Effeithiau Buddiol Atchwanegiadau Cetogenig Alldarddol Ar Brosesau Heneiddio A Chlefydau Niwroddirywiol sy'n Gysylltiedig ag Oedran Rhan 4

Dangoswyd y gall dileu celloedd senescent gan senolytig (coctels asenolytig o'r fath sy'n cynnwys quercetin a dasatinib) ysgogi effeithiau lliniaru clefydau sy'n gysylltiedig â onage, megis clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson, a gwella rhychwant iechyd mewn pobl oedrannus [192,203,219].

Gydag estyniad y rhychwant oes dynol, mae cyffuriau gwrth-heneiddio wedi denu mwy a mwy o sylw. Yn ogystal ag arafu atroffi cyhyrau a lleihau afiechyd cronig, gall cyffuriau gwrth-heneiddio hefyd effeithio'n gadarnhaol ar y cof.

Yn gyntaf oll, mae gan gyffuriau gwrth-heneiddio swyddogaethau gwrthocsidiol yn aml. Difrod radical rhad ac am ddim yw un o achosion heneiddio, a gall gwrthocsidyddion helpu i leihau'r difrod a achosir gan radicalau rhydd. Mae rhai astudiaethau wedi nodi y gall sylweddau gwrthocsidiol fel fitamin C, fitamin E, ac ati atal niwed i gelloedd yr ymennydd yn effeithiol a thrwy hynny gael effaith gadarnhaol ar y cof.

Yn ail, gall rhai cyffuriau gwrth-heneiddio hefyd hyrwyddo twf niwronau ymennydd a gwella galluoedd dysgu a chof. Er enghraifft, mae rhai cymeriant hirdymor o atchwanegiadau dietegol, cyffuriau cerebrovasoactive, amidasau, a chyffuriau eraill wedi dangos effeithiau posibl ar wella cof.

Yn olaf, gall effeithiau modiwleiddio cyffuriau gwrth-heneiddio hefyd helpu i wella cof. Er enghraifft, gall rhai cyffuriau steroid chwarae rhan gadarnhaol wrth wella cof trwy reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion yn yr ymennydd.

Mae'n bwysig nodi y gall cyffuriau gwrth-heneiddio helpu i liniaru'r duedd o golli cof yn unig, nid newid rhodd y cof. Yn ogystal, mae'n well dewis cyffuriau gwrth-heneiddio diogel a dibynadwy a'u defnyddio yn unol â'r argymhellion yn y cyfarwyddiadau cyffuriau i osgoi sgîl-effeithiau.

Ar y cyfan, mae perthynas gadarnhaol rhwng meddyginiaethau gwrth-heneiddio a chof. Trwy ddefnyddio meddyginiaethau gwrth-heneiddio yn briodol, cynnal cwsg digonol, a bwyta'n iach, gallwn arafu'r broses heneiddio tra'n cynnal cof da a swyddogaeth wybyddol. Mae angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol gyda llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Daw effeithiolrwydd Cistanche deserticola o'r cynhwysion actif lluosog y mae'n eu cynnwys, gan gynnwys asid tannig, polysacaridau, glycosidau flavonoid, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd trwy amrywiaeth o lwybrau.

Cliciwch gwybod 10 ffordd i wella cof

Strategaeth cemotherapeuticc arall yw gweinyddu senomorphics (ee, metformin a rapamycin) i liniaru (diddymu) nodweddion heneiddedd (ee, gostyngiad mewn cynhyrchu a rhyddhau ffactorau SASP) (Ffigur 1) heb ddileu celloedd senescent, a all ohirio heneiddio a datblygiad. clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran [194]. Awgrymwyd bod gan mTOR rôl mewn rheoli hyd oes, ymhlith eraill [220].

Yn wir, mae rapamycin (sirolimus; fel atalydd mTOR) (Ffigur 1 yn achosi'r risg o ddatblygu clefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, megis clefydau niwroddirywiol, i wella gostyngiad sy'n gysylltiedig ag oedran mewn swyddogaethau cof a dysgu ac i ymestyn hirhoedledd [74,220]).

Mae Rapamycin yn lleihau croniad sed o A a Tau gan arwain at golli llai o niwronau, niwro-fflamiad gwanhau, a lleddfu camweithrediad gwybyddol mewn modelau llygoden o glefyd Alzheimer [221]. Mae Resveratrol hefyd yn hyrwyddo clirio peptidau A [95], yn debygol trwy atal mTOR ac actifadu AMPK [, 5], ac yn atal nam gwybyddol [222] mewn gwahanol linellau celloedd a modelau o glefyd Alzheimer.

Felly, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod resveratrol a rapamycin yn cael effeithiau niwro-amddiffynnol, gan liniaru ar iechyd, hyd oes, a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran trwy fodiwleiddio awtoffagy a phroteostasis (trwy ataliad mTOR), yn ogystal â llid, ymhlith eraill [211,212,220] (Ffigur 1) .

Gostyngodd Rapamycin a metformin (cyffur gwrthdiabetig, sy'n lleihau lefelau IGF, ymwrthedd i inswlin, unwaith, a lefelau inswlin) groniad -synuclein a gwell namau ymddygiad mewn modelau o glefyd Parkinson [74,220,223].

Ar ben hynny, mae metformin yn atal y gadwyn cludo electronau mitocondriaidd (cymhleth ETC I: NADH / ubiquinone oxidoreductase; a thrwy hynny ffosfforyleiddiad ocsideiddiol), o ganlyniad, cynyddwyd cymarebau cytoplasmig AMP/ATP ac ADP/ATP gan arwain at actifadu gdirect (ffosfforyleiddiad) AMPK [224,225] a gostyngiad mewn lefel ROS [226]. Mae actifadu AMPK (ee, trwy metformin) (Ffigur 1) yn gwella biogenesis mitocondriaidd (trwy SIRT1 / PGC-1 ) a beta-ocsidiad lipid (trwy ACCs), yn atal cynhyrchu glwcos hepatig ac yn lleddfu proteostasis (trwy ataliad mTOR), yn gwella awtoffagy (trwy ataliad mTOR ac actifadu ULK1), yn dwyn i gof hypoglycemia (gostyngiad mewn lefelau glwcos plasma, ee trwy well sensitifrwydd i inswlin hepatig sy'n arwain at ostyngiad mewn cynhyrchiad glwcos hepatig), yn gwella synhwyro maetholion (trwy IIS / mTOR / SIRT1 llwybrau), yn atal NF-κB, yn gwella atgyweirio DNA ac yn lleihau lefel y cytocinau proinflammatory (ee, trwy actifadu SIRT1) [6,12,225-228] gan arwain at liniaru effeithiau ar brosesau heneiddio a chlefydau niwroddirywiol cysylltiedig.

Fel dylanwadau annibynnol AMPK, gall metformin atal cynhyrchu ROS (trwy, ee, ataliad o ETC mitocondriaidd ac actifadu ffactor trawsgrifio gwrthocsidiol ffactor niwclear erythroid 2-ffactor cysylltiedig 2/Nrf2) (Ffigur 1), gwella awtoffagi (trwy ataliad uniongyrchol o mTOR ), gwella gweithgaredd SIRT1 (yn enwedig pan fydd lefel NAD + wedi'i ostwng yn fawr), actifadu ymateb tebyg i ddifrod DNA (a hwyluso atgyweirio DNA yn debygol trwy p53), gwanhau signalau NF-κB a synthesis (rhyddhau) cytocinau proinflammatory, atal ffactorau SASP trwy Nrf2 a lleihau lefel yr inswlin a lefelau IGF-1 a thrwy hynny signalau inswlin/IGF-1 (sy'n lleihau gweithgarwch mTOR) [66,86,225,229–232].

Gall yr holl brosesau hyn gynyddu hyd oes ac ysgogi effeithiau lliniaru ar heneiddio a chlefydau sy'n gysylltiedig ag oedran, megis clefyd Alzheimer a chlefyd Parkinson [224,225,233]. Ar ben hynny, metformicanto atal heneiddio bôn-gelloedd cynamserol (trwy Nrf2), gwella adnewyddiad bôn-gelloedd (trwy AMPK ) [234], effeithio ar addasiadau histone (ee, trwy activation ofSIRT1, ataliad o HDACs Dosbarth II a ffosfforyleiddiad HAT) trwy lwybrau AMPK-ddibynnol ac annibynnol [235], cynyddu lefelau nifer o miRNAs, sy'n gysylltiedig â rheoleiddio heneiddio a heneiddedd cellog, yn debygol trwy AMPK [236] a byrhau lleihäwr (ee, trwy AMKP/PGC-1 / RNA/TERRApathway ailadrodd telomerig; mae TERRA wedi'i drawsgrifio o telomeres ac mae ganddo rôl bwysig wrth amddiffyn cyfanrwydd telomere) [225,237,238 ] (Ffigur 1).

Yn wir, dangoswyd y gall actifadu AMPK wella mynegiant genynnau (ee, trwy ffosfforyleiddiad / anactifadu HDACs ac actifadu HAT 1- sy'n ysgogi asetyliad histones) ac atal trawsgrifio genynnau (ee, trwy lefelau cellog NAD+ uwch, a , o ganlyniad, mwy o weithgaredd dadacetylation SIRT1) [235]. Ar ben hynny, gall resveratrol hefyd ymestyn oes ac atal afiechydon niwro-ddirywiol [239].

Er enghraifft, gall resveratrol gynhyrchu effeithiau gwrthlidiol a gwrth-ocsidiol (ee, yn gostwng lefel ROS, p53, NF-κB a cytocinau proinflammatory, megisTNF- ac IL-1) [5] a chynyddu disgwyliad oes cymedrig a'r rhychwant oes mwyaf posibl mewn modelau o glefyd Alzheimer [240]. Ar ben hynny, fe wnaeth resveratrol wella swyddogaeth niwronau modur ac ymestyn yr oes mewn model llygoden o sglerosis ochrol amyotroffig [241].

Awgrymwyd y gallai resveratrol gael ei effeithiau trwy actifadu llwybrau modyledig AMPK/SIRT [242] (Ffigur 1) lle gall y cyffur hwn ddadacetyla sawl swbstradau, megis asp53, PGC-1, FOXO (ee, FOXO3) a SREBP1 yn arwain at sefydlu arestiad cylchred celloedd, biogenesis mitochondrial, atgyweirio DNA, ymateb straen ocsideiddiol, awtophag a rheoleiddio metaboledd lipid [6,101,243]. Er enghraifft, gall SIRT1 leihau ROS a NF-κB-effeithiau deffro (ee, niwro-llid) trwy Nrf2 [5] (Ffigur 1).

Fodd bynnag, awgrymwyd hefyd y gall nid yn unig SIRT ond hefyd PGC1- gynyddu mynegiant Nrf2 [244,245] ac maeAMPK yn gwella trawsleoli niwclear y Nrf2 [246]. Yn seiliedig ar y canlyniadau hyn, datblygwyd cyfansoddion mwy effeithiol sy'n ysgogi sirtuin, megis SRT2104, pa gyffur a allai fod yn gyffur gwrth-heneiddio addawol (ee, cynyddodd hyd oes a llai o brosesau llidiol) [247].

Gall cynhyrchion naturiol eraill, fel curcumin, beriberi, ne, a quercetin [6] hefyd gynhyrchu effeithiau cadarnhaol ar hyd oes (trwy arafu heneiddio), afiechydon sy'n gysylltiedig ag oedran ac oedran, er enghraifft, trwy actifadu AMPK ac ataliad mTOR (ee, i gymell awtoffagy), actifadu SIRT1 (i hyrwyddo biogenesis mitocondriaidd) ac effeithiau gwrthlidiol [74,248-250].

Thuthe s, mae rhoi cyffuriau cemotherapiwtig yn awgrymu bod offer a chyffuriau therapiwtig yn addasu prosesau heneiddio trwy actifadu neu atal rhai llwybrau signalau a gall hefyd ddileu datblygiad (neu wella symptomau) afiechydon niwroddirywiol (fel clefyd Alzheimer, ac ochr Parkinson a sglerosis ochrol amyotroffig) , gwella swyddogaethau cof a dysgu, yn ogystal ag ymestyn hirhoedledd.

3. Lliniaru Effeithiau Cetosis ar Hyd Oes, Heneiddio a Chlefydau Niwrod-ddirywiol sy'n Gysylltiedig ag Oedran

3.1. Effeithiau Niwroamddiffynnol sy'n Cael eu Hysgogi gan Ketosis a Llwybrau Signalau i Lawr yr Afon

Dangoswyd y gall cetosis a gweinyddu HB (fel tanwydd ynni amgen i glwcos) gynyddu cynhyrchiad ATP mitocondriaidd a rhyddhau ATP gan arwain at fwy o lefel allgellwlasel o adenosine niwcleosid purin (trwy metaboledd ATP) [251-253].

Gall adenosine actifadu ei dderbynyddion gan arwain at lai o straen ocsideiddiol (lefel ROS) [254] a llai o brosesau llidiol [255]. Yn wir, gall lefel uwch o ROS actifadu (agored) mPTporese a thrwy hynny ddatgysylltu'r system cludo electronau o gynhyrchu ATP, gall gostyngiad a achosir gan HB mewn cynhyrchiad ROS [94] wella resbiradaeth mitocondriaidd a chynhyrchiad ATP [49].

Awgrymwyd hefyd y gallai cetosis therapiwtig gynyddu'r effeithiau GABAergig ataliol [22,256], lleihau rhyddhau glwtamad a chyffroedd niwronaidd a achosir gan glutamad [256,25,7], a modiwleiddio (cynyddu) lefel y dopamin, adrenalin, noradrenalin, ne, a serotonin [ 258,259].

Fel rheolydd genynnau epigenetig, gall HB atal gweithgaredd y teulu HDAC clasurol (HDACs Dosbarth I a Dosbarth IIa) gan arwain at asetyleiddiad gwell o weddillion histone s, a thrwy hynny gellir cyrchu DNA ar gyfer ffactorau trawsgrifio, megis FOXO3A [53,132,260].

Mae FOXO3A yn cynhyrchu mynegiant gwell o genynnau gwrthocsidiol amrywiol, yn gwella homeostasis mitocondriaidd (ee, trwy reoleiddio biogenesis mitocondriaidd a synthesis ATP), ac yn lleihau straen ocsideiddiol [260,261]. Ar ben hynny, gall gostyngiad mewn straen ocsideiddiol hefyd ddeillio o ataliad HB o HDACs trwy wanhau straen ER [262].

Dangoswyd hefyd y gellir cynyddu mynegiant ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF) trwy ataliad HB o HDACs [263] a thrwy hynny effeithiau atgofus-lidiol HB (trwy ataliad o NLRP3, NF-, κB a proinflammatorycytokine). lefelau) [264,265], yn cynyddu resbiradaeth mitocondriaidd a lefelau ATP [266], yn gwella gweithgaredd ensymau gwrthocsidiol (fel SOD), ac yn amddiffyn meinweoedd rhag excitotoxicity a achosir gan glwtamad [267,268].

Dangoswyd hefyd y gall HB fodiwleiddio mynegiant genynnau trwy hyrwyddo asetyliad histone a di-histone gan HATs [266,269]. Ar ben hynny, gall rwymo'n uniongyrchol i brotein sy'n rhwymo RNA hnRNPA1 (ribonucleoprotein niwclear heterogenaidd A1), y mae protein yn rheoleiddio, er enghraifft, prosesu a swyddogaeth RNA, yn ogystal â sefydlogi mRNA [59,270,271].

Dangosodd astudiaethau blaenorol fod HB, trwy HCAR2, yn actifadu AMPK sy'n arwain at gynhyrchu NAD, sy'n cynyddu gweithgaredd SIRTs (ee, SIRT1 a SIRT3; llwybrau HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (Ffigur 1) a thrwy hynny ennyn effeithiau niwro-amddiffynnol [53,83,273,274].Trwy lwybr HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB a HB/HCAR2/AMPK/mTORpathway, gall HB greu effeithiau gwrthlidiol drwy, er enghraifft, atal trawsgrifiad prolidiol. ffactor NF-κB a gwella autophagy, yn y drefn honno [55,272,275], gan arwain at lefel is o asiantau proinflammatory (ee, TNF- , IL-1 ) [50,55,57,276]. Gall llwybr HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A ysgogi dylanwadau gwrthocsidiol, gan leihau straen ocsideiddiol trwy fynegiant cynyddol o enynnau'r gwrthocsidyddion (ee, manganîs superoxide dismutase / MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway) [164,274, . Mae cyrff ceton yn cynyddu mynegiant nid yn unig HCAR2 [278,279] ond hefyd SIRTs (ee, SIRT1 a SIRT3) a PGC1- [164,278,280].

Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gall llwybrau HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- a HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- weithredu yn y CNS. Yn wir, gellir modiwleiddio dylanwadau niwro-amddiffynnol PGC1- (ee effeithiau gwrthlidiol a hyrwyddo swyddogaethau mitocondriaidd) trwy nid yn unig SRT1 ond hefyd SIRT3 [278,281-283]. Awgrymwyd hefyd y gallai effeithiau ysgogi HB ar swyddogaethau mitocondriaidd (ee, biogenesis mitocondriaidd) gael eu cynhyrchu trwy lwybr HB/HDAC/BDNF/PGC1- [284].

Ar ben hynny, gall cetosis wella mynegiant PPARs a gweithgaredd y Nrf2 yn yr ymennydd yn debygol trwy HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 neu HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1-/Nrf2 llwybr [285–287].

Awgrymwyd y gallai cetosis wella mynegiant UCPs, gan felly leihau cynhyrchiad ROS [23,288,289] ac amddiffyn swyddogaethau mitocondria a mitocondriaidd (ee, trwy leihau straen ocsideiddiol) trwy actifadu HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5 }} / UCP1 llwybr [283] a/neu HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2pathway [278].

Ar ben hynny, gall nid yn unig cetosis (HB, ond hefyd gostyngiad mewn lefel glwcos) liniaru prosesau llidiol trwy ostyngiad mewn gweithgaredd llidus NLRP3. Sef, mae HB yn atalydd mewndarddol o NLRP3 inflammasome, yn debygol trwy HB/NLRP3/IL-1R( IL-1 derbynnydd)/llwybr NF-κB, tra gall cynnydd yn lefel y glwcos wella gweithgaredd NLRP3 a phrosesau llidiol.

Yn ogystal, mae lefel uwch o glwcos yn gyffredinol yn cynyddu'n raddol gan arwain at ostyngiad mewn synthesis corff ceton [290-292]. Profwyd bod EKSs yn gostwng lefelau glwcos [21,26,28,36,293], a thrwy hynny gallant gynyddu gweithgaredd llwybrau signalauAMPK/SIRTs ac atal effeithiau a achosir gan mTOR (Ffigur 1).

Felly, yn seiliedig ar astudiaethau blaenorol, llwybrau HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR, a HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (effeithiau gwrthlidiol) , llwybr HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (gwella swyddogaethau mitocondriaidd, dylanwadau gwrthocsidiol), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{18} } /Nrf2 a llwybrau HCAR2/AMPK/Nrf2 (gwella swyddogaethau mitocondriaidd, effeithiau gwrthocsidiol a gwrthlidiol), llwybr HB/HDAC/BDNF/PGC1- (gwella swyddogaethau mitocondriaidd; gwrth-ocsidydd a gwrthlidiol dylanwadau), llwybrau HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 a/neu HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (effeithiau gwrthocsidiol a gwrthlidiol, yn gwella swyddogaethau mitocondriaidd) ac effeithiau modiwleiddio HB ar niwrodrosglwyddiad (ee, systemau purinergig, GABAergig, dopaminergig, noradrenergig a glwtamatergig), mynegiant genynnau (ee, asetyliad gwell o weddillion histone trwy HB/HDACs, hyrwyddo asetyleiddiad histone a di-histone trwy HB/ Gellir actifadu HATs a hydroxybutyrylation o histones) a ffwythiannau RNA (ee, trwy broteinau sy'n gwneud RNA) yn ystod cetosis (Ffigur 2).

O ganlyniad, gall cetosis a achosir gan EKS (cynnydd mewn lefelau HB yn y gwaed) ddylanwadu ar bob un o'r uchod (ee, mTOR-, AMPK- a SIRTs-wedi'i ysgogi) llwybrau signalau i lawr yr afon ac effeithiau modiwlaidd, a all arwain at gynhyrchu effeithiau lliniaru (ee, effeithiau gwrthlidiol) ar brosesau sy'n gysylltiedig ag oedran (nodweddion heneiddio) (Ffigurau 1 a 2).

Ar ben hynny, yn ddamcaniaethol, efallai y bydd modiwleiddio'r llwybrau signalau hyn a gynhyrchir gan EKSs ac effeithiau yn gallu gwella symptomau a / neu ohirio datblygiad nodweddion nad ydynt yn gysylltiedig â heneiddio (megis newidiadau mewn gweithgaredd llwybrau synhwyro maetholion, byrhau oftelomere, ansefydlogrwydd genomig, epigenetig newidiadau, camweithrediad mitocondriaidd, newid cyfathrebu rhynggellog, heneiddedd cellog, colli proteostasis a gorludded bôn-gelloedd), ond hefyd afiechydon niwroddirywiol sy'n gysylltiedig ag oedran ac ymestyn oes (trwy gynnydd yn lefel HB - a gostyngiad yn lefel y glwcos yn sgil newidiadau yng ngweithgaredd sawl llwybr signalau). ) (Ffigurau 1 a 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com