Targedu'r System Renin-Angiotensin-Aldosterone I Atal Gorbwysedd A Chlefyd yr Arennau O wreiddiau Datblygiadol

Cyswllt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-bost:audrey.hu@wecistanche.com

Chien-Ning Hsu^1,2a You-Lin Tain^3,4,*

Crynodeb:

Mae'r system renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) yn gysylltiedig â gorbwysedd a chlefyd yr arennau. Gall yr aren sy'n datblygu gael ei raglennu gan sarhad bywyd cynnar amrywiol trwy raglennu arennol fel y'i gelwir, gan arwain at orbwysedd a chlefyd yr arennau pan fyddant yn oedolion. Gelwir y ddamcaniaeth hon yn darddiad datblygiadol iechyd a chlefyd (DOHaD). I'r gwrthwyneb, gallai ymyriadau cynnar yn seiliedig ar RAAS wrthdroi prosesau rhaglen i atal clefyd rhag digwydd trwy ailraglennu fel y'i gelwir. Yn yr adolygiad presennol, rydym yn crynhoi'n bennaf (1) y wybodaeth gyfredol am yr RAAS sy'n gysylltiedig â rhaglennu arennol; (2) tystiolaeth gyfredol sy'n cefnogi'r cysylltiadau rhwng yr RAAS aberrant a mecanweithiau eraill y tu ôl i raglennu arennol, megis straen ocsideiddiol, diffyg ocsid nitrig, rheoleiddio epigenetig, a dysbiosis microbiota perfedd; a (3) trosolwg o sut y gall ymyriadau ailraglennu seiliedig ar RAAS atal gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol. Er mwyn cyflymu'r broses o drosglwyddo ymyriadau sy'n seiliedig ar RAAS ar gyfer atal gorbwysedd a chlefyd yr arennau, mae angen dealltwriaeth estynedig o'r RAAS sy'n gysylltiedig â rhaglennu arennol, yn ogystal â mwy o ffocws ar gyfieithu clinigol pellach.

Geiriau allweddol:clefyd cronig yn yr arennau; gorbwysedd; system renin-angiotensin-aldosterone; ocsid nitrig; tarddiad datblygiadol iechyd a chlefyd (DOHaD); straen ocsideiddiol; ensym trosi angiotensin; neffron

Mae Cistanche deserticola yn atal clefyd yr arennau

1. Rhagymadrodd

Mae gorbwysedd a chlefyd cronig yn yr arennau (CKD) yn glefydau cyffredin iawn ledled y byd. Mae Sefydliad Iechyd y Byd yn nodi bod gan un o bob pedwar dyn ac un o bob pump o fenywod orbwysedd [1]. Mae CKD yn effeithio ar hyd at ddeg y cant o boblogaeth y byd [2]. Mae gorbwysedd a CKD wedi'u cydgysylltu'n agos [3], fel bod CKD yn un o achosion mwyaf cyffredin gorbwysedd eilaidd, ac mae gorbwysedd yn ffactor pwysig sy'n gysylltiedig â dilyniant CKD. Yr enghraifft fwyaf adnabyddus yw stenosis rhydweli arennol, a nodweddir gan orbwysedd a cholli gweithrediad arennol yn raddol [4]. Fe'i cydnabuwyd fel y prototeip o orbwysedd angiotensin-ddibynnol, gan gyfrannu at ddarganfod y system renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) [5].

Mae corff cynyddol o dystiolaeth yn awgrymu y gall gorbwysedd a chlefyd yr arennau fod yn tarddu o fywyd cynnar [6-8]. Yn ystod datblygiad yr arennau, mae dod i gysylltiad ag amgylchedd mewngroth is-optimaidd yn arwain at ddylanwadau negyddol gydol oes ar strwythur a swyddogaeth arennol ac ar fecanweithiau cydadferol arennol trwy'r hyn a elwir yn raglennu arennol [9,10]. Gall yr aren sy'n datblygu gael ei rhaglennu gan amrywiaeth o sarhau bywyd cynnar, gan arwain at orbwysedd a chlefyd yr arennau pan fyddant yn oedolion. Gelwir y cysyniad bod amodau anffafriol yn ystod organogenesis yn cynyddu'r bregusrwydd ar gyfer datblygu clefydau oedolion yn ddamcaniaeth tarddiad ffetws [11], a enwyd yn fwy diweddar yn "Gwreiddiau Datblygiadol Iechyd a Chlefyd" (DOHaD) [12]. Ar y llaw arall, mae'r cysyniad hwn yn arwain at newid damcaniaethol o ddull therapiwtig o fywyd oedolyn i gyfnod cynharach, sef ail-raglennu, i wrthdroi prosesau clefyd posibl cyn i'r clefyd clinigol ddod yn amlwg [13,14].

Mae pwysedd gwaed (BP) yn cael ei reoli'n dynn gan rwydweithiau cymhleth iawn, gan gynnwys yr RAAS, swyddogaeth endothelaidd, system nerfol sympathetig, peptidau natriwretig, llid, a'r system imiwnedd [15-17]. Mae'r RAAS yn gwasanaethu rôl wrth-reoleiddio yn y pathogenesis a datblygiad gorbwysedd [17]. Ymdriniwyd â nifer o fecanweithiau moleciwlaidd posibl sy'n ymwneud â rhaglennu datblygiadol gorbwysedd a chlefyd yr arennau, gan gynnwys RAAS afreolaidd, straen ocsideiddiol, diffyg ocsid nitrig (NO), dysbiosis microbiota perfedd, signalau synhwyro maetholion wedi'u dadreoleiddio, rheoleiddio epigenetig, a nifer llai o neffron [ 6–9,13,14,18–20]. Yn eu plith, nid yn unig y mae RAAS yn chwarae rhan hanfodol wrth reoleiddio BP ond hefyd yn rhyngweithio'n agos â mecanweithiau eraill. Mae'r RAAS yn raeadr hormonau mawr sy'n cynnwys gwahanol peptidau angiotensin gydag amrywiaeth o swyddogaethau biolegol wedi'u cyfryngu gan dderbynyddion gwahanol [21]. Mae dau brif lwybr yn yr RAAS: llwybrau clasurol ac anglasurol. Mae'r RAAS clasurol yn cynnwys yn bennaf ensym trosi angiotensin (ACE), angiotensin (ANG) II, a derbynnydd math 1 angiotensin II (AT1R). O dan amodau pathoffisiolegol, gellir actifadu'r RAAS clasurol i ysgogi vasoconstriction a llid, gan hyrwyddo gorbwysedd a niwed i'r arennau [22]. I'r gwrthwyneb, mae'r RAAS anglasurol sy'n cynnwys echel derbynnydd ACE2-ANG-(1-7)-MAS yn gwrthbwyso effeithiau andwyol signalau ANG II.

Mae'n werth nodi bod dwy echelin y RAAS wedi'u cysylltu â rhaglenni ffetws [23,24]. Er bod rhwystr o'r RAAS clasurol yn darparu'r rhesymeg ar gyfer therapïau gwrthhypertensive ac ad-amddiffynnol presennol [25], mae data cyfyngedig ynghylch a all targedu cynnar ar yr RAAS atal gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol.

Yn yr adolygiad, felly, rydym yn cyflwyno diweddariad cyfoes o'r RAAS, gan esbonio ei rôl ar orbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol a phwysleisio ei gysylltiadau â mecanweithiau eraill. Rydym hefyd yn tynnu sylw at yr ymyriadau ailraglennu posibl sy'n targedu RAAS ar gyfer atal rhaglennu datblygiadol o orbwysedd a chlefyd yr arennau. Cawsom lenyddiaeth gysylltiedig o bob erthygl a fynegwyd yn PubMed/MEDLINE. Fe wnaethon ni ddefnyddio'r geiriau allweddol canlynol a'u cyfuniadau: "renin", "angiotensin", "clefyd cronig yr arennau", "rhaglennu datblygiadol", "DOHaD", "epil", "mam", "nephrogenesis", "nephron", "prorenin". derbynnydd", "aldosterone", "derbynnydd mineralocorticoid", "beichiogrwydd", "epil", "ailraglennu", "angiotensinogen", "angiotensin-trosi ensym", a "gorbwysedd". Yna dewiswyd astudiaethau ychwanegol a'u gwerthuso yn seiliedig ar gyfeiriadau priodol mewn papurau cymwys. Cynhaliwyd y chwiliad diwethaf ar 30 Ionawr 2021.

budd echdynnu tubolosa cistanche:trin afiechydon yr arennau

2. RAAS a'r Arennau Rhaglenedig

2.1. RAAS intrarenal

Mae'r aren yn brif darged ar gyfer gwahanol gydrannau'r RAAS sy'n cynnwys prorenin/renin, ANG II, ANG III (ANG-(2–8)), ANG-(1–7), ANG IV (ANG-(3-) 8), ANG-(1–9), ac aldosteron [26]. Mae Renin yn dechrau rhaeadru o ddigwyddiadau yn yr RAAS. Yr aren yw'r unig organ hysbys lle mae trosi prorenin i renin yn digwydd [27]. Mae swbstrad yr RAS, angiotensinogen (AGT) yn cael ei ryddhau o'r afu a'i hollti gan renin i gynhyrchu ANG I. Mae ACE yn bodoli'n gyffredinol mewn llawer o fathau o gelloedd a meinweoedd/organau. Mae ACE yn adnabyddus yn bennaf am ei allu i hollti ANG I i ANG II, tra ei fod yn hollti nid yn unig ANG I ond hefyd llawer o swbstradau eraill gan gynnwys bradykinin [28]. Mae ANG II yn ysgogi'r AT1R i wella adamsugniad sodiwm a dyrchafu BP [29]. I'r gwrthwyneb, y derbynnydd math 2 ANG II (AT2R) yw'r math arall o dderbynnydd ANG II, sy'n cyfryngu vasodilatation. Yn y cortecs adrenal, mae ANG II yn gweithredu i achosi rhyddhau aldosteron. Mae Aldosterone yn hyrwyddo cadw sodiwm trwy ysgogi cludwr sodiwm yn tiwbiau distal yr arennau ac, felly, yn codi BP. Mae'n werth nodi bod yr RAAS arennol yn cael ei nodweddu gan y crynodiadau meinwe uchaf o ANG II [30]. Yn yr aren, gall ANG II hefyd gael ei fetaboli i ANG III (ANG-(2-8)) gan aminopeptidase A (APA). Yn ei dro, mae ANG III yn cael ei brosesu i ANG IV (ANG-(3-8)) gan aminopeptidase N (APN) [30].

Ar y llaw arall, mae ACE2, homolog o ACE, yn trosi ANG II i ANG- (1–7) neu'n trosi ANG I i ANG-(1–9) [31]. Mae ANG-(1-7) yn achosi effeithiau natriwretig a diwretig, o blaid fasodilatiad trwy gyfryngu derbynnydd MAS [24]. Gellir trosi ANG I hefyd i ANG-(1-7) gan y endopeptidase neprilysin (NEP) [30]. Yn ei dro, gall APA brosesu ANG-(1-7) i (ANG-(2-7)), a'i fetaboli ymhellach gan APN i gynhyrchu ANG-(3-7) [30]. Er bod y rhan fwyaf o astudiaethau'r RAS wedi canolbwyntio'n bennaf ar ANG II, darnau peptid eraill Ang-(1-7), ANG III (ANG-(2-8)), ANG IV (ANG-(3-8)), Nodwyd ANG-(2-7), ac ANG-(3-7) fel rhai a allai fod yn fioactif [30]. Gan y gallai gwahanol peptidau yn yr RAAS weithio ar y cyd neu mewn gwrthblaid, a bod newidiadau ffarmacolegol i'r RAAS yn arwain at newidiadau ar yr un pryd i wahanol beptidau ANG a newidiadau cydadferol yn helaethrwydd / gweithgaredd yr ensymau RAAS sy'n cymryd rhan, mae angen gwaith ymchwil ehangach. i ddeall cymhlethdod y rhwydwaith o peptidau RAAS a sut mae'r system rhwydwaith hon yn effeithio ar raglennu arennol. Dangosir prosesu peptidau ANG amrywiol yn yr RAAS yn yr aren yn Ffigur 1

2.2. Yr Arennau Rhaglenedig: Achos Gorbwysedd Oedolion a Chlefyd yr Arennau?

Mae'r arennau dynol yn cynnwys neffronau yn amrywio o 250,000 i 1.1 miliwn fesul aren [32]. Y neffron yw uned swyddogaethol yr aren, ond mae amrywiaeth eang gyda 10-gwahaniaeth unigol plygu [32]. Mae ffurfio neffronau, sef nephrogenesis, yn dechrau ar y 9fed ac yn parhau tan y 36ain wythnos o feichiogrwydd mewn bodau dynol [33]. Mae cychwyn datblygiad yr arennau yn digwydd pan fydd blagur wreterig sy'n tyfu allan o'r ddwythell neffrog yn goresgyn grŵp o gelloedd mesenchymal sydd wedi'u cynnwys ym mhen caudal y llinyn nephrig. Gelwir ymhelaethu ar y blaguryn wreterig yn forffogenesis canghennog [34], sy'n arwain at ffurfio'r neffronau a chasglu wrinol.

system. Y rheolydd allweddol ar gyfer twf blagur wreterig cynradd a changhennog yw'r ffactor niwrotroffig sy'n deillio o gelloedd glial (GDNF) [35]. Mae epilyddion Nephron yn epithelialeiddio i ffurfio'r fesigl arennol, sy'n ymestyn i'r corff siâp S cyn datblygu'n neffron yn llawn. Mae cynnydd esbonyddol mewn neffronau rhwng 18 a 32 wythnos. Yn ystod y trydydd tymor, mae datblygiad neffron wedi'i gwblhau rhwng 32 a 36 wythnos y beichiogrwydd [32]. Yn unol â hynny, mae nephrogenesis fel arfer yn gyflawn yn y tymor. Felly mae'n debygol y bydd gan fabanod cynamserol waddol llai o neffron adeg eu geni. Fodd bynnag, mae nifer y neffron mewn babanod cynamserol yn dibynnu nid yn unig ar oedran y beichiogrwydd ond hefyd ar yr amgylchedd mewngroth a gofal amenedigol. Gallai morffogenesis canghennog â nam achosi gwaddol neffron isel ac ystod eang o gamddatblygiad arennol, sef anomaleddau cynhenid ​​​​yr arennau a'r llwybr wrinol (CAKUT).

Daeth cefnogaeth bwysig i raglennu arennol o astudiaeth cohort geni newyn yr Iseldiroedd, a ddatgelodd fod diffyg maeth yn ystod beichiogrwydd yn cael canlyniadau hirdymor i iechyd oedolion, gan gynnwys gorbwysedd a chlefyd yr arennau [36,37]. Mae nifer o astudiaethau epidemiolegol wedi cysylltu cynamseredd a phwysau geni isel fel ffactorau risg ar gyfer clefyd yr arennau a gorbwysedd yn ddiweddarach mewn bywyd [38-40]. Gall pwysau geni isel ddeillio o gyfyngiad twf mewngroth (IUGR) neu enedigaeth gynamserol sy'n gysylltiedig â nifer neffron isel [32,33,41]. Mae nifer llai o neffron yn arwain at or-hidlo glomerwlaidd cydadferol a gorbwysedd glomerwlaidd. Mae hyn yn dechrau cylch dieflig, gyda cholled neffron pellach sy'n arwain at BP cynyddol, dirywiad mewn swyddogaeth arennol, a gall ddod i ben gyda CKD.

Serch hynny, ni ellir pennu nifer y neffronau mewn bodau dynol byw. Er bod y defnydd o nanoronynnau sy'n seiliedig ar ferritin fel asiant cyferbyniad delweddu cyseiniant magnetig wedi'i dargedu (MRI) i fesur nifer neffron mewn arennau dynol wedi gwneud rhywfaint o gynnydd [42], mae dilysu dull ar gyfer asesiad in vivo anfewnwthiol o waddol neffron yn haeddu mwy o sylw. .

2.3. Effaith RAAS mewn Rhaglennu Arennol

Yn yr aren sy'n datblygu, mae cyfansoddion y RAAS yn cael eu mynegi'n fawr ac yn chwarae rhan hanfodol wrth gyfryngu morffoleg arennol briodol a swyddogaeth ffisiolegol [43,44]. Mewn llygod mawr, gellir canfod holl gydrannau RAAS yn yr arennau embryonig o 12 i 17 diwrnod o feichiogrwydd, gan fod yn uwch mewn ffetysau a llygod mawr newydd-anedig nag mewn llygod mawr sy'n oedolion [44]. Mewn bodau dynol, mae cyffuriau sy'n ymyrryd â'r RAAS (ee, atalyddion ACE [ACEIs] neu atalyddion derbynyddion angiotensin [ARBs]) wedi'u hosgoi mewn menywod beichiog oherwydd fetopathi ACEI / ARB a chamddatblygiad arennol [45]. Roedd cynamseredd yn gysylltiedig â chynnydd mewn lefelau renin plasma a ANG II, yn ogystal â gweithgaredd ACE [46]. Mae anifeiliaid sydd heb enynnau o'r RAAS yn datblygu arennau annormal iawn [47,48]. Ar y llaw arall, mae anifeiliaid trawsgenig ar gyfer genynnau RAS yn dangos gorbwysedd [49]. Mae rhwystr yr RAAS ag ARB losartan yn ystod dyddiau 1 i 12 o fywyd ôl-enedigol yn y llygoden fawr (yn ystod y cam nephrogenesis) yn achosi nifer llai o neffronau a gorbwysedd yn oedolion [50].

Aseswyd rhai ffactorau risg ar gyfer datblygu gorbwysedd a chlefyd yr arennau mewn astudiaethau dynol. Serch hynny, ni all yr astudiaethau arsylwadol hyn ynddynt eu hunain sefydlu perthynas achosol yn uniongyrchol rhwng sarhad bywyd cynnar a chlefyd oedolion. Yn ogystal, nid yw'r astudiaethau dynol hyn yn goleuo mecanweithiau moleciwlaidd ar gyfer creu gorbwysedd a chlefyd yr arennau ac yn darparu strategaeth ail-raglennu. O ganlyniad i ystyriaethau moesegol ynghylch yr hyn sy'n ymarferol ai peidio mewn astudiaethau dynol, mae modelau anifeiliaid o bwysigrwydd mawr. O ystyried bod gan astudiaethau dynol lawer o gyfyngiadau, sefydlwyd modelau anifeiliaid i archwilio'r mathau o sarhad sy'n gyrru rhaglennu arennol, mecanweithiau posibl rhaglennu arennol, y cyfnodau bregus yn ystod datblygiad yr arennau, a strategaethau ailraglennu posibl.

dyfyniad cistanche tubolosa: trin clefydau'r arennau

3. Modelau Anifeiliaid o Raglennu Arennol: Effaith yr RAAS

3.1. Rhaglennu Arennol Cysylltiedig â RAAS mewn Modelau Anifeiliaid

Mae nifer cynyddol o fodelau anifeiliaid bellach yn cael eu sefydlu i astudio rhaglennu datblygiadol gorbwysedd a chlefyd yr arennau. Fel yr adolygwyd mewn man arall [6-10,13,14,18-20], mae nifer o ddylanwadau amgylcheddol mewn bywyd cynnar a all raglennu'r aren gan arwain at orbwysedd a chlefyd yr arennau yn ddiweddarach mewn bywyd, megis diffyg maeth mamol, salwch mamol, ysmygu mamol, a dod i gysylltiad â meddyginiaeth neu docsinau amgylcheddol. Mae Tabl 1 yn crynhoi astudiaethau anifeiliaid sy'n dangos y cysylltiad rhwng RAAS afreolaidd, sarhad bywyd cynnar, a gorbwysedd dilynol a chlefyd yr arennau mewn plant sy'n oedolion [51-88]. Mae'r adolygiad presennol wedi'i gyfyngu i sarhad amgylcheddol sy'n digwydd yn ystod cyfnod nephrogenesis yn unig, gyda ffocws ar raglennu arennol sy'n gysylltiedig â RAAS.

Yn yr adolygiad hwn, mae rhywogaethau anifeiliaid yn amrywio o lygod mawr [51-60,62,63,65-69,71,73-77,79,80,82-87], llygod [61,72,78,81], cwningod [ 70], a defaid [64,88]. Llygod mawr a llygod fu'r prif rywogaethau anifeiliaid a ddefnyddiwyd mewn ymchwil i astudio gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol. Yn wahanol i nephrogenesis dynol, sy'n cael ei gwblhau yn y groth, mae datblygiad arennol yn y cnofilod yn parhau hyd at 2 wythnos ar ôl genedigaeth [89]. Yn unol â hynny, gall ffactorau amgylcheddol nid yn unig yn ystod beichiogrwydd ond hefyd yn y cyfnod llaetha cynnar amharu ar ddatblygiad arennol mewn cnofilod, gan arwain at raglennu arennol a chlefyd yr arennau oedolion. Mae Tabl 1 yn dangos y canlyniadau a werthuswyd mewn llygod mawr yn amrywio o 4 i 90 wythnos oed. Gan fod un flwyddyn ddynol yn hafal i bythefnos o lygod mawr yn oedolyn [90], mae'r rhan fwyaf o'r canlyniadau a werthusir yn cyfateb i oedrannau dynol o fabandod i oedolaeth ganol. Serch hynny, yn y bôn, nid oes unrhyw wybodaeth yn bodoli am anifeiliaid mawr i astudio effaith RAAS ar orbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol.

Mae Tabl 1 yn nodi mai diffyg maeth mamol yw'r ffactor mwyaf cyffredin sy'n gysylltiedig â chlefyd yr arennau a gorbwysedd o darddiad datblygiadol. Gall amrywiaeth o sarhad maethol achosi rhaglennu arennol, gan gynnwys bwyta swcros uchel [51], diet ffrwctos uchel [52,53], cyfyngiad protein [58-63], cyfyngiad calorïau [64], diet braster uchel [65,66] ], diet halen uchel [67], a chymeriant halen isel [68]. Yn ail, mae salwch mamol hefyd yn ymyrryd â rhaglennu arennol. Mae'r cyflyrau meddygol hyn yn ystod beichiogrwydd yn cynnwys gorbwysedd [69,70], CKD [71], diabetes [72,73], chronodiredd [74], preeclampsia [75], haint [76], annigonolrwydd brych [77], a hypocsia [78]. Ffactor arall sy'n tarfu ar raglennu arennol yw amlygiad i gemegau neu docsinau amgylcheddol, megis ysmygu [79,80], caffein [81], a 2,3,7, 8- tetrachlorodibenzo-p-diocsin (TCDD) [82] . Ar ben hynny, gall rhaglennu arennol gael ei sbarduno gan feddyginiaethau fel pyrrolidine dithiocarbamate [83] neu glucocorticoid [84-88].

Canlyniad arennol anffafriol mwyaf cyffredin rhaglennu arennol sy'n cael ei astudio yw gorbwysedd [51-65,67-88]. Dangoswyd Albuminuria mewn plant a anwyd o argaeau â chyfyngiad protein [58], diabetes [72], neu hypocsia [78]. Adroddwyd bod y gyfradd hidlo glomerwlaidd (GFR), mynegai o swyddogaeth arennol, wedi gostwng [66,76], heb ei newid [54,55,59,60], neu hyd yn oed wedi cynyddu [58] mewn gwahanol fodelau o raglennu arennol. Yn ogystal, mae nifer llai o neffron [57,76,78,79], hypertroffedd arennol [71], hypertroffedd glomerwlaidd [78], ac anaf tubulointerstitial [66,78] yn ddiffygion morffolegol mawr sy'n cael eu hadrodd. Mae'r arsylwadau hyn yn dangos nad yw rhaglennu arennol yn dibynnu ar un ffactor penodol ac mae'n dangos ystod eang o ffenoteipiau.

3.2. Renin, (Pro)renin, a'u Derbynnydd mewn Rhaglennu Arennol

Mae canlyniadau arennol anffafriol yn gysylltiedig â mynegiant renin cynyddol [53,74,75,78,81,83,85,86] a/neu PRR [74,85] yn y rhan fwyaf o fodelau anifeiliaid ond nid pob un (gweler Tabl 1 ). Mae Renin yn cael ei syntheseiddio'n bennaf gan y celloedd juxtaglomerwlaidd, sydd wedi'u lleoli yn arterioles afferent yr aren fel preprorenin [91]. Mae'r peptid signal yn cael ei hollti wrth drosglwyddo ac yn cynhyrchu prorenin. Trwy holltiad o 43-darnyn N-terminal asid amino, mae prorenin wedyn yn cael ei drawsnewid yn renin gweithredol. Mae'r aren yn secretu renin a prorenin i gylchrediad. Ar wahân i hollti AGT i gynhyrchu ANG I, mae renin yn rhwymo'r PRR. Mae'r derbynnydd hwn hefyd yn rhwymo prorenin. Mae'r protein PRR wedi'i amgodio ar gyfer yr Atp6ap2 (protein affeithiwr ATPase 6 2). Mae'r protein PRR yn bodoli mewn tair ffurf: (1) Ffurf hyd llawn 35-39 kDa sy'n cynnwys 3 parth, (2) Ffurf hydawdd 28 kDa, a (3) ffurf cwtogi [91].

Wrth i raeadr RAAS ddechrau gyda renin, mae'n codi cwestiwn a all rwystro'r RAAS yn ei bwynt actifadu (hy, renin) i atal rhaglennu arennol? Nid yw'r atalydd renin detholus cyntaf, aliskiren, yn israddol i ACEIs ac ARBs ar gyfer lleihau BP ac fe'i aseswyd fel cyffur gwrth-hypertensive effeithlon [92]. Mae Aliskiren yn atal renin trwy rwymo i'w safle catalytig, gan atal gweithgaredd renin a prorenin, i rwystro'r RAS. Fodd bynnag, mae lefelau renin a prorenin yn parhau i fod yn uchel, a allai o bosibl gymell signalau PRR mewn modd annibynnol ANG II.

Ar hyn o bryd, adnabuwyd PRR am ei agweddau aml-swyddogaethol, gan gynnwys (1) mae PRR yn gwella'r RAAS trwy gataleiddio cynhyrchiad ANG I, (2) mae PRR yn cymell llwybr signal kinases protein a weithredir gan mitogen (MAPK), (3) mae angen PRR fel a is-uned V-ATPase, sy'n cludo protonau ar draws y bilen plasma, a (4) mae PRR yn rhyngweithio â'r llwybrau Wnt/-catenin canonaidd a'r llwybrau polaredd cell planar Wnt/planar (PCP) canonaidd, sy'n hanfodol ar gyfer datblygiad embryonig [91 ,93,94].

Mae llawer o adroddiadau wedi dangos y gall llwybr signal PRR gymell gorbwysedd sy'n ddibynnol ar ANG II [91]. Roedd anifeiliaid gorfynegiant Prorenin yn arddangos gorbwysedd difrifol [95]. Yn wahanol i gydrannau RAS eraill, mae llygod taro PRR yn angheuol neu, hyd yn oed yn feinwe-benodol, ac mae ganddynt ddisgwyliad oes byr [96], sy'n nodi swyddogaeth hanfodol PRR sy'n (pro)renin-annibynnol. Ac eto ychydig o dystiolaeth sydd ar gael ar hyn o bryd am rôl llwybr trawsgludo signal PRR annibynnol ANG II ar orbwysedd wedi'i raglennu.

Dangosodd ein hadroddiad blaenorol fod gweinyddiaeth dexamethasone cyn-geni (DEX) yn cynyddu renin (newid plyg=2.41) a mynegiant mRNA PRR (newid plyg=2.37) yn ystod y cam o nephrogenesis [85]. Roedd y cynnydd mewn mynegiant renin yn barhaus hyd at 4 mis oed ac roedd yn gysylltiedig â BP uchel, gan nodi effaith PRR ar orbwysedd rhaglennol a achosir gan DEX. Nesaf, gwelsom fod ffrwctos uchel y fam yn cynyddu mynegiant renin arennol o 1 diwrnod (newid plyg=3.05) i 3 mis (newid plyg=3.38) o oedran [97]. Mae'r canfyddiadau hyn yn gyson ag astudiaethau blaenorol sy'n dangos y cynnydd mewn gweithgaredd renin plasma mewn epil mewn amrywiaeth o fodelau rhaglennu [62,63,68]. Ychydig o wybodaeth ddibynadwy sydd ar gael ar hyn o bryd o ran protein PRR a'i signalau i lawr yr afon mewn modelau anifeiliaid o raglennu arennol. Mae p'un a allai mynegiant PRR gostyngol esbonio absenoldeb effeithiau sy'n ddibynnol ar PRR yn ystod ataliad RAS yn parhau i gael ei egluro ymhellach [94]. Ar ben hynny, gwelsom fod llwybrau signal i lawr yr afon o lwybrau signal PRR, MAPK, ac Wnt wedi'u nodi fel llwybrau sylweddol Gwyddoniadur Genynnau a Genomau Kyoto (KEGG) yn aren epil gan ddefnyddio dilyniant RNA cenhedlaeth nesaf mewn model ataliad NO [ 98]. Roedd yr holl ganfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai'r llwybr PRR fod yn darged therapiwtig ar gyfer gorbwysedd wedi'i raglennu.

Dangosir y llwybrau rheoleiddio sy'n ymwneud â PRR mewn modelau rhaglennu gwahanol yn Ffigur 2.

3.3. Echel RAAS Glasurol mewn Rhaglennu Arennol

Mae canlyniadau gwrthgyferbyniol yn bodoli o ran uwchraddio ac is-reoleiddio'r cydrannau RAAS clasurol (Tabl 1), yn bennaf oherwydd yr ystod oedran eang y gwerthuswyd epil. Yn y mwyafrif o astudiaethau, datblygodd epil oedolion orbwysedd a chlefyd yr arennau yn cyd-daro â mynegiant cynyddol o ACE [64-66,72,74,76,82,86] ac AT1R [51,54,55,59 ,62,63,67,69,72–74,78–81,84], a gweithgaredd ACE [73,77,88].

Ychydig iawn o astudiaethau sydd wedi archwilio'r RAAS mewn cysylltiad â rhaglennu arennol ar wahanol gamau datblygiadol. Mewn model llygod mawr diet protein isel mamol [56], cafodd mynegiant arennol AT1R ei atal ar enedigaeth, tra bod ei fynegiant wedi'i uwchreoleiddio yn 4 wythnos oed. Mewn model rhaglennu arennol arall a achoswyd gan annigonolrwydd brych yn llygoden fawr Sprague Dawley, datblygodd epil oedolion orbwysedd ar y cyd â mwy o renin ac AGT mRNA, yn ogystal â mwy o weithgaredd ACE yn 16 wythnos oed [77]. I'r gwrthwyneb, gostyngwyd mynegiant mRNA renin ac AGT ar enedigaeth [77]. Gyda'i gilydd, roedd y canfyddiadau hyn mewn modelau rhaglennu arennol yn awgrymu ymateb deuffasig dros dro gyda dirywiad yn y cydrannau RAAS clasurol mewn cyfnod newyddenedigol sy'n dod yn normaleiddio gydag oedran. Gall sarhad bywyd cynnar amrywiol aflonyddu ar y normaleiddio hwn yn yr oedolyn, cymaint fel bod yr echel RAS glasurol yn cael ei actifadu'n amhriodol gan arwain at gynnydd mewn BP a datblygiad clefyd yr arennau mewn epil sy'n oedolion. Yn ogystal, mae ataliad newyddenedigol afreolaidd o'r RAAS intrarenal yn cyfrannu at newidiadau i morffoleg arennol [9], sy'n cyd-fynd ag astudiaethau sy'n nodi bod ACEI neu ARB yn rhwystro'r RAAS [45].

Mae'n werth nodi y gall actifadu'r RAAS fod yn draws-genhedlaeth. Mewn model diet uchel-ffrwctos mamol [99], gwelwyd drychiad BP yn yr epil cenhedlaeth gyntaf a'r ail genhedlaeth, gyda'r cynnydd mwyaf posibl yn lefelau gwaed renin, ANG II, ac aldosteron yn yr epil trydydd cenhedlaeth. Yn ogystal, cynyddodd cymeriant ffrwctos uchel y fam fynegiad mRNA arennol ACE ac AT1R dros genedlaethau lluosog o epil hyd at y trydydd un. Bydd angen cynyddol i ddeall yn well a yw gweithrediad trawsgenhedlaeth y RAAS yn cael effaith bosibl ar fodelau eraill o raglennu arennol.

3.4. Echel RAAS Anglasurol mewn Rhaglennu Arennol

Gan fod yr echel RAAS nad yw'n glasurol yn gyffredinol yn gwrthwynebu gweithredoedd yr echel RAAS glasurol, ystyrir bod tôn lai o system dderbynyddion ACE{{1}ANG-({3}})-MAS yn cyfrannu at y patholegau hynny hefyd . Fel yr echel RAAS clasurol, roedd echel an-glasurol yr RAAS hefyd yn gysylltiedig â rhaglennu ffetws [24]. Mae Tabl 1 yn dangos gorbwysedd a chlefyd yr arennau datblygedig gan epil oedolion sy'n cyd-daro â llwybr RAAS an-glasurol wedi'i isreoleiddio mewn sawl model o raglennu arennol, gan gynnwys diet protein isel y fam [61], CKD mamol [71], diabetes mamol [72], a model amlygiad glucocorticoid [87,88]. Fodd bynnag, roedd yr adroddiadau'n gwrthdaro â mynegiant cynyddol ACE2 yn y model amlygiad golau parhaus [74].

3.5. Aldosterone mewn Rhaglennu Arennol

Aldosterone yw prif reoleiddiwr homeostasis sodiwm. Mae'r serwm a'r isoform kinase a reoleiddir gan glucocorticoid 1 (SGK1) yn gyfryngwr allweddol o weithredu aldosterone yn y nephron distal i reoleiddio bron pob cludwr sodiwm [100]. O'i gymharu â chydrannau eraill yn yr RAAS, mae llai o sylw wedi'i roi i werthuso effaith aldosteron mewn modelau anifeiliaid o raglennu arennol. Fel y dangosir yn Nhabl 1, dim ond un adroddiad a ddangosodd fod lefel cylchredeg aldosteron wedi'i godi mewn 8-plant wythnos oed a anwyd i argaeau a oedd yn agored i ddiet protein isel [57]. Fodd bynnag, astudiwyd cludwyr sodiwm arennol mewn sawl model o raglennu arennol, fel gweinyddu glucocorticoid cyn-geni [84,101], diet protein isel [58,102], model amlygiad golau parhaus [74], a diet cyfun ffrwctos uchel a halen uchel [103] ]. Mae sarhad bywyd cynnar amrywiol wedi dangos bod rhaglennu arennol yn gysylltiedig â lefelau mRNA uwch a digonedd o brotein mewn sawl cludwr sodiwm fel cyfnewidydd hydrogen sodiwm math 3 (NHE3), Na-K-2Cl cotransporter (NKCC2), Na plus / K ynghyd ag is-uned ATPase a1 (NaKATPase), a Na plus /Cl- cotransporter (NCC). Mae'n werth nodi y gellir actifadu SGK1 gan glucocorticoid a halen, ac eithrio aldosterone [104]. Felly, os yw cludwyr sodiwm afreolus yn y modelau anifeiliaid a grybwyllir uchod o raglennu arennol yn cael eu rheoleiddio'n uniongyrchol gan aldosteron neu nad ydynt yn aros am eglurhad pellach. Ar ben hynny, mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn dangos bod gorbwysedd a achosir gan ffrwctos yn gysylltiedig ag uwch-reoleiddio'r cludwr sodiwm NHE3 a'r cludwr anion tybiedig cludwr clorid 1 (PAT1), i ysgogi amsugno sodiwm a chlorid [105]. Gan fod llawer o waith blaenorol sy'n ymchwilio i weithredoedd RAAS wedi astudio cludwyr sodiwm yn uniongyrchol, bydd angen deall yn well y cydadwaith rhwng y RAAS a'r cludwr clorid mewn gorbwysedd.

cistanche byw anialwch

4. Rôl Ganolog y RAAS ar Gyfryngu Mecanweithiau Cyffredin SylfaenolRhaglennu Arennol

Yn wyneb sarhad bywyd cynnar amrywiol sy'n achosi canlyniadau arennol tebyg mewn plant sy'n oedolion, efallai y bydd rhai mecanweithiau pathogenesis cyffredin mewn rhaglennu arennol. Hyd yn hyn, nodwyd nifer o fecanweithiau penodol i esbonio rhaglennu arennol. Mae'r mecanweithiau hyn yn cynnwys RAAS aberrant, straen ocsideiddiol, diffyg ocsid nitrig (NO), dysbiosis micro-biota perfedd, signalau synhwyro maetholion wedi'u dadreoleiddio, rheoleiddio epigenetig, a nifer llai o neffron [6-10,13,18-20]. Mae'n bwysig nodi, ymhlith y mecanweithiau arfaethedig hyn, fod gan RAAS gysylltiad agos ag eraill fel canolbwynt wrth benderfynu ar y prosesau rhaglennu arennol. Dangosir y cydadwaith rhwng RAAS a mecanweithiau arfaethedig eraill sy'n sail i raglennu arennol mewn ymateb i sarhad niweidiol mewn bywyd cynnar yn Ffigur 3. Bydd pob mecanwaith yn cael ei drafod yn ei dro.

4.1. Straen Ocsidiol

Fel yr adolygwyd mewn man arall [106,107], mae llawer o astudiaethau clinigol ac arbrofol yn cefnogi rôl allweddol straen ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol. Mae anghydbwysedd y system amddiffyn gwrthocsidyddion a chynhyrchiad rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn achosi straen ocsideiddiol sy'n ymhlygu datblygiad ffetws [108]. Mae data o fodelau anifeiliaid lluosog yn nodi straen ocsideiddiol sy'n gysylltiedig â rhaglennu arennol [106,107]. Yn eu plith, mae RAAS aberrant a straen ocsideiddiol ill dau yn gysylltiedig â rhaglennu arennol mewn modelau o amlygiad DEX cyn-geni [84], diet ffrwctos uchel y fam [53], diet braster uchel [66], CKD mamol [71], preeclampsia [75] ], amlygiad TCDD mamol a dexamethasone [82], a DEX cyn-geni ynghyd â diet braster uchel ar ôl diddyfnu [86]. Mae'n hysbys bod ANG II sy'n gweithredu trwy AT1R yn ysgogydd cryf o NADPH oxidase yn yr aren, cymaint fel ei fod yn gwella cynhyrchu ROS sy'n gysylltiedig â datblygiad gorbwysedd [109]. Ar y llaw arall, mae gwelliant AGT sy'n ddibynnol ar ROS yn chwarae rhan yn natblygiad neffropathi diabetig [110].

Mewn model o raglennu arennol, gwelsom y gellir adfer gweithrediad amhriodol o'r RAAS trwy therapi gwrthocsidiol [86]. Adroddwyd bod Dimethyl fumarate (DMF) yn actifadu ffactor niwclear sy'n deillio o erythroid 2- ffactor cysylltiedig 2 (Nrf2, chwaraewr mawr yn yr amddiffyniad gwrthocsidiol) ac yn amddiffyn rhag difrod straen ocsideiddiol [111]. Dangosodd ein gwaith blaenorol bod gweinyddu DMF yn ystod beichiogrwydd yn amddiffyn plant sy’n oedolion rhag gorbwysedd wedi’i raglennu gan DEX cyn geni ynghyd â diet braster uchel ôl-enedigol, a oedd yn berthnasol i fynegiant mRNA is-reoledig o renin, AGT, ACE, ac AT1R [86]. Er bod treialon clinigol yn defnyddio inducers Nrf2 i drin CKD, roedd gweithrediad Nrf2 yn gysylltiedig ag effeithiau anffafriol fel proteinwria a diabetes insipidus neffrogenig [112,113]. I ba raddau y gall actifadu Nrf2 fod o fudd i CKD, a sut mae Nrf2 a straen ocsideiddiol yn rhyng-gysylltiedig â'r RAAS, yn faterion sy'n aros am eglurhad pellach.

Dangosodd adroddiad arall fod effeithiau amddiffynnol melatonin, gwrthocsidydd cryf, yn erbyn gorbwysedd wedi'i raglennu yn cael ei briodoli i lefelau ACE2 arennol uwch [75]. Ar ben hynny, gwnaethom archwilio'r model gorbwysedd a achosir gan amlygiad golau mamol yn flaenorol a chanfod bod therapi melatonin mamol yn amddiffyn epil rhag gorbwysedd yn cyd-daro â mynegiant ACE2 arennol cynyddol [74]. Hefyd, roedd therapi melatonin yn atal y cynnydd mewn BPs epil yn cyd-daro â mwy o brotein ACE2 mewn model cyfyngiad calorig mamol [114]. Mae'r arsylwadau hyn yn awgrymu bod cydadwaith rhwng yr RAAS a straen ocsideiddiol yn gysylltiedig â rhaglennu arennol ac o ganlyniad canlyniadau arennol andwyol.

4.2. Diffyg Ocsid Nitrig

Mae rôl DIM diffyg wrth gyfryngu gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol wedi cael cryn sylw [19,115]. Un o brif achosion diffyg DIM yw'r cynnydd mewn dimethylarginine anghymesur (ADMA), atalydd NOS mewndarddol [116]. Ystyriwyd targedu llwybr ADMA/NO i leihau ADMA ac adfer NO fel dull ailraglennu i atal rhaglennu arennol ac o ganlyniad gorbwysedd a chlefyd yr arennau [19,115].

Gall ANG II leihau bio-argaeledd DIM trwy hyrwyddo straen ocsideiddiol, tra bod NO yn gallu gwrthbwyso effaith vasoconstritive ANG II [117]. Mewn model amlygiad mamol L-NG- Nitro arginine methyl ester (L-NAME, atalydd o NO synthase), achosodd DIM disbyddiad gynnydd mewn BP yn cyd-fynd â mynegiant mRNA cynyddol o renin ac ACE mewn arennau epil [75]. Mewn model arall o raglennu arennol, gwarchae'r RAAS gan epil llygod mawr llawn dwf aliskiren rhag gorbwysedd wedi'i raglennu gan gyfyngiad calorig mamol yn [118]. Mae effaith amddiffynnol aliskiren nid yn unig yn cael ei chyfeirio ar yr RAAS ond hefyd trwy reoleiddio'r llwybr NO, a gynrychiolir gan ostyngiadau mewn lefelau ADMA plasma a chynnydd mewn lefelau NOx wrinol (NO2- plws NO3-) [ 118]. Yn debyg i fodelau rhaglennu arennol, adroddwyd bod therapi aliskiren cynnar yn rhwystro datblygiad gorbwysedd sy'n gysylltiedig â lleihau lefelau ADMA plasma mewn llygod mawr gorbwysedd digymell (SHRs), y model gorbwysedd a ddefnyddir amlaf [119]. Gan fod y cydbwysedd rhwng llwybr ADMA/NO a’r RAAS yn chwarae rhan bendant yn pathogenesis rhaglennu arennol, bydd angen cynyddol i ddeall yn well fecanweithiau gweithredoedd RAAS ar raglennu arennol, gyda ffocws ar ei gydadwaith â NO. .

4.3. Nifer Gostyngol Nephron

Mae diffyg yn nifer y neffronau yn achosi gwasgedd capilari glomerwlaidd uchel a gor-hidlo glomerwlaidd, gan arwain at golled pellach o neffron yn ddiweddarach mewn bywyd [8]. Yn unol â hynny, ystyriwyd bod nifer isel o neffron yn fecanwaith hanfodol wrth wraidd rhaglennu arennol. Mae sawl astudiaeth epidemiolegol yn cefnogi bod pwysau geni isel a chynamseredd, dau farciwr dirprwy glinigol o rif neffron, yn ffactorau risg ar gyfer gorbwysedd oedolion a chlefyd yr arennau [120-122]. Mewn llygod mawr, dangosodd epil oedolion nifer llai o neffron pan oedd gweinyddiaeth DEX am 2 ddiwrnod ar ddiwrnodau embryonig 13-14 neu 17-18 [101]. Roedd y canfyddiadau hyn yn nodi bodolaeth ffenestri datblygiadol sy'n agored i amodau amgylcheddol yn ystod datblygiad yr arennau. Fel y soniasom yn gynharach, mae rhwystr o'r RAAS mewn cyfnod llaetha, cam hwyr nephrogenesis mewn cnofilod, yn arwain at lai o rif neffron a gorbwysedd yn oedolion [50].

Nododd sawl model anifeiliaid o raglennu arennol, fel y dangosir yn Nhabl 1, y gall amodau mewngroth anffafriol amrywiol arwain at waddol neffron isel a RAAS afreolaidd ar yr un pryd, fel yn achos cyfyngiad protein mamol [56], amlygiad i lipopolysaccharid mamol (LPS) [76] ], a hypocsia cyn-geni [78]. Arweiniodd amlygiad hypocsia cyn-geni at ostyngiad yn nifer y neffron 25 y cant a drychiad BP mewn epil llygod sy'n oedolion gwrywaidd, sy'n gysylltiedig â chynnydd mewn mynegiant mRNA arennol o renin (~{{{}}plyg) ac AT1R yn ogystal â chrynodiadau o renin ( ~ cynnydd o 50 y cant) [78].

Fodd bynnag, nid yw gwaddol neffron isel, fel y cyfryw, yn hanfodol ar gyfer gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol [8]. Rolau RAAS yn newid y neffron

Mae gwaddol y tu ôl i raglenni arennol i'w nodi o hyd ond mae'n destun diddordeb mawr.

4.4. Rheoliad Epigenetig

Mae rheoleiddio epigenetig yn fecanwaith pwysig arall sy'n sail i raglennu ffetws [123]. Mae mecanweithiau epigenetig yn cynnwys methylation DNA, addasu histone, a RNAs nad ydynt yn codio (ncRNA). Gwerthuswyd patrymau methylation DNA byd-eang mewn sawl organ mewn gwahanol fodelau o raglennu datblygiadol, megis diet protein isel y fam [124], ysmygu mamau [125], a diffyg microfaetholion [126]. Fodd bynnag, mae llai o sylw wedi'i roi i'r aren. Roedd methylation DNA Aberrant yn gysylltiedig â gorbwysedd o darddiad datblygiadol [127]. Yn SHR, mae mynegiant cynyddol AT1R yn berthnasol i hypo-methylation blaengar yn yr hyrwyddwr AT1R pan fydd gorbwysedd yn digwydd yn 20 wythnos oed [128]. Fodd bynnag, adroddwyd bod y genyn AT1R yn hyper- neu hypo-methylated mewn gwahanol fodelau o orbwysedd wedi'i raglennu [23,129].

Yn ogystal, mae addasiad histone epigenetig yn digwydd pan fydd y gynffon N-terminal yn destun amrywiaeth o addasiadau ôl-gyfieithu [130]. Un o'r addasiadau epigenetig mwyaf cyffredin yw asetyleiddiad histone, sy'n cael ei gataleiddio gan histone acetyltransferases (HATs). I'r gwrthwyneb, mae deacetylases histone (HDACs) yn pennu deacetylases histone. Cynigiwyd y crosstalk rhwng HDAC a'r RAAS i yrru canghennu blagur wretic yn ystod datblygiad yr arennau [18]. Adroddwyd am HDACs ar gyfer mynegiant rheoledig sawl genyn sy'n perthyn i'r RAAS, gan gynnwys AGT, renin, ACE, ac AT1R [131]. Dangosodd ein hastudiaeth flaenorol fod trichostatin A, atalydd HDAC, wedi atal gorbwysedd rhaglenedig newyddenedigol a achosir gan DEX ynghyd â gostyngiadau mewn AGT, ACE, ac ACE2 [87].

Mae'r ncRNAs yn gysylltiedig â sawl proses epigenetig [132], a microRNAs (miRNAs) yw'r ncRNA bach a astudir amlaf. O ran y genynnau a reoleiddir gan RAAS, awgrymodd dadansoddiad o safleoedd rhwymo miRNA gan TargetScan [133] fod 368 o wahanol deuluoedd miRNA yn targedu elfennau RAAS, y mwyafrif ohonynt yn rhannu trawsgrifiadau. Mewn model cyfyngu protein mamol, roedd y trawsnewid arennol epithelial-i-mesenchymal yn gysylltiedig â lefel is o miR-200a, miR-141, a miR-429 [134]. Dangosodd adroddiad arall fod mmu-miR-27a a mmu-miR-27b wedi dadreoleiddio ACE, tra bod mmumir-330 yn is-reoleiddio AT2R mewn epil a anwyd i argaeau â chyfyngiad protein [135]. Fodd bynnag, gall un miRNA reoleiddio nifer o mRNAs gan ei gwneud yn fwy heriol dehongli'r union fecanweithiau sy'n gysylltiedig â rhaglennu arennol. Mae angen astudiaethau dynol ac arbrofol ychwanegol i egluro union natur y mecanweithiau y tu ôl iddynt ac i ddatblygu cymwysiadau therapiwtig posibl.

4.5. Eraill

Mae yna fecanweithiau eraill a adroddwyd y tu ôl i raglennu arennol y gallai RAAS weithredu yn eu herbyn: (1) signalau synhwyro maetholion wedi'u dadreoleiddio, (2) dysbiosis microbiota'r perfedd, a (3) gwahaniaethau rhyw. Yn gyntaf, gall sarhad maethol bywyd cynnar amharu ar signalau synhwyro maetholion sy'n effeithio ar ddatblygiad y ffetws ac o ganlyniad rhaglennu gorbwysedd yn ddiweddarach mewn bywyd [136]. Gall derbynnydd a weithredir gan amlhau peroxisome (PPAR), un o'r signalau synhwyro maetholion, gael ei gyfryngu gan signalau synhwyro maetholion eraill i reoleiddio mynegiant genynnau targed PPAR [137]. Mae'n werth nodi bod sawl genyn targed PPAR yn perthyn i gydrannau RAAS neu gludwyr sodiwm, fel renin a SGK1 [138]. Fel yr adolygwyd mewn man arall [138], mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg wedi nodi y gall ymyrraeth gynnar gan fodylwyr PPAR atal gordyndra o darddiad datblygiadol. Felly, dyfalir y gall yr RAAS ryngweithio â signalau synhwyro maetholion i raglennu gorbwysedd a chlefyd yr arennau.

Yn ail, gall amodau mewngroth anffafriol darfu ar gydbwysedd microbaidd y perfedd, gan arwain at ganlyniadau anffafriol dilynol i'r epil, gan gynnwys gorbwysedd [139]. Dangosodd ymchwil blaenorol fod ACE2 yn chwarae rhan an-catalytig mewn bioleg perfedd ac yn modiwleiddio cyfansoddiad microbiota perfedd [140]. Gan fod dysbiosis microbiome'r perfedd wedi'i gysylltu â gorbwysedd trwy fodiwleiddio'r perfedd RAAS [141], roedd y canfyddiadau hyn yn awgrymu y gallai fod perthynas rhwng microbiota'r perfedd a'r RAAS sy'n sail i pathogenesis rhaglennu arennol, er bod hyn yn parhau i fod yn ddamcaniaethol.

Yn olaf, mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn cefnogi gwahaniaethau sy'n dibynnu ar ryw mewn gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol [142,143]. Mae'n werth nodi bod yr RAAS wedi'i adrodd fel ymateb rhyw-benodol i sarhad amgylcheddol [144]. Hefyd, mae newid yn ymateb y trawsgrifiad arennol i sarhad amrywiol yn dibynnu ar ryw [52,145,146]. Fodd bynnag, mae llawer o'r modelau anifeiliaid o raglennu arennol, fel y dangosir yn Nhabl 1, yn ymchwilio'n bennaf i wrywod yn unig yn lle'r ddau ryw. Felly, bydd angen cynyddol i egluro effaith RAAS ar fecanweithiau rhyw-ddibynnol y tu ôl i raglennu arennol a gallu datblygu strategaethau rhyw-benodol newydd sy'n targedu'r RAAS i atal gorbwysedd rhaglenedig a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol yn y ddau ryw.

Er bod y cysylltiadau mecanistig lluosog a amlinellir uchod, mae'r RAAS yn gweithio fel cysylltiad canolog ar gyfer gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol. Mae gwell dealltwriaeth o ryngweithio rhwng yr RAAS a mecanweithiau cyffredin eraill yn ogystal â thargedu ar yr RAAS i ddatblygu ymyrraeth ail-raglennu yn allweddol i atal neu drin cynbwysedd gwaed uchel a chlefyd yr arennau isglinigol.

tafelli tubolosa cistanche

5. Targedu ar RAAS fel Strategaethau Ailraglennu

Mae strategaethau ailraglennu sy'n targedu'r RAAS i atal rhaglennu datblygiadol gorbwysedd a chlefyd yr arennau a ddefnyddiwyd mewn modelau anifeiliaid amrywiol wedi'u rhestru yn Nhabl 2 [52,63,118,119,147-154]. Ar hyn o bryd, mae nifer o ymyriadau therapiwtig wedi'u hadrodd, megis atalydd renin [52,118,119], ACEI [63,147-150], ARB [118,151,152], antisense AT1R [153], ac actifadu ACE2 [154]. Mae effeithiau amddiffynnol mawr ymyriadau amrywiol yn seiliedig ar RAAS ar ganlyniadau arennol andwyol yn erbyn gorbwysedd [52,63,118,119,147-154], ac yna albwminwria [149], camweithrediad arennol [150], a ffibrosis arennol [154]. Archwiliwyd effeithiau ailraglennu therapïau yn seiliedig ar RAAS mewn llygod mawr yn amrywio o 9 wythnos i 6 mis oed, sydd bron yn cyfateb i oedrannau dynol o blentyndod i fod yn oedolyn ifanc. Fodd bynnag, canolbwyntiodd y rhan fwyaf o astudiaethau ar wrywod yn unig ac ni wnaethant brofi dosau gwahanol. Mae p'un a yw'r effeithiau hyn a arsylwyd yn ymddangos mewn modd dos neu ryw-ddibynnol yn aros am astudiaethau pellach am eglurhad.

Cynigiwyd blocâd cynnar o'r echel RAAS glasurol i ailraglennu'r RAAS a weithredwyd yn amhriodol i atal gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol.

Trin y plant ifanc ag atalydd renin aliskiren [52,118], ACEI captopril [63], neu ARB losartan [118,151] rhwng 2-4 wythnos oed yw'r cyfnodau therapiwtig mwyaf cyffredin i wrthbwyso effeithiau rhaglennu datblygiadol ar BP.

Hyd yn hyn, aliskiren yw'r unig atalydd renin a gymeradwywyd ar gyfer trin gorbwysedd. Fodd bynnag, ni all aliskiren atal y rhyngweithio rhwng y PRR a'i ligand. Er bod effeithiau buddiol ar gyfer y peptid ataliol PRR, trin peptid rhanbarth, a PRO20 [155,156] wedi'u hadrodd mewn modelau anifeiliaid, mae effeithiolrwydd penodol y peptidau hyn yn amheus [94]. Felly, y gobaith yw y gallai dylunio atalydd di-peptid penodol o PRR arwain at ataliad ffafriol (pro)renin-PRR yn y dyfodol agos.

Dim ond llygod mawr a astudiodd yr holl waith blaenorol yn ymchwilio i ymyriadau ailraglennu. Wrth i nephrogenesis gael ei gwblhau yn yr ail wythnos ôl-enedigol yn y llygoden fawr, mae bron pob un o ymyriadau blocâd RAAS i atal gorbwysedd a chlefyd yr arennau yn dechrau mor gynnar â phythefnos ar ôl genedigaeth. Er bod cyflwyno antisense AT1R wedi'i berfformio ar ddiwrnod ôl-enedigol 5 mewn SHRs [153], ni archwiliwyd ei effaith ar rif neffron eto.

Ar wahân i'r echel glasurol yn yr RAAS, mae tystiolaeth sy'n dod i'r amlwg yn darparu rolau amddiffynnol yr echel anglasurol mewn gorbwysedd sefydledig a chlefyd yr arennau, gan baratoi'r ffordd ar gyfer dulliau therapiwtig newydd [21]. Serch hynny, ychydig o sylw a roddwyd i gymhwyso'r dull hwn at orbwysedd rhaglenedig a chlefyd yr arennau. Yn ôl Tabl 2, dim ond un astudiaeth a adroddodd y gallai gweinyddiaeth ag asetwrad diminazene (DIZE), actifydd ACE2 tybiedig, neu gydag ANG -(1-7) yn ystod beichiogrwydd wanhau gorbwysedd a ffibrosis arennol ymhlith epil SHR oedolion [154]. Oherwydd bod gan yr echelin ACE ANG-(1-7)-MA botensial therapiwtig mewn gorbwysedd sefydledig a chlefyd yr arennau, mae angen astudiaeth ychwanegol yn barhaus i egluro ei effeithiau ailraglennu mewn rhaglennu arennol. Yr hyn sydd ar goll o'r llenyddiaeth yw dealltwriaeth ddyfnach o ba elfen bwysicaf o'r RAAS ar gyfer y dull wedi'i dargedu a faint o'r gloch yw'r ffenestr therapiwtig optimaidd i'w defnyddio i atal gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol.

6. Casgliadau

Mae tystiolaeth gyfredol wedi darparu data egnïol ond anghyflawn o ran rôl therapiwtig bosibl ymyriadau seiliedig ar RAAS mewn gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol. Mae'r adolygiad hwn yn rhoi trosolwg byr o'r therapïau amrywiol sy'n seiliedig ar RAAS sy'n dangos buddion ar raglennu arennol, gan gynnwys atalydd renin, ACEI, ARB, antisense AT1R, ac actifadu ACE2.

Hyd yn hyn, un broblem fawr heb ei datrys yw nad oes bron unrhyw astudiaethau wedi cymryd agwedd gyfannol i feintioli mynegiant/gweithgaredd y repertoire cyfan o gydrannau RAAS mewn arbrawf ar yr un pryd. Oherwydd natur gymhleth signalau RAAS, mae'r effaith ail-raglennu mewn ymateb i ymyriadau bywyd cynnar sy'n seiliedig ar RAAS, naill ai'n unigol neu ar y cyd, yn anghyflawn ac yn anodd ei rhagweld. Felly, mae angen gwaith yn y dyfodol ar ddatblygu methodoleg ddelfrydol i gael golwg fwy cyfannol o'r RAAS a sicrhau mai dim ond i'r cyfeiriad cywir y byddai therapi seiliedig ar RAAS yn berthnasol. Ar ben hynny, bydd angen talu sylw i benderfynu ar y dos gorau posibl mewn modd sy'n dibynnu ar ryw er mwyn sicrhau'r budd mwyaf posibl heb gynyddu gwenwyndra cyn cyfieithu clinigol.

Er gwaethaf cynnydd sylweddol yn argaeledd ystod eang o gyffuriau seiliedig ar RAAS, mae llai o sylw wedi'i roi i ymchwilio i'w heffeithiau ailraglennu ar orbwysedd a chlefyd yr arennau. Her arall yw bod ffenestri datblygiadol penodol ar gyfer gwahanol therapïau sy'n seiliedig ar RAAS i ailraglennu'r prosesau sy'n gyrru gorbwysedd a chlefyd yr arennau yn dal i aros am eglurhad pellach.

Am y tro, mae ein hadolygiad wedi cymryd cam ymlaen trwy gysylltu RAAS â gorbwysedd a chlefyd yr arennau o darddiad datblygiadol, a all roi mewnwelediad i ymyriadau newydd yn seiliedig ar RAAS ar gyfer atal anhwylderau sy'n gysylltiedig â rhaglennu arennol mewn lleoliad clinigol.

dyfyniad cistanche tubolosa: gwella swyddogaeth yr arennau

Cyfraniadau Awdur:C.-NH: cyfrannu at gynhyrchu cysyniad, drafftio'r llawysgrif, adolygu'r llawysgrif yn feirniadol, dehongli data, a chymeradwyo'r erthygl; Y.-LT: cyfrannodd at ddrafftio'r llawysgrif, dehongli data, cynhyrchu cysyniadau, adolygu'r llawysgrif yn feirniadol a chymeradwyo'r erthygl. Mae pob awdur wedi darllen a chytuno i'r fersiwn cyhoeddedig o'r llawysgrif.

Ariannu:Ariannwyd yr ymchwil hwn gan Ysbyty Coffa Chang Gung, Kaohsiung, Taiwan, grantiau CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891, a CMRPG8J0892.

Datganiad y Bwrdd Adolygu Sefydliadol:Ddim yn berthnasol.

Datganiad Cydsyniad Gwybodus:Ddim yn berthnasol.

Gwrthdaro Buddiannau:Nid yw'r awduron yn datgan unrhyw wrthdaro buddiannau. Nid oedd gan y cyllidwyr unrhyw rôl yng nghynllun yr astudiaeth; wrth gasglu, dadansoddi neu ddehongli data; wrth ysgrifennu'r llawysgrif, neu yn y penderfyniad i gyhoeddi'r canlyniadau.

1 Adran Fferylliaeth, Ysbyty Coffa Kaohsiung Chang Gung, Kaohsiung 833, Taiwan;cnhsu@cgmh.org.tw

2 Ysgol Fferylliaeth, Prifysgol Feddygol Kaohsiung, Kaohsiung 807, Taiwan

3 Adran Pediatreg, Ysbyty Coffa Kaohsiung Chang Gung, a Choleg Meddygaeth Prifysgol Chang Gung, Kaohsiung 833, Taiwan

4 Sefydliad Ymchwil Drosiadol mewn Biofeddygaeth, Ysbyty Coffa Kaohsiung Chang Gung, a Choleg Meddygaeth Prifysgol ChangGung, Kaohsiung 833, Taiwan

Cyfeiriadau

1. Sefydliad Iechyd y Byd. Gorbwysedd. 2019. Ar gael ar-lein: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ hypertension (cyrchwyd ar 12 Ionawr 2021).

2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Foreman, K.; Lim, S. ; Shibuya, K.; Aboyans, V. ; Abraham, J. ; Adair, T. ; Aggarwal, R. ; Ahn, SY; et al. Marwolaethau byd-eang a rhanbarthol o 235 o achosion marwolaeth ar gyfer 20 grŵp oedran ym 1990 a 2010: Dadansoddiad systematig ar gyfer Astudiaeth Baich Clefydau Byd-eang 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.

3. Cored, MR Gorbwysedd a'r aren: Safbwyntiau ar y berthynas rhwng clefyd yr arennau a chlefyd cardiofasgwlaidd. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.

4. Herrmann, SM; Textor, SC Gorbwysedd Adnewyddol. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.

5. Basso, N.; Terragno, NA Hanes am ddarganfod y system renin-angiotensin. Gorbwysedd 2001, 38, 1246–1249.

6. Zandi-Nejad, K.; Luyckx, VA; Brenner, BM Gorbwysedd oedolion a chlefyd yr arennau: Rôl rhaglennu ffetws. Gorbwysedd 2006, 47, 502–508.

7. Chong, E. ; Yosypiv, IV Rhaglennu datblygiadol o orbwysedd a chlefyd yr arennau. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.

8. Tain, YL; Hsu, CN Tarddiad datblygiadol clefyd cronig yn yr arennau: A ddylem ni ganolbwyntio ar fywyd cynnar? Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 381.

9. Kett, MM; Denton, KM Rhaglennu arennol: Achos pryder? Yn. J. Physiol. Rheol. Cyfanrif. Cyf. Physiol. 2011, 300, R791–R803.

10. Paixao, OC; Alexander, BT Sut mae amgylchedd amenedigol y fam yn effeithio ar yr aren i ddatblygu gorbwysedd. Biol. Atgynhyrchu. 2013, 89, 144.

11. Barker, DJ Rhaglennu'r ffetws o glefyd coronaidd y galon. Tueddiadau. Endocrinol. Metab. 2002, 13, 364–368.

12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G. ; Heindel, JJ Esblygiad DOHaD: Effaith gwyddorau iechyd yr amgylchedd. J. Dev. Orig. Iechyd Dis. 2015, 6, 55–64.

13. Tain, YL; Joles, JA Ailraglennu: Strategaeth ataliol mewn gorbwysedd sy'n canolbwyntio ar yr aren. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 23 .

14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Beichiogrwydd fel ffenestr hollbwysig ar gyfer rheoleiddio pwysedd gwaed yn y fam a'r plentyn: Rhaglennu ac ailraglennu. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.

15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J. ; Coughlin, M. Effaith gyfunol sympathectomi newyddenedigol a dadfodyliad adrenal ar bwysedd gwaed a newidiadau fasgwlaidd mewn llygod mawr gorbwysedd digymell. Cylch. Res. 1991, 69, 714–721.

16. Vavˇrinovd, A. ; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodiˇcka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, I. ; Zicha, J. Mae gostyngiad mewn pwysedd gwaed a achosir gan sympathectomi mewn llygod mawr normotensive a gorbwysedd oedolion yn cael ei wrthweithio gan well sensitifrwydd cardiofasgwlaidd i vasoconstrictors. Hypertens. Res. 2019, 42, 1872–1882.

17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L.; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. System renin- angiotensin wrth-reoleiddio mewn clefyd cardiofasgwlaidd. Nat. Cardiol Parch. 2020, 17, 116–129.

18. Bagby, SP Maeth mamol, nifer isel o neffron, a gorbwysedd yn ddiweddarach mewn bywyd: Llwybrau rhaglennu maeth. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.

19. Hsu, CN; Tain, YL Rheoleiddio cynhyrchu ocsid nitrig wrth raglennu datblygiadol gorbwysedd a chlefyd yr arennau. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 681.

20. Hsu, CN; Tain, YL Rhaglennu bywyd cynnar ac ailraglennu clefyd yr arennau oedolion a gorbwysedd: Y cydadwaith rhwng maeth mamau a straen ocsideiddiol. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3572.