Y System Glyoxalase mewn Clefydau sy'n Gysylltiedig ag Oedran: Ymyrraeth Maeth Fel Strategaeth Gwrth-Heneiddio Rhan 2

Cysylltwchoscar.xiao@wecistanche.comam fwy o wybodaeth

3. Bioleg y System Glyoxalase mewn Heneiddio a Chlefydau sy'n Gysylltiedig ag Oedran

3.1. Cynnwys y System Glyoxalase mewn Heneiddio a Chlefydau sy'n Gysylltiedig ag Oedran

Nodweddir y broses heneiddio gan nam graddol ar briodweddau swyddogaethol celloedd, meinweoedd ac organau cyfan. Gall hyn ddechrau gyda difrod i brosesau cellog, megis swyddogaeth mitocondriaidd, proteostasis, a systemau dadwenwyno. Ymhlith y sarhad neu'r straen sy'n gysylltiedig â'r cyfaddawdau hyn mae dirywiad sy'n gysylltiedig ag oedran mewn gweithgaredd GLO1, AGEs sy'n deillio o MG, a chamweithrediad meinwe sy'n gysylltiedig ag oedran [109]. Er enghraifft, mae Morcos et al. dod o hyd i ddirywiad eang mewn mynegiant a gweithgaredd GLO1 yn Caenorhabditis elegans gydag oedran a bod gorfynegiant Glo1 yn cynyddu canolrif ac oes uchaf [110]. Yn ogystal, gostyngodd colli Glo1 hyd oes a dangosodd fod y gostyngiad mewn gweithgaredd GLO1 yn cynyddu cynhyrchiant ROS mitocondriaidd, gan leihau hyd oes yn y pen draw. Mae Sharma-Luhra et al. yn dangos llai o weithgarwch GLO1 yn iau a dueg y llygoden yn ystod oes. Fodd bynnag, cynyddwyd gweithgaredd GLO1 mewn arennau ar ôl 24 mis[111]. Mae gweithgaredd GLO1 o feinwe afu llygod mawr yn lleihau gydag oedran, yn ogystal ag o dan hypocsia mewn llygod mawr ifanc [112]. Gostyngodd gweithgarwch GLO1 hefyd yn ystod heneiddio gan tua 50 y cant ym meinweoedd yr afu o 80-llygod gwyllt wythnos oed, o gymharu â 10-llygod gwyllt tebyg i wythnos oed [79]. Roedd y gostyngiad hwn mewn GLO1 yn fwyaf amlwg yn yr afu. Fe'i gwelwyd hefyd mewn llygod diabetig [79]. Yn ddiddorol, roedd y gostyngiad a welwyd mewn gweithgaredd GLO1 yn gysylltiedig â cholli ffosfforyleiddiad GLO1 wrth heneiddio. Ni archwiliwyd ffosfforyleiddiad GLO1 mewn meinweoedd eraill. Mae'n dal i gael ei egluro a allai gwahaniaethau sy'n ddibynnol ar feinwe yng nghymhareb yr addasiad ôl-drawsysgrifol hwn fod y tu ôl i wahaniaethau mewn gweithgaredd GLO1.

Cliciwch yma i wybod mwy

Mewn bodau dynol, mae sawl astudiaeth wedi ymchwilio i effaith heneiddio ar GLO1. Canfu'r astudiaethau hyn ostyngiad mewn gweithgaredd GLO1 mewn meinweoedd lluosog, megis meinweoedd rhydwelïol, lensys, ymennydd, a chelloedd gwaed coch gydag oedran [113-119]. Fodd bynnag, nid yw dadansoddiad systematig i egluro newidiadau in vivo mewn gweithgarwch GLO1 sy'n gysylltiedig ag oedran wedi'i gyhoeddi hyd yma. Mae gordewdra yn ffactor risg ar gyfer clefydau cronig yn ystod heneiddio ac mae tystiolaeth gynyddol yn cefnogi cysylltiad genetig rhwng Glol a gordewdra [20,120,121]. Roedd meta-ddadansoddiad o loci nodweddion meintiol mewn llygod yn cysylltu Glo1 â ffenoteipiau cysylltiedig â gordewdra [122]. Mewn bodau dynol, roedd GLO1 yn gysylltiedig â chylchedd braich uchaf a thrwch plyg croen uwch-iliac, a defnyddiwyd mesuriadau anthropometrig fel marcwyr gorbwysedd [123]. Mewn llygod ob / ob â diffyg leptin, model gorfwyta llygoden o ordewdra, gostyngwyd protein GLO1 yn yr afu [124]. Yn ogystal, gwelwyd cynnydd mewn pwysau cynyddol mewn llygod heb Glo sy'n cael eu bwydo â dietau braster uchel a llai o ennill pwysau a llai o ystwythder yn Glo1 yn gorfynegi llygod trawsgenig â diet braster uchel[125,126], gan gefnogi rôl swyddogaethol GLO1 a straen dicarbonyl mewn gordewdra . Gyda'i gilydd, mae'r dystiolaeth hon yn dangos y gallai is-reoleiddio GLO1 arwain at gamweithrediad celloedd a meinwe a achosir gan straen dicarbonyl, sy'n ysgogydd posibl gordewdra [20,121].

O ystyried bod lefel yr AGEs yn dibynnu ar grynodiad glwcos yn y gwaed, mae mynegiant a gweithgaredd GLO1 hefyd wedi'u harchwilio o ran diabetes. Dangosodd rhai astudiaethau y gallai gorfynegiant Glow mewn llygod mawr a llygod trawsgenig ohirio datblygiad cymhlethdodau microfasgwlaidd mewn diabetes, megis neffropathi, retinopathi, a niwroopathi [104,108,127]. Dangosodd astudiaethau In vitro fod y gostyngiad mewn gweithgaredd GLO1 wedi achosi croniad o MG mewn celloedd endothelaidd o dan driniaeth glwcos uchel [61,128,129]. Mewn cyferbyniad, roedd gorfynegiant GLO1 yn y celloedd hyn yn ystod straen glyciad in vitro wedi achosi oedi wrth ffurfio AGEs[61]. Yn ogystal, dangosodd dadansoddiad in vitro fod gorfynegiant GLO1 yn lleihau cymhlethdodau fasgwlaidd o dan amodau hyperglycemig [107]. Dangosodd sawl astudiaeth mewn modelau diabetig llygoden a llygod mawr fod gostyngiad mewn protein neu weithgaredd GLO1 mewn meinweoedd gwahanol, gan gynnwys yr arennau, y nerf cciatig, yr afu, a meinweoedd all-arennol [15-17,107,130]. ​​Ar y llaw arall, coch roedd gan gelloedd gwaed llygod diabetig weithgaredd GLO1 uwch na llygod nad ydynt yn ddiabetig [131]. O ran astudiaethau dynol, cynyddwyd gweithgaredd GLO1 mewn celloedd gwaed coch mewn unigolion diabetig o'i gymharu â phynciau iach [116]. Yn ogystal, roedd gan gleifion â diabetes a chymhlethdodau microfasgwlaidd weithgaredd sylweddol uwch o GLO1 mewn celloedd gwaed coch o gymharu â chleifion heb gymhlethdodau, gan nodi ymateb cydadferol posibl i straen dicarbonyl uchel [116]. Gyda'i gilydd, mae'r canfyddiadau hyn yn gyson â drychiad glwcos, gan ennyn effaith hormonaidd [80].

Gall Cistanche gwrth-heneiddio

Mae'r holl astudiaethau epidemiolegol cyhoeddedig yn nodi bod pobl sy'n bwyta dietau mynegai glycemig is yn cael eu hamddiffyn rhag AMD, a hyd yn oed rhag dilyniant AMD[132,133]. Yn gyson â'r data hyn, po fwyaf y mae rhywun yn tanysgrifio i Fôr y Canoldir, yr isaf yw'r diet mynegai glycemig, a'r gorau yw'r amddiffyniad rhag AMD cynnar neu hwyr[134]. Gwelir y gwrthwyneb hefyd. Mae'r data hyn yn awgrymu bod cysylltiadau rhwng ein gallu i brosesu glwcos a risg ar gyfer AMD. Maent hefyd yn awgrymu y byddai amddiffyniad yn erbyn gormodedd o glwcos neu fetabolion glwcos, gan GLO1, yn llesol. Mae llenyddiaeth gyfyngedig ynghylch rôl y system glyoxalase mewn clefyd y llygaid. Fodd bynnag, mae tystiolaeth gynyddol yn dangos cysylltiad rhwng nam ar y system glyoxalase a datblygiad DR. Mae mynegiant GLO1 a GLO2 yn cael ei isreoleiddio mewn cleifion â DR, gan awgrymu y gallai camweithrediad yn y system ddadwenwyno hon fod y tu ôl i ddatblygiad retinopathi mewn pobl [135,136]. Yn ddiddorol, mae polymorphism sy'n tarfu ar weithgaredd hyrwyddwr GLO1 wedi bod yn gysylltiedig â retinopathi mewn pynciau diabetig[137]. Cynyddwyd gweithgaredd GLO1 mewn darnau retinol o fodel llygoden a gafodd ei amddiffyn rhag fasoregression a achosir gan hyperglycemia (nodwedd o DR) trwy golli sianeli TRPC (Potensial Derbynnydd Dros Dro-Canonaidd) [138]. Yn fwy uniongyrchol, roedd model llygod mawr trawsgenig yn gorfynegi GLO1 yn atal ffurfio OEDRAN retina ac yn atal briwiau DR [108]. Yn gyffredinol, rydym yn dyfalu y gallai hybu gweithgaredd GLO1 leihau AGEs retinol yng nghyd-destun diabetes ac atal patholegau sy'n gysylltiedig ag AGE [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>Roedd polymorphism C yn gysylltiedig â risg uwch o gymhlethdodau CVD [140]. Dangosodd astudiaethau pellach gyfradd marwolaethau uchel mewn cleifion â threiglad GLO homosygaidd1 419CC [141]. Yn ogystal, mae nifer o astudiaethau anifeiliaid yn nodi rôl GLO1 mewn CVD. Mewn llygod E-ddiffygiol Apolipoprotein (ApoE-/-), model llygoden sefydledig o atherosglerosis, cynyddodd ataliad GLO1 gan ddiester cyclopentyl bromobenzyl-glutathione adlyniad fasgwlaidd ac ychwanegu at atherogenesis [142]. Yn ogystal, roedd yn ymddangos bod gorfynegiant GLO1 yn cadw swyddogaeth y galon ar ôl cnawdnychiant myocardaidd trwy gynyddu fasgwlaidd [143]. Ar ben hynny, mae GLO1 wedi'i isreoleiddio mewn hypocsia sy'n gysylltiedig ag isgemia meinwe [75,144].Cistanche gwrth heneiddioGyda'i gilydd mae'r astudiaethau hyn yn awgrymu rôl bwysig i GLO1 mewn CVD.

Mae sawl astudiaeth yn awgrymu rôl i GLO1 mewn clefydau niwroddirywiol, megis Alzheimer's (AD) a chlefyd Parkinson (PD) a chynigiwyd y gallai straen dicarbonyl fod yn nodwedd amlwg o AD[145].GLO1 mynegiant a gweithgaredd wedi dirywio yn y ddau gam symud ymlaen o AD a chydag oedran yn cynyddu o gymharu â rheolaethau sy'n cyfateb i oedran[117,118]. Gostyngodd lefelau GLO1 mewn corticau dynol hen o gymharu ag ymennydd ifanc. Canfuwyd lefelau GLO1 uwch mewn cleifion Alzheimer a gostyngodd swm GLO1 gydag oedran hefyd[119]. Fodd bynnag, mae sawl model anifail yn awgrymu bod mynegiant GLO1 yn cynyddu mewn clefyd niwroddirywiol. Cynyddwyd mynegiant GLO1 yn ymennydd llygod trawsgenig mutant tau P301L sy'n datblygu tanglau niwroffibrilaidd, nodwedd histopatholegol AD ​​a dementia [118]. Yn ogystal, mae Ciavardelli et al. dod o hyd i fynegiant GLO1 cynyddol yn y cerebellwm o lygoden AD triphlyg-drawsgenig, sy'n mynegi mutant presinilin1 (M146V), protein rhagflaenydd amyloid (gweler), a tau (P301L) transgenes, a dilyniant niwropatholegol datblygedig o AD [146]. Roedd llygod PD diffygiol -synuclein arbrofol wedi cynyddu mynegiant GLO1 ym meinwe'r ymennydd o'i gymharu â rheolaethau math gwyllt sy'n awgrymu y gallai fod gan -synuclein rôl wrth reoleiddio straen dicarbonyl wedi'i gyfryngu gan MG a thrwy hynny cynyddodd ymatebolrwydd straen mewn mynegiant GLO1 [147].

Mae astudiaethau gwahanol wedi ymchwilio i berthynas rhwng GLO1, gweithrediad yr ymennydd, ymddygiad, a statws seicogymdeithasol. Mae GLO1 wedi bod yn gysylltiedig â phryder er bod y llenyddiaeth yn parhau i fod yn ddadleuol. Roedd dyblygu GLO1 yn gysylltiedig ag ymddygiad tebyg i bryder mewn mathau o lygod labordy [148]. Roedd llygod trawsgenig a oedd yn gorfynegi Gol yn dangos ffenoteip pryder.cistanche benefíciosCynigiwyd dirywiad yn MG, agonist derbynnydd GABAA, yn yr ymennydd trwy or-fynegi GLOl i egluro'r cysylltiad â'r cyflwr pryder [105]Kollmannsberger et al. arsylwyd nad oedd gosod dyblygu Glow mewn model llygoden yn achosi'r ffenoteip pryder yn y llygod hyn[149], gan awgrymu trothwyon dos genynnau posibl. Roedd llenyddiaeth flaenorol yn cyfeirio at gysylltiad rhwng mynegiant GLO1 cynyddol a phryder; ac i'r gwrthwyneb, pryder yn gysylltiedig â llai o fynegiant GLO [150,151]. Mae GLOl hefyd wedi'i gysylltu ag anhwylderau sy'n effeithio ar hwyliau. Roedd diffyg GLO1 clinigol anarferol, oherwydd treiglad ffrâmshift prin o GLO1, yn gysylltiedig â risg uchel o sgitsoffrenia difrifol [26]. Dangosodd astudiaeth arall fod mynegiant GLOl o leukocytes gwaed ymylol wedi dirywio mewn cleifion anhwylder deubegwn [152]. Dangosodd astudiaeth ddiweddar fod triniaeth MG wedi gostwng lefelau dopamin yn cortecs rhagflaenol llygod ynghyd â gostyngiad ~ 25 y cant yn y protein GLOl, gan arwain at ddiffygion cof ac ymddygiad iselder [153]. Yn ogystal, gostyngwyd protein GLO1 a gweithgaredd ym meinweoedd yr ymennydd yn y model llygoden heneiddio a achosir gan D-galactose [154]. Mae'r holl astudiaethau hyn yn awgrymu rôl berthnasol y system glyoxalase yn swyddogaeth yr ymennydd.

Mae GLOl wedi cael ei ymchwilio a'i gysylltu ag astudiaethau o dwf tiwmor a therapi canser (adolygwyd yn [155]). Mae'r genyn GLO1 dynol yn fan problemus ar gyfer amrywiad rhif copi, fel y cadarnhawyd mewn astudiaethau poblogaeth ddynol [156,157], a mynegiant GLO1 cynyddol sy'n gysylltiedig â thiwmorau dynol [158]. Mae'n ymddangos bod gan y system glyoxalase rôl ddeuol mewn canser: swyddogaeth atal tiwmor mewn poblogaeth iach a chyfryngwr ymwrthedd amlgyffuriau mewn canser sefydledig. Yn gryno, mae celloedd tiwmor yn gofyn am gyfradd ddadwenwyno uchel o MG i wrthweithio'r gyfradd glycolytig uchel.Detholiad Cistanche Gwrth YmbelydreddMae gweithgaredd a mynegiant GLO1 yn gyffredinol yn cynyddu mewn llawer o gelloedd tiwmor. Mae hyn yn lleihau lefelau MG mewngellol ac yn osgoi apoptosis a achosir gan MG [20] Yn wir, mae gorfynegiant GLO1 arbrofol yn lleihau lefelau MG mewngellol, sy'n lleihau actifadu llwybr MAPK-NFKB p38, gan atal y Bax proapoptotig a phroteinau p53, ac, yn y pen draw, gwella'r mynegiant protein gwrth-apoptotig Bcl-2 [159,160] Ar ben hynny, mae gorfynegiant GLOl mewn tiwmorau dynol yn aml yn gysylltiedig â mwyhad genynnau Gol [158]. Gall gorfynegiant GLO1 hefyd gael ei gaffael trwy drawsnewid malaen sy'n gysylltiedig â oncogene [161] a thriniaeth gronig gydag asiantau antitumor [162]. Un o'r cyfryngau rhwystrol GLOl cyntaf a ddatblygwyd mewn celloedd tiwmor oedd y dieter cyclopentyl Sp-bromobenzyl glutathione sy'n arwain at apoptosis mewn celloedd canser gorfynegi GLO[164].

3.2.Modelau a Addaswyd yn Enetig ar gyfer Astudio Bioleg System Glyoxalase

Mae llenyddiaeth gynyddol yn nodi bod cronni AGEs gwenwynig yn effeithio ar y swyddogaeth gell ym mhob meinwe, gan chwarae rhan pathogenig yn natblygiad heneiddio moleciwlaidd a cellog [109]. Fodd bynnag, hyd yn hyn, mae diffyg offer ffarmacolegol addas i leihau ffurfiant AGEs neu gyflymu diraddiad AGEs mewn cyd-destun clinigol. Am y rhesymau hyn, bu ymdrech sylweddol i ddatblygu modelau genetig ar gyfer astudio swyddogaeth system glyoxalase in vivo. Mae modelau cellog ac anifeiliaid wedi'u defnyddio i brofi cyfranogiad achosol MG ac AGEs mewn anhwylderau patholegol lluosog. Yn Nhabl 1, crynhoir astudiaethau perthnasol sy'n canolbwyntio ar y cysylltiad rhwng celloedd a addaswyd yn enetig Glol a modelau anifeiliaid (Glow knockdown, KD; Gol knockout, KO; Gol overexpressed), croniad o MG ac AGEs gwenwynig mewn meinweoedd, modiwleiddio hyd oes mewn organebau a atal neu ddatblygu clefyd sy'n gysylltiedig ag oedran.

O ran astudiaethau Glo1 KD, mae yna nifer o astudiaethau sy'n dangos bod diffyg GLO1 yn cyflymu cronni oedrannau sy'n deillio o MG a MG. Adroddwyd bod y casgliad mewngellol o MGby GLO1 KD yn tarfu ar homeostasis colagen mewn myoblasts L6 [165]Nigro et al. canfuwyd hefyd lefelau uwch o MGand AGEs mewn celloedd endothelaidd aortig GLO1 KD llygoden [166]. Arweiniodd GLO1 KD mewn llygod nad ydynt yn ddiabetig at newid mewn proteinau glomerwlaidd gan MG, gan achosi newidiadau ym morffoleg yr arennau yn debyg i neffropathi diabetig [127]

Yn ddiweddar, caniataodd technoleg CRISPR-Cas ar gyfer creu organebau Glo1 KO hyfyw [167]. Yn rhyfedd iawn, nid oedd rhywfaint o ddata mewn celloedd KO a modelau anifeiliaid yn dangos unrhyw lefelau uwch o MG mewn meinweoedd, sy'n dangos y gallai llwybrau amgen, megis aldose reductase a DJ-1 gynyddu effeithlonrwydd catalytig a diogelu proteinau rhag glyciad [{3}} {4}},92,94,168]. Canfu Galligan et al. y gallai diffyg GLO1 mewn celloedd HEK293 achosi gweithgaredd deglycase o DJ-1, gan leihau dyddodiad MG-H1 ar chromatin [86] a Shu-macher et al.arsylwi cynnydd mewn aldose reductase gweithgaredd yn yr afu a'r arennau o lygod Glo1 KO [94]. Gwelwyd cynnydd mewn meinweoedd Minn, yn ogystal â hydroimidazolones sy'n deillio o MG a phroteinau sy'n deillio o AGE, mewn anifeiliaid yr oedd Gol yn KO ohonynt[93,169]. Arsylwyd hefyd groniad lipid a hyperglycemia yn ddiweddarach mewn bywyd [169]. Yn yr un modd, arweiniodd gor-fwydo Danio rerio Glo1 KO at lefelau MG uwch mewn meinwe sy'n achosi hyperglycemia, ymwrthedd i inswlin, a newid yn y pibellau gwaed retinol [93].

I'r gwrthwyneb, dangosodd astudiaethau lluosog gan ddefnyddio gorfynegiant genyn Glo1 effeithiau amddiffynnol. Morcoset al. yn dangos bod gorfynegiant Glow wedi gwella hyd oes Caenorhabditis elegans a, lleihau hydroimidazolones glyoxal a MG-deillio, addasu protein sy'n deillio o MG mitocondriaidd yn ogystal â biomarcwyr straen ocsideiddiol [110]. Mewn modelau diabetes, gostyngodd gorfynegiant Glo1 addasiadau protein glomerwlaidd gan MG, lleihau marcwyr straen ocsideiddiol, ac atal datblygiad patholeg arennau diabetig [127].cistanche herbaYn gyson â'r arsylwadau hyn, roedd gan lygod â gorfynegiant Gol lefelau is o MG yn yr ymennydd [105]. Roedd Vulesevic et al. dod o hyd i ostyngiad mewn biomarcwyr llid sy'n cylchredeg, megis VCAM-1 (moleciwl adlyniad celloedd fasgwlaidd 1) ac E-selectin (moleciwl adlyniad endothelial-leukocyte 1), a mynegiant RAGE wedi'i leihau mewn llygod diabetig Glo1 gorfynegiant [170 ]. Cafodd astudiaethau eraill gyda modelau llygod mawr yn gorfynegi GLO1 ganlyniadau tebyg, gan ddangos crynodiad is o hydroimidazolones sy'n deillio o glyoxal a MG mewn meinweoedd, gostyngiad mewn ffurfiant OED, ac atal camweithrediad arennol ac endothelaidd mewn ymateb i ddiabetes a achosir [103,104,108]. Gwelwyd llai o ddifrod hefyd yn y niwroglia retinol diabetig a chelloedd fasgwlaidd gyda gorfynegiant Glo1 [108]. Mewn celloedd sy'n gorfynegi Glo1, gostyngodd lefelau MG a gohirio addasiadau protein a achosir gan MG [171,172]. Yn olaf, roedd uwchreoleiddio GLO1 ac aldose reductase yn amddiffyn rhag newidiadau neffropathi diabetig mewn cleifion diabetig [173] gan awgrymu y gallai hybu'r system hon fod yn ddull therapiwtig posibl i ohirio datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran.

4. Ymyrraeth Maeth i Wella'r System Glyoxalase a Lleihau Croniad O OEDRAN

Mae diddordeb cynyddol mewn darganfod rheolyddion moleciwlau bach sydd â'r gallu i fodiwleiddio systemau glyoxalase. Crynhodd et al.recently asesiadau microplate trwybwn uchel i nodi rheolyddion newydd, strwythurau cemegol, a'r berthynas strwythur-gweithgaredd rhwng protein GLO1 a modulators (a adolygwyd yn [174]).twf pidyn cistancheMae'r astudiaethau hyn yn ddefnyddiol ar gyfer dylunio cyffuriau a bydd angen treialon clinigol dynol i optimeiddio dosau therapiwtig ar gyfer y cyfansoddion hyn. Fodd bynnag, gall ymyriadau dietegol sy'n seiliedig ar atchwanegiadau neu newidiadau mewn diet fod yn ffynhonnell amgen o ychwanegion gweithgaredd glyoxalase lluosog i atal neu liniaru niwed sy'n deillio o glycation gydag oedran. Yn yr adran hon, rydym yn crynhoi statws cyfredol gwybodaeth am weithgareddau antiglycation gwahanol gyfansoddion maethol.

4.1.Isothiocyanadau

Mae isothiocyanadau yn gyfansoddion naturiol a ffurfiwyd trwy drosi glwcosinolatau yn enzymatig, metabolion sydd wedi'u cyfoethogi'n fawr mewn llysiau croesferous. Mae sylforaphane ac allyl isothiocyanate yn ddau isothiocyanate dietegol y profwyd eu bod yn gwella gweithgaredd GLO1 mewn modd dibynnol ar NRF ac yn atal difrod DNA a achosir gan straen glyciad [65,71,175]. Nododd dadansoddiad proteomig GLO1 fel protein a fynegir yn wahaniaethol mewn celloedd sy'n cael eu trin â sulforaphane [176]. Mae sylforaphane yn gwrthweithio difrod a achosir gan glycation trwy ostwng ffosfforyleiddiad llwybrau signalau MAPK (ERK1/2, JNK, a p38) ac, o ganlyniad, gwella'r system glyoxalase mewn cardiomyocytes llygod mawr newyddenedigol a chelloedd niwroblastoma SH-SY5Y [71,176]. O bwys, gallai effaith sulforaphane fod yn ddibynnol ar gell, gan nad oedd deoriad yr isothiocyanadau hyn yn effeithio ar weithgaredd GLO1 mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol ynysig o unigolion iach [72].

4.2.Polyffenolau

Mae polyffenolau yn gyfansoddion naturiol a geir mewn bwydydd sy'n seiliedig ar blanhigion. Maent yn cynnwys flavonoids, asid ffenolig, amidau polyphenolic, a polyffenolau eraill. Er bod llenyddiaeth helaeth yn hysbysu am weithred polyffenolau ar swyddogaeth glyoxalase, mae rôl polyffenolau yn parhau i fod yn ddadleuol. Ar un llaw, mae astudiaethau'n nodi y gall rhai polyffenolau atal gweithgaredd glyoxalase in vitro. Dangosodd Curcumin, polyphenol a ddefnyddir yn gyffredin fel cyflasyn bwyd, yn ogystal â flavonoidau eraill megis baicalein weithgaredd biolegol sy'n atal GLO1 [177-180]. Lleihaodd gweinyddiaeth lafar naringenin, flavonoid a oedd yn bresennol mewn ffrwythau sitrws, weithgaredd enzymatig GLO1 a chynyddodd canolradd AGEs mewn dau fodel tiwmor croen llygoden [181]. Ar y llaw arall, mae llenyddiaeth gynyddol yn adrodd bod llawer o'r microfaetholion hyn yn gwella gweithgaredd GLO1. Mae Resveratrol, a geir mewn grawnwin, aeron, a chnau daear, yn dadreoleiddio'r system glyoxalase trwy ddadreoleiddio llwybr ERK a thrawsleoli niwclear NRF2. Mae disbyddiad NRF2 yn diddymu'r uwchreoleiddiad a achosir gan resveratrol o fynegiant glyoxalase [182]. Dangoswyd effeithiolrwydd resveratrol mewn vivo ar driniaeth lafar mewn llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin-nicotinamide ac in vitro mewn sawl math o gelloedd [17,183,184]. Mae adroddiad diweddar yn ychwanegu cliwiau moleciwlaidd newydd ac yn nodi bod SIRTl yn chwarae rhan yn ymateb effeithiol resveratrol yn erbyn cytotoxicity sy'n deillio o glycation [185]. Canfuwyd bod polyffenolau eraill hefyd yn fioactif mewn modd sy'n dibynnu ar glyoxalase. Mae polyphenol wedi'i ynysu o'r gwymon bwytadwy Ishige oka-mural, diphlorethohy droxycarmalol, yn atal straen glyciad in vitro mewn modd dibynnol NRF [186] ac mae polyffenolau o aeron brodorol Chile hefyd yn cynyddu gweithgaredd GLO1 ac yn cytoprotective mewn epithelial gastrig dynol celloedd[187]. Mae adroddiadau diweddar wedi canolbwyntio ar botensial therapiwtig polyffenolau mewn anhwylderau niwroddirywiol. Mae resveratrol, curcumin, capsaicin, ac epigallocatechin gallate yn achosi effeithiau niwro-amddiffynnol trwy sefydlu NRF mewn modelau arbrofol o glefyd Alzheimer a Parkinson (a adolygwyd yn [188,189]).

Mae flavonoids, y dosbarth mwyaf cyffredin o gyfansoddion polyphenolig yn y diet dynol, i'w cael mewn te, ffrwythau sitrws, sudd ffrwythau sitrws, aeron, gwin coch, afalau a chodlysiau. Mae flavonoids wedi denu sylw yn ystod y degawd diwethaf, yn rhannol, oherwydd eu heffeithiolrwydd yn erbyn straen glyciad. Mae flavonoidau yn cael eu dosbarthu mewn gwahanol is-grwpiau yn ôl eu strwythur cemegol (anthocyanidins, anthoxanthins, flavanones, flavanonols, a flavans) ac adroddwyd bod aelodau o bron pob is-ddosbarth yn modiwleiddio GLO1.

Mae Cyanidin yn perthyn i'r dosbarth o anthocyanidin ac fe'i darganfyddir mewn llawer o aeron coch a ffrwythau eraill. Mae Cyanidin yn cael effaith amddiffynnol yn erbyn straen glyciad trwy gynyddu gweithgaredd GLO1 ond heb unrhyw newidiadau yn y mynegiant Glo1 mRNA mewn celloedd pancreatig llygod mawr [190]. Adroddwyd bod anthocyanin yn ysgogi gweithgareddau therapiwtig mewn ystod eang o anhwylderau yn y systemau nerfol, megis isgemia yr ymennydd, clefyd Alzheimer, a chlefyd Parkinson [191]. Mae anthocyaninau yn atal niwrowenwyndra, ond mae gwybodaeth gyfyngedig am effaith anthocyaninau ar y system glyoxalase.

O fewn y grŵp o flavonoidau, mae'n debyg mai'r dosbarth o anthoxanthinau sydd wedi'i nodweddu orau o ran priodweddau antiglycation. Fodd bynnag, nid yw'r mecanwaith amddiffynnol yn erbyn straen glyciad bob amser yn cyd-fynd â modiwleiddio'r system glyoxalase. Mae Fisetin, polyphenol planhigyn a geir mewn llawer o ffrwythau a llysiau, yn hyrwyddo mynegiant a gweithgaredd GLO1, gan leddfu cymhlethdodau mawr diabetes mewn llygod Akita, model o ddiabetes math 1 [192]. Er bod lefelau is o brotein glyciedig wedi'u canfod mewn gwahanol feinweoedd anifeiliaid a gafodd eu trin â fisetin, ni chanfuwyd unrhyw newid sylweddol mewn siwgr gwaed. Mae'n ymddangos bod effaith fisetin yn pleiotropig o ystyried ei fod hefyd wedi ysgogi mynegiant glwtamad-cystein ligas (GCL), yr ensym sy'n cyfyngu ar gyfradd mewn cynhyrchiad GSH, a lefelau is o dderbynnydd RAGE [192]. Mae gan Quercetin hefyd briodweddau gwrth-glycation trwy wella mynegiant proteinau GLO1 a GLO2 a chynyddu hyfywedd cellog yn erbyn proteotoxicity a achosir gan MG mewn diwylliannau sylfaenol o niwronau cerebellar [193]. Dangosodd dadansoddiadau in vitro eraill fod effaith amddiffynnol quercetin yn erbyn straen glyciad uchel sy'n deillio o glwcos trwy lwybr NRF2 / GLO1 mewn celloedd niwroblastoma SH-SY5Y [175].

Mae dadansoddiadau in vivo yn cadarnhau arbrofion in vitro. Gwellodd OQuercertin GLO1 yn ymennydd llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin [194] a gostyngodd lefelau MG plasma mewn treial croesi ar hap, dwbl-ddall, a reolir gan placebo [195]. Fodd bynnag, ni newidiodd quercetin nac epicatechin fynegiant GLO1 yn sylweddol mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol [195]. Yn ddiweddar dangoswyd bod cyfansoddion sy'n deillio o'r flavonol morin yn amddiffynnol mewn niwronau cerebellar cynradd diwylliedig y llygoden a Caenorhabditis elegans a gafodd eu trin â MG. Darganfuwyd mynegiant cynyddol NRF2, GLO1, a GLO2, gweithgaredd glyoxalase, a chrynodiad GSH mewn modelau wedi'u trin â morin [196].

Mae Flavanones yn cynnwys math arall o flavonoid sy'n modiwleiddio gweithgaredd glyoxalase. Fe wnaeth Hesperetin, y prif flavonoid mewn lemonau ac orennau melys, actifadu llwybr NRF2, gwella GLO1, a gwella newidiadau arennol mewn llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin [197]. O bwys, mae traws-resveratrol a hesperetin yn synergedd i wella mynegiant a gweithgaredd GLO1 ac yn achosi gostyngiad mewn protein glyciedig [198,199]. Dangoswyd bod fformiwleiddiad traws-resveratrol a hesperetin yn gwella angiogenesis a chau clwyfau mewn llygod diabetig [171]. Canfuwyd mwy o weithgarwch GLO1 mewn celloedd mononiwclear gwaed ymylol mewn treial clinigol crossover ar hap, a reolir gan placebo [198].

Mae Genistein yn isoflavone a geir mewn bwydydd sy'n seiliedig ar soia, coffi, a bwydydd gwahanol eraill sy'n seiliedig ar blanhigion. Fe wnaeth genistein dietegol wella mynegiant GLO1 a GLO2 a lleihau'n sylweddol grynodiadau MG ac AGEs mewn dau fodel llygoden, wedi'u bwydo â diet braster uchel yn unig neu mewn cyfuniad â MG [200].

Yn yr is-grŵp o flavans, roedd catechin hefyd yn gwella gweithgaredd system glyoxalase ac yn gwella dadwenwyno canolradd AGEs [193].

Gwnaeth Xanthohumol, flavonoid prenylated a ddarganfuwyd mewn hopys a chwrw, wanhau straen glyciad mewn celloedd MC3T osteoblastig3-E1 trwy gynyddu gweithgaredd NRF2 a GLO1[201]. Mae adroddiadau gwahanol wedi dangos priodweddau niwro-amddiffynnol xanthohumol mewn celloedd niwroblastoma murine N2a yn mynegi protein rhagflaenydd amyloid mutant dynol Sweden yn sefydlog ac mewn model anifail strôc isgemig [202]. Fodd bynnag, ni chafodd ei archwilio a yw uwch-reoleiddio gweithgaredd GLO1 yn cyfrannu at yr effaith niwro-amddiffynnol. Mae mangiferin xanthonoid yn gyfansoddyn ffenolig naturiol arall sy'n uwchreoleiddio signalau NRF2, yn dyrchafu gweithgaredd glyoxalase, yn atal ffurfio AGEs, ac yn lleddfu dirywiad gwybyddol sy'n gysylltiedig â diabetes mewn llygod mawr [{3-].

4.3. Fitaminau

Dangoswyd bod Pyridoxamine, ffurf o fitamin B, yn lleihau straen glyciad, trwy atal ffurfio AGEs sy'n deillio o MG [206]. Darganfuwyd gweithgaredd GLO1 erythrocyte gwell mewn llygod mawr Sprague Dawley diabetig a achosir gan streptozotocin a gafodd eu trin â pyridoxamine, a ddangosodd ffurfiad llai o AGEs mewn plasma [206]. Fodd bynnag, methodd triniaeth pyridoxamine â gwrthweithio ffurfiad OED, ni arweiniodd at wahaniaethau mewn gweithgaredd GLO1, na lleddfu dilyniant afiechyd mewn model o enseffalitis awtoimiwn arbrofol [207]J. Ni chanfuwyd ychwaith newidiadau mewn mynegiant GLO1 mewn llygod wedi'u trin â pyridoxamine sy'n gorfynegi synthase ocsid nitrig anwythol mewn celloedd pancreatig )208]. Gallai effaith pyridoxamine fod yn ddibynnol ar feinwe, gan fod mynegiant GLO1 wedi'i ysgogi mewn braster visceral ond nid mewn meinweoedd braster perifasgwlaidd yn llygod mawr Sprague Dawley sy'n bwydo diet braster uchel [209],

Adroddwyd hefyd bod fitamin D yn chwarae rôl amddiffynnol yn erbyn straen glyciad [210,211]. Atchwanegiad fitamin D mewn math-2 cyfranogwyr diabetes yn dangos tuedd mewn mynegiant GLO1 cynyddol, is-reoleiddio trawsgrifiadol o dderbynnydd RAGE, a serwm AGE gostwng mewn plasebo dwbl-ddall ar hap a reolir [211]. Serch hynny, mae gweithredu fitaminau yn parhau i fod yn ddadleuol oherwydd ni chafodd triniaeth fitamin unrhyw effaith sylweddol mewn astudiaethau eraill. Er enghraifft, ni newidiodd cymeriant fitamin E dietegol lefelau mRNA Glo1 a glutathione reductase 1 yn yr ymennydd o rywogaethau mewnfrid o lygod [212]. Yn ogystal, roedd yn ymddangos bod fitamin D yn gwneud iawn am golli GLO1 mewn cyd-destunau diabetig eraill [213].

4.4. Cyfansoddion Dietegol Eraill

Dangosodd asid wrsolig, a ddarganfuwyd mewn croeniau ffrwythau ynghyd â pherlysiau a sbeisys, effaith antiglycation yn arennau llygod diabetig. Canfuwyd mynegiant mRNA Gol arennol gwell a gweithgaredd glyoxalase mewn anifeiliaid wedi'u trin ynghyd â lefelau is o AGEs plasma [214]. Mae rhai darnau planhigion a ddefnyddir mewn meddygaeth draddodiadol yn Asia wedi'u gwerthuso. Mae mynachaidd yn fetabolyn sy'n cael ei eplesu gan Monascus purpureus, ffwng a ddefnyddir i gynhyrchu bwyd wedi'i eplesu yn Asia. Mae mynachaidd yn weithydd PPARy naturiol sy'n gwella mynegiant GLO1 trwy actifadu NRF2 ac yn amddiffyn rhag straen glyciad mewn llygod mawr a weinyddir ar lafar MG[215]. Cynyddodd detholiadau o hadau Psoralea corylifolia fynegiant GLO1 hepatig mewn llygod a gafodd eu trin gan MG [216]. Roedd Indole-4-carboxaldehyde wedi'i ynysu o'r gwymon bwytadwy Sargas-sum thunbergia hefyd yn gallu gwella mRNA a mynegiant GLO1 in vitro [ 217].

Yn olaf, dangoswyd bod gweinyddu glycin ar lafar yn hyrwyddo trawsleoli niwclear NRF2, gan amddiffyn rhag straen glyciad mewn gwahanol feinweoedd. Cafodd glycin effaith ataliol ar straen glyciad, a amlygwyd gan weithgaredd cynyddol a mynegiant GLO1 aortig a lefelau is o AGEs [218]. Yn ogystal, roedd glycin yn gwella swyddogaeth system glyoxalase ac yn amddiffyn rhag straen glyciad arennol mewn llygod mawr diabetig a achosir gan streptozotocin [219].

5. Sylwadau Clo a Chwestiynau ar y gweill

Mae AGE yn ffactor pathogenig cyffredin ar gyfer clefydau lluosog sy'n gysylltiedig ag oedran, megis diabetes, AMD, CVD, anhwylderau niwrowybyddol a niwrolegol, ac ati. Mae'r system glyoxalase ymhlith y galluoedd amddiffynnol mwyaf cadarn yn erbyn ffurfio AGEs. Mae'n ymddangos bod mecanweithiau eraill hefyd yn ategu gweithgaredd GLO1 neu'n gwneud iawn amdano. Er bod gwahanol fecanweithiau amddiffynnol yn gwrthweithio cronni'r cyfansoddion sytotocsig hyn, mae gweithgaredd yr amddiffynfeydd cellog hyn yn dirywio gydag oedran, ac mae AGEs yn cael eu dyddodi'n raddol, gan gyfaddawdu meinweoedd oedrannus. Mae cyflyrau metabolaidd fel diabetes a bwyta dietau Gorllewinol, glycemig uchel yn gwaethygu'r cronni AGE ac yn cynrychioli baich difrifol ar ofal iechyd cyhoeddus.

Er mwyn lleihau effaith andwyol straen glyciad ar iechyd, dylai strategaethau sy'n ymestyn gallu llwybrau gwrth-OED gydag oedran fod yn fuddiol. Mae'r system glyoxalase yn fecanwaith sylfaenol sy'n cyfyngu ar synthesis AGEs ac mae newidiadau yn ei weithgaredd yn gysylltiedig â chlefydau lluosog sy'n gysylltiedig ag oedran. Nid yw ymyriadau ffarmacolegol wedi bod yn llwyddiannus mewn lleoliadau clinigol hyd yn hyn. Gall rheolaeth ddeietegol neu atchwanegiadau maethol gynrychioli dewisiadau amgen diogel a chost isel i ymestyn ymarferoldeb llwybrau dadwenwyno fel y system glyoxalase. Mae angen ymchwil pellach i ddiffinio dulliau maethol i oresgyn datblygiad clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran sy'n gysylltiedig â straen glyciad.

Daw'r erthygl hon o Cells 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells