o 4.7 [165].

Mae'n hysbys ei fod yn ymwneud â rhyddhau inneurodrosglwyddydd, masnachu mewn fesiglau, a chynulliad cymhleth SNARE yn yr ymennydd, er bod ei union rôl ffisiolegol yn dal yn aneglur [160,165]. Mae -Syn yn cynnwys tri pharth, N-terminal, NAC, a pharthau terfynell C (Ffigur 1A).

Mae terfynell N -Syn (gweddillion 1-60) yn barth amffipathig, llawn lysin, a lipid-rwymo, sy'n rhyngweithio â themambranes [109]. Mae'n cynnwys 11 ailddarllediadau aa, gan gynnwys motifau hecsameric KTKEGV wedi'u cadw [109]. Mae'r ailadroddiadau hyn yn cael eu cadw ar draws rhywogaethau yn ogystal ag ymhlith tri aelod synuclein. Er bod -Syn yn parhau i fod yn ddi-drefn mewn hydoddiant dyfrllyd, mae'n mabwysiadu strwythur helical sy'n cynnwys N-terminus ar gysylltiad â fesiglau unilamellarws bach â gwefr negyddol neu micelles glanedydd [109,166,167].

Yn ddiddorol, mae holl dreigladau teuluol Syn hefyd yn digwydd yn rhanbarth N-terminus [83-90] (Ffigur 1B). Mae parth NAC -Syn (gweddillion 61–95) yn ffurfio craidd hydroffobig y protein ac mae'n dueddol o agregu. Mae'r parth hwn yn gyfrifol am drosi -Syn o gyflwr di-drefn i -sheet-richfibrils [168,169]. Mae NAC hefyd yn rhan o barth rhwymo pilen y protein [167].

Mae ensemble cydffurfiadol monomer -Syn yn wir yn cynnwys strwythurau sy'n debyg i gyflwr rhwymo pilen -Syn [170]. Mae'r rhain yn cynnwys helices wedi'i blygu'n rhannol sy'n cynnwys N-terminuses a pharthau NAC tebyg i'r model 1XQ8 [170], sy'n awgrymu y gallai math o blygu o'r fath fod yn bresennol hefyd yn ystod camau cynnar agregu.

Mae'r parth terfynell C (gweddillion 95-140) yn hyblyg ac yn bennaf mae'n cynnwys asidau amino â gwefr negyddol [165]. Mae'r rhan terfynell carbocsi anhrefnus hefyd yn ymwneud â lleoleiddio protein -Syn niwclear a'i ryngweithio â metel, moleciwlau bach, a phroteinau [171-175].

For more information:1950477648nn@gmail.com