NAFLD ar Sail Oedran: Defnyddio Probiotegau Fel Ymyriad Therapiwtig Cefnogol Rhan 1

Haniaethol: Mae heneiddio dynol, proses naturiol a nodweddir gan newidiadau strwythurol a ffisiolegol, yn arwain at newidiadau i fecanweithiau homeostatig, dirywiad swyddogaethau biolegol, ac wedi hynny, mae'r organeb yn agored i straen neu ddifrod allanol. Mae'r boblogaeth oedrannus yn dueddol o ddatblygu afiechydon oherwydd dirywiad systemau ffisiolegol a biolegol. Gyda heneiddio, mae cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) yn cynyddu, ac mae hyn yn achosi difrod lipid, protein a DNA, gan arwain at gamweithrediad cellog a phrosesau cellog wedi'u newid. Yn wir, mae straen ocsideiddiol yn chwarae rhan allweddol yn pathogenesis nifer o anhwylderau cronig, gan gynnwys clefydau hepatig, megis clefyd yr afu brasterog di-alcohol (NAFLD). Nodweddir NAFLD, yr anhwylder iau mwyaf cyffredin yn y byd Gorllewinol, gan groniad lipid mewnhepatig; yn gyffredin iawn yn y boblogaeth sy'n heneiddio; ac mae ganddo gysylltiad agos â gordewdra, ymwrthedd i inswlin, gorbwysedd, a dyslipidemia. Ymhlith y ffactorau risg sy'n gysylltiedig â phathogenesis NAFLD, mae microbiota'r perfedd dysbiotig yn chwarae rhan hanfodol, gan arwain at lid cronig gradd isel, straen ocsideiddiol, a chynhyrchu metabolion gwenwynig amrywiol. Mae'r microbiota berfeddol yn ecosystem ddeinamig o ficrobau sy'n ymwneud â chynnal homeostasis ffisiolegol; mae newid ei gyfansoddiad a'i swyddogaeth, yn ystod heneiddio, yn gysylltiedig â gwahanol glefydau'r afu. Felly, gallai adfer microbiota perfedd fod yn ddull cyflenwol o drin NAFLD. Gallai gweinyddu probiotegau, a all leddfu straen ocsideiddiol a chael sawl eiddo gwrth-heneiddio, fod yn strategaeth i addasu'r cyfansoddiad ac adfer microbiota perfedd iach. Yn wir, gallai probiotegau gynrychioli atodiad dilys i atal a / neu helpu i drin rhai afiechydon, fel NAFLD, gan wella'r ymyriad ffarmacolegol sydd eisoes ar gael. Ar ben hynny, wrth heneiddio, bydd ymyrraeth prebioteg a thrawsblannu microbiota fecal, yn ogystal â probiotegau, yn darparu dulliau therapiwtig newydd. Fodd bynnag, mae'r ymchwil berthnasol yn gyfyngedig, ac mae angen gwneud sawl gwaith ymchwil gwyddonol yn fuan i gadarnhau eu heffeithiolrwydd.

Gall glycoside cistanche hefyd gynyddu gweithgaredd SOD ym meinweoedd y galon a'r afu, a lleihau'n sylweddol y cynnwys lipofuscin a MDA ym mhob meinwe, gan ysbeilio radicalau ocsigen adweithiol amrywiol (OH-, H₂O₂, ac ati) yn effeithiol a diogelu rhag difrod DNA a achosir. gan OH-radicaliaid. Mae gan glycosidau ffenylethanoid Cistanche allu chwilota cryf o radicalau rhydd, gallu lleihau uwch na fitamin C, gwella gweithgaredd SOD mewn ataliad sberm, lleihau cynnwys MDA, a chael effaith amddiffynnol benodol ar swyddogaeth pilen sberm. Gall polysacaridau cistanche wella gweithgaredd SOD a GSH-Px mewn erythrocytes a meinweoedd yr ysgyfaint llygod senescent arbrofol a achosir gan D-galactos, yn ogystal â lleihau cynnwys MDA a cholagen yn yr ysgyfaint a phlasma, a chynyddu cynnwys elastin, wedi effaith sborion dda ar DPPH, ymestyn amser hypocsia mewn llygod senescent, gwella gweithgaredd SOD mewn serwm, ac oedi dirywiad ffisiolegol yr ysgyfaint mewn llygod senescent arbrofol Gyda dirywiad morffolegol cellog, mae arbrofion wedi dangos bod gan Cistanche y gallu gwrthocsidiol da ac mae ganddo'r potensial i fod yn gyffur i atal a thrin clefydau heneiddio'r croen. Ar yr un pryd, mae gan echinacoside yn Cistanche allu sylweddol i ysbeilio radicalau rhydd DPPH a gallant ysbeilio rhywogaethau ocsigen adweithiol, atal diraddio colagen a achosir gan radical rhad ac am ddim, ac mae hefyd yn cael effaith atgyweirio da ar ddifrod anion radical rhydd thymin.

Cliciwch ar Anti-heneiddio Cistanche Root Atodiad

【Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Rhagymadrodd

Mae'r microbiota perfedd (GM) fel y'i gelwir yn cynnwys nifer o wahanol boblogaethau o ficro-organebau (bacteria, archaea, ffyngau a firysau) sy'n byw yn llwybr gastroberfeddol mamaliaid. Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae diddordeb sylweddol mewn microbiota berfeddol wedi lledaenu, gan ei fod yn cael ei ystyried yn un o'r ffactorau allweddol sy'n cyfrannu at gynnal homeostasis berfeddol ffisiolegol, amddiffyn rhag pathogenau, a modiwleiddio'r system imiwnedd. Mae'r holl swyddogaethau pwysig hyn yn gwneud y GM yn system sylfaenol sy'n gallu rheoleiddio iechyd y gwesteiwr [1,2]. Mae llawer o fathau o ymchwil ar gyfansoddiad GM, a gynhaliwyd mewn anifeiliaid a bodau dynol, wedi amlygu ei gysylltiad â chychwyniad a dilyniant nifer o anhwylderau, gan gynnwys niwroddirywiol; cardiofasgwlaidd; gastroberfeddol; a chlefydau metabolig, megis gordewdra, diabetes math 2, a chlefyd yr afu brasterog di-alcohol (NAFLD) [3].

Mae dirywiad cynyddol y meinweoedd, gyda newid o ganlyniad i strwythur a swyddogaeth organau, a cholli homeostasis, yn gwneud pobl oedrannus yn fwy tebygol o ddatblygu clefydau [4-6]. Yn ystod heneiddio, adroddir yn eang bod yr anghydbwysedd cynyddol rhwng cynhyrchu rhywogaethau ocsigen adweithiol (ROS) a mynegiant ensymau gwrthocsidiol yn arwain at ddechrau straen ocsideiddiol (OS), gyda niwed dilynol i broteinau, DNA, ac organynnau cellog [7]. Yn benodol, yn y perfedd, mae OS, ynghyd â ffordd o fyw eisteddog, newidiadau mewn diet, a gweinyddu cyffuriau, yn achosi dysbiosis GM, sy'n cyfrannu at y cynnydd mewn athreiddedd berfeddol, gan arwain at ryddhau bacteria, endotocsinau, a pro-ocsidyddion i mewn i'r corff. cylchrediad systemig. Yn y pen draw, mae'r holl ffactorau hyn yn cyfrannu at ddatblygiad clefydau hepatig, fel NAFLD [8]. Ar hyn o bryd, mae NAFLD yn cael ei ystyried fel y clefyd cronig yr afu mwyaf cyffredin yn y byd Gorllewinol ac fe'i nodweddir gan groniad gormodol o fraster intrahepatig ac mae ganddo gysylltiad cryf â gordewdra, gorbwysedd, ac ymwrthedd i inswlin [9]. Nid yw pathogenesis NAFLD yn cael ei ddeall yn llwyr, ond y rhagdybiaeth fwyaf achrededig yw'r rhyngweithio rhwng ffactorau amgylcheddol (fel diet hypercalorig), newidiadau GM, ffordd o fyw eisteddog, a rhagdueddiad genetig [10]. Dros amser, gall NAFLD ddod yn steatohepatitis di-alcohol (NASH), ac yn y pen draw symud ymlaen i ffibrosis, sirosis, a charsinoma hepatogellog [11]. Er mwyn rhwystro dilyniant NAFLD, a thrwy hynny wella iechyd yr henoed, mae atal y clefyd yn bwysig. Gallai defnyddio probiotegau, sy'n ficro-organebau byw gyda nifer o fanteision iechyd, fod yn strategaeth ddilys, diolch i'w gallu i adfer y GM a lleddfu straen ocsideiddiol [12].

Nod yr adolygiad hwn yw tanlinellu'r ffactorau posibl sy'n achosi dysbiosis GM ac amhariad ar athreiddedd coluddol mewn pobl oedrannus, gan ganolbwyntio'n anad dim ar OS, gan roi sylw arbennig i'r cysylltiad rhwng GM wedi'i newid a datblygiad NAFLD. Rydym hefyd yn trafod y llofnodion GM sy'n gysylltiedig â NAFLD a'r defnydd o probiotegau fel strategaeth therapiwtig bosibl i adfer GM i gyflwr iach a gwrthweithio dilyniant NAFLD.

2. Clefyd yr Afu Brasterog Di-Alcohol a Steatohepatitis Di-Alcohol

Mae clefyd yr afu brasterog di-alcohol yn derm cyffredinol sy'n cynnwys steatosis syml neu afu brasterog di-alcohol (NAFL) a'i ddatblygiad i steatohepatitis di-alcohol. NAFLD yw amlygiad hepatig y "syndrom metabolig", sydd hefyd yn cynnwys dyslipidemia, gorbwysedd, ymwrthedd i inswlin, a diabetes [13,14]. Yn ddiweddar, cynigiwyd disodli'r term NAFDL gan y diffiniad mwy generig o glefyd yr afu brasterog sy'n gysylltiedig â metabolig (MAFLD), er, yn gyffredinol, mae'r enwau traddodiadol yn dal i fod yn well gan y mwyafrif o arbenigwyr, yn bennaf oherwydd bod llawer o dreialon clinigol ar hyn o bryd yn targedu NASH yn benodol [15]. Mae tua chwarter poblogaeth y byd yn dioddef o NAFLD [16], gyda chyfraddau yn fwy na 43 y cant mewn cleifion â syndrom metabolig [17]. Gwelwyd dilyniant i NASH mewn tua 10 y cant o gleifion sy'n dioddef o NAFLD, ac yn fwy cyffredin mewn cleifion sy'n dioddef o ddiabetes (37.7 y cant), sydd hefyd yn cyflwyno'r gyfradd mynychder uchaf o NAFL (55.5 y cant) [18]. Yn NASH, mae dyddodiad braster hepatig yn cyd-fynd â mwy o ocsidiad asid brasterog rhydd a chamweithrediad mitocondriaidd, gan arwain at gyflwr llidiol cronig, a all yn ei dro arwain at risg uchel o ffibrosis, sirosis, a datblygiad carcinoma hepatogellog [11,19] . Yn draddodiadol, credwyd bod dwy brif “drawiad” yn gysylltiedig â phathogenesis NAFLD, sef y crynhoad braster intrahepatig cyntaf a ysgogwyd gan ffordd o fyw eisteddog, arferion maethol gwael, ac ymwrthedd i inswlin [20], a'r ail or-gynhyrchu a achosir gan lipid o ROS [21]. Mae'r rhagdybiaeth dau-daro, trwy gonsensws, bellach yn cael ei ystyried yn rhy syml ac mae "rhagdybiaeth aml-draw" wedi'i chynnig yn lle hynny [11]. Disgrifiwyd y rhagdybiaeth aml-draw fel "ymateb integredig" yr organeb i'r cyfuniad o faeth hypercalorig a ffordd o fyw eisteddog mewn gwesteiwr rhagdueddol yn enetig, gan arwain at syndrom metabolig a gordewdra [22]. Ynghyd â'r digwyddiadau hyn mae ymwrthedd inswlin yn y cyhyr mewn ymateb i'r lefelau cynyddol o asidau brasterog rhydd sy'n cylchredeg, gan arwain at gynnydd mewn lipogenesis de novo hepatig (DNL) ac anghydbwysedd mewn lipolysis meinwe adipose, gan arwain at lefelau uwch o asidau brasterog sy'n cylchredeg. yn cael ei gyfleu i'r afu [22]. Mae ymwrthedd i inswlin hefyd yn cyfrannu at ryddhau adipocinau a cytocinau llidiol o'r meinwe adipose [23]. Mae heneiddio yn effeithio ar y broses de novo lipogenesis (DNL) yn bennaf trwy newidiadau mewn cyfryngwyr systemig fel inswlin a leptin; mewn gwirionedd, mae heneiddio yn gyflwr sy'n gwrthsefyll inswlin a leptin [24]. Mae llawer o ffactorau'n cyfrannu at ymwrthedd i inswlin wrth heneiddio, gan gynnwys cynnydd mewn adipedd corff a braster visceral, mwy o lid meinwe adipose, cynnydd mewn sytocinau sy'n cylchredeg, ffordd o fyw eisteddog, a newidiadau yn yr hormon twf / ffactor twf tebyg i inswlin I ( GH-IGF) echel [25]. Dangoswyd bod ymwrthedd i inswlin yn achosi cynnydd yng nghyfraniad canrannol DNL i groniad lipid hepatig [26]. Mae ffactorau trawsgrifio protein elfen reoleiddiol sterol sy'n rhwymo (SREBP)-1c a phrotein sy'n rhwymo elfen sy'n ymateb i garbohydradau (ChREBP)-1, sy'n cael ei yrru gan inswlin a glwcos yn y drefn honno, yn chwarae rhan hanfodol wrth ysgogi DNL yn y hepatocytes trwy gynnydd yn y trawsgrifiad o ensymau DNL sy'n cyfyngu ar gyfraddau fel asid brasterog synthase (FAS), stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1), ac acyl coA carboxylase (ACC) [27]. Yn yr un modd ag ymwrthedd i inswlin, wrth heneiddio hefyd mae lefelau serwm leptin yn cynyddu, ynghyd â diffyg effeithiau paradocsaidd oherwydd achosion lluosog, gan gynnwys desensiteiddio derbynyddion, treigladau yn y genynnau sy'n amgodio leptin a'i dderbynyddion yn ogystal â phroteinau sy'n ymwneud â hunan-reoleiddio leptin. synthesis, a newidiadau mewn athreiddedd rhwystr gwaed-ymennydd [28,29]. Mae Leptin yn gweithredu fel y "signal syrffed bwyd", gan weithredu'n bennaf ar lefel yr hypothalamws i leihau archwaeth; felly, mae lefelau leptin is neu ymwrthedd i leptin yn arwain at fwy o fwyd [30]. Yn ogystal â'i rôl ganolog, efallai y bydd gan leptin weithred uniongyrchol ar DNL; mae derbynyddion ar gyfer leptin hefyd wedi'u canfod mewn meinweoedd ymylol gan gynnwys yr afu [31], felly gall newidiadau mewn signalau leptin hefyd arwain at fodiwleiddio ensymau positif uniongyrchol DNL [24]. Yn yr afu, mae cronni braster gormodol yn arwain at lipotoxicity, cyflwr sy'n hyrwyddo straen ocsideiddiol ac yn effeithio ar swyddogaethau ffisiolegol reticwlwm mitocondriaidd ac endoplasmig [32]. Gyda'i gilydd, mae'r prosesau hyn yn arwain at lid cronig hepatig ynghyd â marwolaeth celloedd, actifadu celloedd stellate hepatig (HSC), a ffibrosis. Fodd bynnag, nid yw'r rhagdybiaeth wreiddiol bod steatosis bob amser yn rhagflaenu llid bob amser yn gywir; mewn gwirionedd, gall NASH hefyd fod yn anaf hepatig cychwynnol: dyma'r amseriad a'r cyfuniad o sarhad sy'n penderfynu a fydd steatosis neu NASH yn digwydd yn gyntaf [33]. Yn ddiweddar, mae diffyg lipoffagi wedi'i nodi fel cyfrannwr pellach at or-gronni lipidau mewn pathogenesis NAFLD [34]. Mae lipophagi yn broses gam wedi'i rheoleiddio'n fawr sy'n cynnwys (1) atafaelu defnynnau lipid trwy gyfrwng protein o fewn fesiglau sytosolig a ffurfio ffagosom; (2) cludo phagosome i lysosom a ffurfio'r autophagolysosome; a (3) diraddiad lipid gan lipasau lysosomaidd [35]. Mae llawer o broteinau yn rhan o'r broses hon. Mae'r addasydd cargo p62 yn hanfodol gan ei fod yn cysylltu'r cargo lipidig â autophagosomes; mae lefelau P62 uwch fel arfer yn arwydd o lai o awtophag. Mae LC3-II, protein sy'n targedu'r bilen awtoffagosom hirgul, yn cael ei ddiraddio gan broteasau lysosomaidd; felly, mae'r cynnydd yn LC3-II yn dangos ei drosiant amhariad [36]. Canfuwyd bod proteinau P62 ac LC3-II yn cronni mewn llygod gwrywaidd C57BL/6J braster uchel sy'n cael eu bwydo â diet a chelloedd Huh7 diwylliedig braster uchel/glwcos uchel [35]. Yn ogystal, mewn cleifion NAFLD, roedd lysosomau wedi'u llwytho â defnynnau lipid a chlwstwr P62/sequestosome (SQSTM)1 yn gysylltiedig â sgôr gweithgaredd NAFLD (NAS) a cham ffibrosis, yn y drefn honno, yn ogystal â lefelau mynegiant genynnau lysosomaidd a genynnau sy'n gysylltiedig â awtophagi, sy'n dangos bod awtoffagy â nam yn gysylltiedig â nodweddion clefyd datblygedig [35].

3. Microbiota Perfedd a Straen Oxidative

Mae'r microbiota dynol yn cynnwys ystod eang o ficro-organebau sy'n byw mewn gwahanol rannau o'r corff, gan gynnwys y croen a'r llwybr gastroberfeddol, genhedlol-droethol ac anadlol [37]. Yn ogystal â'r ardaloedd corff hyn, mae gan yr wrethra a'r chwarennau mamari eu microbau [38]. Mae'r GM yn ecosystem gymhleth a deinamig o driliynau o ficro-organebau cymesurol, gan gynnwys gwahanol gymunedau o facteria a rhai aelodau o archaea, ffyngau, a firysau, sy'n byw yn y llwybr gastroberfeddol ac yn arwain at gydberthynas â'r gwesteiwr [39,40 ]. Mae cytrefu'r llwybr gastroberfeddol gan facteria yn dechrau yn y groth, trwy'r brych a hylif amniotig y fam [41], tra ar ôl genedigaeth, y dull esgor (naturiol neu cesaraidd), bwydo (bwydo ar y fron neu artiffisial), amlyncu gwrthfiotigau neu probiotegau. yn ystod dyddiau cynnar bywyd, mae geneteg, a ffactorau amgylcheddol yn dylanwadu ar gyfansoddiad GM [39,42]. Mae'r Bifidobacterium yn dominyddu proffil microbiota babanod yn bennaf, a all newid yn barhaus yn ystod y 3 blynedd gyntaf o fywyd [43] yn ôl amrywiaeth o ffactorau, megis maeth, dosbarthiad daearyddol [44], cefndir genetig, ac ysgogiadau imiwnolegol [45] . Ar ôl 3 oed, mae'r GM yn caffael patrwm oedolion mwy cymhleth sy'n gymharol sefydlog trwy gydol oedolaeth [37]. Sef, mae GM oedolion iach yn cynnwys bacteria anaerobig, y mae'r rhan fwyaf ohonynt (mwy na 90 y cant) yn perthyn i ffyla Bacteroides (Bacteroides, Prevotella, a Porphyromonas) a Firmicutes (Clostridia), ac yna canran fach (1 - 8 y cant ) o Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria, a Verrucomicrobia [46,47]. Mae GM yn angenrheidiol ar gyfer iechyd dynol; yn wir, gall fodiwleiddio ymatebion imiwnedd cynhenid ​​​​ac addasol, rheoleiddio twf cellog, a chadw swyddogaeth rhwystr epithelial [48]. Ar ben hynny, mae GM hefyd yn ymwneud â metaboledd glwcos a lipid, cydbwysedd egni, dadwenwyno, synthesis fitamin K, a chynhyrchu asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs; asetad, propionate, a butyrate) [45,47].

Ar y cyfan, yn seiliedig ar ei gyfansoddiad, disgrifir y GM fel organ sydd â lefel uchel o amrywioldeb a heterogeneity, sy'n gallu newid ac addasu i anghenion corff dynol y gwesteiwr [37]. O ganlyniad, mae gan GM pob person gyfansoddiad unigryw sy'n wahanol i eraill [49]. Serch hynny, mae cyfansoddiad GM yn newid yn sylweddol wrth i bobl heneiddio oherwydd amrywiol ffactorau, gan gynnwys ffordd o fyw, arferion dietegol, straen, y defnydd o wrthfiotigau a chyffuriau, ac ysgogiadau amgylcheddol [39,50] (Ffigur 1). Mae'r digwyddiad hwn yn arwain at ddifrod a cholli homeostasis berfeddol [51], ac felly, yn yr henoed, mae'r GM yn caffael nodweddion penodol megis llai o facteria buddiol, newidiadau mewn rhywogaethau perfedd dominyddol (lleihau Firmicutes a chynnydd mewn bacteria aerobig cyfadranol), a amlder ymlediad pathobionts (streptococci, staphylococci, enterobacteria, a enterococci), sy'n gyfrifol am gychwyn cyflwr llidiol yn y perfedd [37,52,53]. Ymhellach, nid yw'r microbiota dysbiotig bellach yn gallu cyflawni ei brif swyddogaethau buddiol, gan arwain at gynhyrchu metabolion gwenwynig a llid, sydd yn ei dro yn achosi datblygiad amrywiaeth o glefydau metabolaidd, megis hypercholesterolemia, diabetes, gordewdra, NAFLD , a'i ddilyniant i NASH [54,55].

Gan fod pobl oedrannus yn cael anawsterau wrth chwyddo a chnoi, mewn cysylltiad â llai o symudedd treulio [56], mae maeth yn chwarae rhan allweddol wrth newid y proffil GM [57]. Gall diet sy'n brin o ffibrau a phroteinau, er enghraifft, yn ogystal â fitamin D a diffyg calsiwm, newid cyfansoddiad GM, [58,59]. Ar ben hynny, gall bwyta proteinau sy'n seiliedig ar blanhigion, proteinau sy'n seiliedig ar anifeiliaid, inulin, olew olewydd, ac asidau brasterog amlannirlawn omega-3 (PUFA) hefyd fodiwleiddio GM [60]. Ar wahân i ddeiet, gall dysbiosis GM hefyd gael ei achosi gan straen ocsideiddiol a thriniaeth â chyffuriau sydd â'r nod o dargedu celloedd dynol yn hytrach na micro-organebau, megis gwrthdiabetes (metformin), atalyddion pwmp proton (PPIs), cyffuriau gwrthlidiol ansteroidal (NSAIDs), a cyffuriau gwrth-seicotig annodweddiadol (AAPs) [61,62].

Mae cronni ROS a gynhyrchir gan brosesau metabolaidd ac anadlol cellog yn cael ei gydnabod fel un o'r achosion sy'n hyrwyddo heneiddio [63]. Sef, mae ROS a rhywogaethau nitrogen adweithiol (RNS) yn hanfodol ar gyfer amlhau a gwahaniaethu cellog, rhyddhau cytocinau, metaboledd, ac ymateb imiwn. Maent yn cael eu cynhyrchu'n naturiol gan gelloedd yr organeb ar lefelau isel [7]. O dan amodau ffisiolegol, mae gan yr organeb nifer o fecanweithiau amddiffyn gwrthocsidiol, gan gynnwys ensymau (catalase, glutathione peroxidase, a superoxide dismutase) a gwrthocsidyddion (fel fitamin C, fitamin E, asid wrig, carotenoidau, a flavonoidau), a all ei amddiffyn rhag ocsidydd rhywogaethau; yn lle hynny, wrth i bobl fynd yn hŷn, mae anghydbwysedd cellog rhwng yr amddiffyniadau hyn a chynhyrchu ROS, o blaid ocsidyddion, gan arwain at OS [7,64]. Mae OS yn achosi difrod moleciwlaidd a cellog, yn enwedig i broteinau, lipidau, DNA, ac organynnau [7,65], gan gyfrannu at amlhau heb ei reoli, llid, a marwolaeth celloedd trwy apoptosis [66].

Yn ystod heneiddio, yn y pen draw mae newid macromoleciwlau cellog, yn ogystal â chamweithrediad ar lefel mitocondria, sy'n cynrychioli'r brif ffynhonnell egni, a chynhyrchiad pellach dilynol o ROS, yn arwain at ddechrau anhwylderau sy'n gysylltiedig ag oedran [64].

Yn benodol, ar y lefel berfeddol, mae amlygiad parhaus y mwcosa i ocsidyddion sy'n deillio o ddeiet a bacteria yn arwain at gynhyrchu gormod o ROS a dechrau straen ocsideiddiol o ganlyniad [66]. Gall OS amharu ar gyffyrdd tynn epithelial colonig, gan gynyddu athreiddedd mwcosa berfeddol wedi hynny, gan arwain at ffenomen a elwir yn syndrom "perfedd sy'n gollwng". Nodweddir y cyflwr hwn gan drawsleoli pro-ocsidyddion ac antigenau, megis lipopolysaccharides (LPS), bacteria, a'u endotocsinau i'r cylchrediad systemig, lle maent yn cyrraedd amrywiol organau targed [40,46], gan arwain at sawl cyflwr patholegol, gan gynnwys anhwylderau metabolig a chlefydau heintus a systemig (fel cardiaidd, niwroddirywiol, a neoplastig) [40,67].

Fel y soniwyd o'r blaen, tra bod cyfansoddiad GM yn ymddangos yn uniongyrchol gysylltiedig â chynhyrchu ROS yn y coluddyn [68], datgelodd awduron eraill [60], i'r gwrthwyneb y gallai digonedd a chyfansoddiad GM ddylanwadu ar gynhyrchiad berfeddol ROS. Gall bwyta bacteria probiotig a maetholion gwrthocsidiol sy'n gallu newid GM leihau cynhyrchiad ROS trwy atal ensymau pro-ocsidydd ac ysgogi ensymau gwrthocsidiol a llwybrau cysylltiedig [60]. Ar ben hynny, gall GM ei hun gynhyrchu moleciwlau gwrthocsidiol (glutathione, butyrate, a ffolad) sy'n gallu amddiffyn y perfedd rhag tocsinau a ROS [69].

Yn olaf, o ystyried bod anghydbwysedd rhwng cynhyrchu rhywogaethau ocsigen ac amddiffynfeydd gwrthocsidiol yn achosi difrod berfeddol, mae gormod o ROS a RNS yn arwain at straen ocsideiddiol cellog uchel, gan gyfrannu at ddysbiosis GM, sy'n ffafrio sawl cyflwr gastroberfeddol, megis llid ac anhwylderau metabolaidd, fel NAFLD [60]. Mae newid y microbiota berfeddol yn ffactor pwysig sy'n cyfrannu at pathogenesis NAFLD a'i ddilyniant i NASH [54]. Yn benodol, mae dysbiosis a straen ocsideiddiol yn arwain at ddadreoleiddio athreiddedd berfeddol, gan arwain at ryddhau endotocsinau, a metabolion microbiota, sy'n deillio o eplesu saccharolytig a phroteolytig, ar lefel yr afu, gyda chynnydd dilynol yn y casgliad o fraster hepatig. a llid [8], arwyddion nodweddiadol y clefyd hwn. Dros amser, os bydd yr amodau hyn yn parhau, mae NAFLD yn symud ymlaen i NASH, y ffurf fwy difrifol, a nodweddir gan anaf hepatogellog, llid cronig, a ffibrosis [70] (Ffigur 2).

4. Microbiota Perfedd a Datblygiad NAFLD mewn Modelau Anifeiliaid

Yn ystod y degawdau diwethaf, mae arbrofion trawsblannu fecal mewn llygod wedi darparu corff cynyddol o dystiolaeth am rôl achosol rhwng newidiadau GM a datblygiad NAFLD / NASH [71,72]. Astudiwyd GM mewn modelau anifeiliaid amrywiol o NAFLD, a chanfuwyd bod ei newid yn gysylltiedig â genesis a dilyniant NAFLD. Dangosodd llygod oedolion di-germ sy'n cael eu bwydo â diet rheolaidd, pan oeddent yn agored i ficrobiota a gynaeafwyd o anifeiliaid a godwyd yn gonfensiynol, gynnydd o 60 y cant yng nghynnwys braster y corff ac ymlediad ymwrthedd inswlin, o bosibl oherwydd y cynnydd mewn amsugno monosacaridau o'r lumen perfedd, gan arwain at sefydlu lipogenesis de novo hepatig [73]. Yn yr un modd, mae llygod gwyllt di-germ sy'n cael eu bwydo â diet Gorllewinol, braster uchel, llawn siwgr, yn llai tueddol o ddatblygu steatosis o'u cymharu ag anifeiliaid a godwyd mewn amodau confensiynol [74,75]. I'r gwrthwyneb, mae steatosis yn datblygu'n rheolaidd mewn llygod di-germ (KO) sydd heb ffactor adipose a achosir gan ymprydio (FIAF), atalydd lipas lipoprotein sy'n cylchredeg sy'n cael ei atal fel arfer gan GM, sy'n awgrymu bod FIAF yn gyfryngwr storio ynni a reoleiddir gan ficrobau [74 ]. Mae cydnabod rôl GM yn natblygiad NAFLD hefyd yn awgrymu'r cysyniad y gallai NAFLD fod yn broses drosglwyddadwy [76]. Datblygodd llygod di-germ a oedd wedi'u cytrefu â'r cynnwys cecal a gasglwyd gan roddwyr naill ai ymatebwyr neu'r rhai nad oeddent yn ymateb i ddeiet braster uchel symptomau tebyg i'r rhoddwr dan sylw wrth gael eu bwydo â'r un diet. Mewn geiriau eraill, datblygodd llygod di-germ sy'n derbyn microbiota berfeddol o lygod ymatebydd macrosteatosis a hyperglycemia; yn wahanol, nid yw llygod sy'n derbyn microbiota berfeddol gan lygod nad ydynt yn ymateb yn datblygu NAFLD wrth gael eu bwydo â diet braster uchel [77]. Gwelwyd effaith debyg mewn llygod a gytrefwyd â GM dynol gan unigolion iach neu gleifion NAFLD: datblygodd llygod a gafodd eu bwydo â diet braster uchel symptomau NAFLD mwy difrifol wrth dderbyn y microbiota gan gleifion NAFLD ac i'r gwrthwyneb [78]. Mewn gwaith mwy diweddar, rhoddwyd quercetin i lygod rhoddwr a gafodd eu bwydo â diet braster uchel i fodiwleiddio cyfansoddiad y microbiota; arweiniodd trawsblannu microbiota gan roddwyr a gafodd eu trin â quercetin mewn llygod di-germ at ffenoteip amddiffynnol yn erbyn NAFLD a achosir gan ddeiet [79]. Ymhellach, mewn llygod sy'n cael eu bwydo â diet Gorllewinol, roedd gwaethygu symptomau NASH yn gysylltiedig â disbyddu derbynnydd chemokine cyplydd protein G CX3CR1; canfuwyd bod disbyddiad GM gan ddefnyddio gwrthfiotigau sbectrwm eang hefyd yn amddiffyn llygod rhag NASH a achosir gan ddeiet, yn debyg i'r hyn a ddangoswyd mewn llygod di-germ [80].

Mae'r diet sy'n ddiffygiol mewn methionine-coline (MCD) yn fodel anifail arall sydd wedi'i hen sefydlu o NAFLD. Yn y model hwn, mae diffyg colin yn effeithio ar allforio triglyserid trwy lipoproteinau dwysedd isel iawn (VLDLs), gan arwain at steatosis hepatig; yn ogystal, mae diffyg methionin yn amharu ar synthesis glutathione, gan achosi cynnydd sylweddol mewn anaf ocsideiddiol [14]. Nodweddir NAFLD a achosir gan ddeiet MCD gan falwnio hepatig, straen ocsideiddiol amlwg, llid cronig, a ffibrosis, heb ddatblygiad hyperglycemia, dyslipidemia, ac ymwrthedd i inswlin; felly, mae'n fwy addas ar gyfer astudio llid a ffibrosis [81]. Mewn llygod, mae gweinyddu diet MCD yn achosi newidiadau parhaus yn y GM a nam ar y rhwystr berfeddol [82]. Fodd bynnag, yn annisgwyl, mewn llygod MCD, nid yw'r driniaeth â gwrthfiotigau sbectrwm eang, sydd â'r nod o ddisbyddu'r microbiota, yn cynhyrchu'r un effaith a welir mewn llygod di-germ neu lygod wedi'u trin â gwrthfiotigau sy'n cael eu bwydo â diet Gorllewinol, gan arwain at waethygu steatosis, llid, sgôr gweithgaredd NAFLD histopatholegol uwch (NAS), a chymhareb pwysau afu-i-gorff sylweddol uwch [83]. Mewn cyferbyniad, mae'r modiwleiddio microbiota trwy probiotegau wedi dangos effeithiau buddiol yn y model NAFLD braster uchel ac yn y NASH a achosir gan MCD [84], gan awgrymu bod y microbiota yn y model MCD yn cadw ei weithgaredd amddiffynnol, sy'n cael ei golli yn uchel. - modelau diet braster a Gorllewinol NAFLD. Mae'r gweithiau olaf hyn yn awgrymu y dylid ystyried y microbiota fel cyfrwng therapiwtig posibl ac yn darged cyffuriau ar gyfer trin NAFLD.

Mae model NAFLD amgen yn cynnwys ychwanegu dosau uchel o ffrwctos mewn diet rheolaidd [14]. Yn ddiddorol, nid yw ychwanegiad ffrwctos uchel o reidrwydd yn arwain at ennill pwysau corff, ond yn wir at y cynnydd ym mhwysau'r afu/cymhareb pwysau'r corff [75], gan gefnogi'r syniad newydd nad yw steatosis yr afu a achosir gan ddeiet o reidrwydd yn rhagflaenu cynnydd pwysau corff [85] ]. Mae ffrwctos ar ddosau uchel yn gysylltiedig â gordyfiant microbiota a mwy o athreiddedd berfeddol, gan arwain at actifadu celloedd Kupffer hepatig sy'n ddibynnol ar endotocsin. Arweiniodd atal actifadu celloedd Kupffer trwy gyfrwng endotocsin mewn llygod mutant tebyg i doll (TLR){7}} at ostyngiad mewn croniad triglyserid hepatig tua 40 y cant o'i gymharu â llygod math gwyllt wedi'u bwydo â ffrwctos [{{ 11}}]. Mae steatosis a achosir gan ffrwctos hefyd yn absennol mewn llygod di-germ, gan gadarnhau bod angen cynhyrchion bacteriol fel LPS i gymell steatosis yr afu ac yn nodi bod microbiota'r perfedd yn ymwneud â pathogenesis clefyd yr afu brasterog arbrofol [75].

Mae nifer o ddamcaniaethau wedi'u llunio ynghylch sut y gall GM gyfrannu at ddatblygiad NAFLD a dilyniant i NASH. Fel y crybwyllwyd yn flaenorol, maent yn cynnwys mwy o athreiddedd berfeddol, gan arwain at fwy o amsugno gan y llu o docsinau a metabolion a gynhyrchir yn ficrobaidd, megis LPS, trimethylamine N-ocsid (TMAO), colin, ac ethanol, sy'n sbarduno llid ac yn effeithio ar imiwnedd [71] . Mae'n ymddangos bod gan ymdreiddio i gelloedd imiwnedd fel macroffagau sy'n deillio o monocyt a granulocytes neutrophil, dau gyfryngwr y llid hepatig yn ystod NASH, rôl berthnasol yn y dirywiad microbiota-gyfryngol NAFLD; Mae antagonyddion derbynyddion chemokine, trwy atal recriwtio monocyte, yn lleihau balŵn hepatocyte, ffibrosis, a llid yn y diet Gorllewinol a modelau diet MCD [87]. Mae ymdreiddio i gelloedd imiwnedd yn mynegi lefelau uchel o dderbynyddion adnabod pathogen (PRRs), gan gynnwys aelodau'r teulu llidus NLR, a ddynodwyd i adnabod tocsinau a ryddhawyd gan y microbiota sy'n cyrraedd yr afu trwy gylchrediad porthol [88]. Yn ddiddorol, yn NLRP3 a NLRP6 llygod inflammasome-ddiffygiol, mae microbiota berfeddol anffafriol wedi'i gysylltu â cholli cyfanrwydd rhwystr berfeddol a thrawsleoli cynyddol o docsinau o darddiad microbaidd i'r afu, lle maent yn actifadu llid hepatig [89]. Mae'r data hyn yn dangos bod trawsleoli cynhyrchion bacteriol o'r perfedd i'r afu yn rhan o gyfres hynod reoleiddiedig o ryngweithiadau cymhleth rhwng y perfedd, ei microbiota, a'r afu, y cyfeirir ato'n aml fel echelin y coludd-afu, ac sy'n cyfrannu at yr afu. cronni braster a llid yn NASH [90].

【Am ragor o wybodaeth: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】