Mae lefel ymarfer corff priodol yn gwanhau dysbiosis perfedd ac asid valeric i wella niwroplastigedd a gweithrediad gwybyddol ar ôl llawdriniaeth mewn llygod rhan 2

Rôl hanfodol asid valeric, signalau C3, a ffactor niwrotroffig sy'n deillio o gelloedd glial (GDNF) wrth gyfryngu effeithiau ymarfer dwysedd isel ar POCD trwy ficrobiota perfedd mewn llygod oedolion.

Celloedd glial yw'r celloedd an-niwronaidd mwyaf cyffredin yn yr ymennydd ac maent yn chwarae rolau ffisiolegol a phatholegol pwysig yn y system nerfol. Mae ymchwil yn y blynyddoedd diwethaf wedi dangos y gall celloedd glial ddylanwadu ar ddatblygiad a chynnal cof a gweithrediad gwybyddol, canfyddiadau a allai agor y ffordd i ddulliau newydd o drin camweithrediad niwrolegol.

Gellir rhannu celloedd glial yn wahanol fathau, gan gynnwys oligodendrocytes, astrocytes, celloedd glial subependymal, ac ati Mae'r celloedd hyn yn chwarae amrywiaeth o swyddogaethau pwysig mewn niwronau, megis cymryd rhan mewn dargludiad nerfau, cynnal sefydlogrwydd yr amgylchedd niwral, a rheoleiddio pilen niwronau potensial. Mae'r swyddogaethau hyn yn galluogi celloedd glial i ddylanwadu ar brosesau ffisiolegol a phatholegol yn yr ymennydd, a thrwy hynny effeithio ar alluoedd gwybyddol.

Mae ymchwil yn dangos bod celloedd glial yn dylanwadu ar ddatblygiad a chynnal cof mewn amrywiaeth o ffyrdd. Er enghraifft, gall astrocytes gymryd rhan mewn plastigrwydd synaptig, gan effeithio ar gysylltiadau a signalau rhwng niwronau. Gall celloedd glial subpendymal secretu amrywiaeth o ffactorau niwrotroffig i hybu twf a datblygiad niwronau.

Yn ogystal, gall celloedd glial hefyd gynhyrchu amrywiaeth o sylweddau niwrofodiwlaidd, megis glwtamad, ATP, ac ati, a all effeithio'n uniongyrchol neu'n anuniongyrchol ar gyflwr gweithgaredd niwronau, gan effeithio ar y cof a swyddogaethau gwybyddol.

Mae ymchwil hefyd wedi canfod bod celloedd glial hefyd yn chwarae rhan bwysig mewn rhai clefydau niwrolegol. Er enghraifft, mae nifer a swyddogaeth celloedd glial yn cael eu heffeithio mewn cleifion â chlefyd Alzheimer, a all arwain at farwolaeth niwronau a dirywiad gwybyddol. Felly, mae astudio swyddogaeth a rôl celloedd glial o werth mawr ar gyfer trin clefydau niwrolegol.

I grynhoi, mae celloedd glial yn chwarae rolau ffisiolegol a phatholegol pwysig yn yr ymennydd a gallant ddylanwadu ar ddatblygiad a chynnal cof a swyddogaethau gwybyddol. Mae'r astudiaethau hyn yn darparu sylfaen ar gyfer dulliau newydd o drin camweithrediad niwrolegol a syniadau newydd ar gyfer dealltwriaeth ddyfnach o fecanwaith gweithio'r ymennydd. Gellir gweld bod angen i ni wella'r cof, a gall Cistanche deserticola wella'r cof yn sylweddol, oherwydd mae gan Cistanche deserticola effeithiau gwrthocsidiol, gwrthlidiol a gwrth-heneiddio, a all helpu i leihau ocsidiad ac adweithiau llidiol yn yr ymennydd, a thrwy hynny amddiffyn y iechyd y system nerfol. Yn ogystal, gall Cistanche deserticola hefyd hyrwyddo twf ac atgyweirio celloedd nerfol, gan wella cysylltedd a swyddogaeth rhwydweithiau niwral. Gall yr effeithiau hyn helpu i wella cof, dysgu a chyflymder meddwl, a gallant hefyd atal datblygiad camweithrediad gwybyddol a chlefydau niwroddirywiol.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i wella cof

Er mwyn nodi cyfryngwyr posibl ar gyfer effeithiau dysgu microbiota perfedd a chof ar ôl llawdriniaeth ac i benderfynu a yw gutmicrobiota yn cyfryngu effeithiau ymarfer ar ymatebion niwrolidiol a achosir gan lawdriniaeth ac arborization dendritig â nam, mesurwyd asidau brasterog cadwyn fer (SCFAs) yn y gwaed. Mae SCFAsyn gynhyrchion microbiota perfedd.

Asid valeric oedd yr unig SCFA lle bu gostyngiad mewn crynodiadau yn y gwaed mewn llygod ag ymarfer corff cyn llawdriniaeth (Ffig. 6A). Cynyddwyd asid valeric gan lawdriniaeth a chafodd y cynnydd hwn ei wanhau gan ymarfer corff gyda llawfeddygaeth llygod (Ffig. 6B). Yn ogystal ag asid valeric, gostyngodd ymarfer corff asid propionig, asid butyrig ac asid hecsanig a mwy o asid asetig, asid isobutyrig ac asid isovaleric mewn llygod llawdriniaeth.

Roedd y cynnydd mewn asid valeric yn y gwaed yn gysylltiedig yn gadarnhaol â lactobacillus ac anaerotruncus ac roedd yn gysylltiedig yn negyddol ag Alistipes pan ddadansoddwyd canlyniadau llygod rheoli a llygod ymarfer gyda'i gilydd (Ffig. 6E). Yn gyson â'r gydberthynas hon ac fel y disgrifir uchod, roedd ymarfer corff yn lleihau lactobacillus ac yn cynyddu Alistipes (Ffig Atodol S1d).

Yn ddiddorol, nid oedd y bacteria a oedd yn gysylltiedig â gostyngiad mewn asid valeric mewn feces (Ffig. 6F) yn cynnwys y bacteriwm a oedd yn gysylltiedig â gostyngiad mewn asid valeric yn y gwaed, gan awgrymu mecanweithiau ychwanegol ar gyfer rheoleiddio amsugno asid valeric yn y perfedd i'r gwaed neu fetaboledd y gwaed. asid valeric yn y fecesduring cludo feces i'r rectwm.Llygod trawsblannu gyda feces o lygod ymarfer corff wedi isblood asid valeric asid na llygod trawsblannu gyda feces o controlmice (Atodol Ffig. S7a).

Mewn set arall o arbrofion, fe wnaethom atgynhyrchu'r canfyddiadau bod ymarfer corff yn lleihau asid valeric, butyricacid, ac asid hecsanoic mewn llygod â llawdriniaeth. Gwnaeth pigiad intraperitoneal o asid valeric wanhau'r gostyngiad hwn a achosir gan ymarfer corff (Ffig Atodol S7b). Yn ddiddorol, ni newidiodd ymarfer corff y crynodiadau o SCFAs yn y feces (Ffig Atodol S7c). Nid oedd SCFAs yn feces llygod a drawsblannwyd â feces o lygod ymarfer corff yn wahanol i lygod a drawsblannwyd gyda feces o lygod rheoli (Ffig Atodol S7d). 

Mae'r canlyniadau hyn yn cefnogi'r syniad efallai na fyddai mesur SCFA fecal yn ddefnyddiol i adlewyrchu'r crynodiadau o SCFAs yn y gwaed. Penderfynasom astudio rôl bosibl asid valeric wrth gymryd rhan mewn effeithiau ymarfer corff oherwydd bod ei grynodiad wedi'i leihau gan ymarfer corff o dan amodau sylfaenol neu ar ôl llawdriniaeth. Yn ôl y canfyddiadau a ddisgrifir uchod, cymerodd llygod â llawdriniaeth fwy o amser na llygod rheoli i nodi'r blwch targed ym mhrawf Barnesmaze, a gwanhawyd yr effaith hon gan ymarfer corff. Roedd chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric yn gwrthdroi effeithiau ymarfer corff (Ffig. 7A, B).

Yn yr un modd, rhwystrodd ymarfer corff amhariad llygod llawfeddygol mewn prawf adnabod gwrthrych newydd a diddymwyd yr amddiffyniad hwn o ymarfer corff trwy chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric (Ffig. 7C). Fodd bynnag, nid oedd pigiad intracerebroventricular o acidat valeric 1/50 dos o chwistrelliad intraperitoneol yn effeithio ar berfformiad llygod yn y ddrysfa Barnes a phrofion gwrthrychedd newydd (Ffig Atodol S8).

Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai lleihau asid valeric yn y gwaed fod yn afecaniaeth ar gyfer amddiffyniad a achosir gan ymarfer corff yn erbyn dysgu a nam ar y cof ar ôl llawdriniaeth. Yn gyson â chanlyniadau dysgu a chof, roedd llygod a drawsblannwyd â feces o lygod ymarfer corff wedi lleihau C3ar1, C3,Iba{{4 }}, IL-1 , ac IL-6 yn yr hippocampus o gymharu â llygod a drawsblannwyd â feces o lygod rheoli ar ôl llawdriniaeth (Ffig Atodol S9a, b, d, f, h).

Roedd ymarfer corff yn lleihau C3, C3ar, Iba-1, ac IL-6yn yr hippocampus a rhwystrwyd y gostyngiad hwn gan chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric mewn llygod â llawdriniaeth (Ffig. 3G a Ffig. Atodol S9a, c, e). , g, ff). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gall lleihau asid valeric gwaed fod yn fecanwaith ar gyfer amddiffyniad a achosir gan ymarfer corff yn erbyn ymatebion imiwn a niwrolidiol yn yr ymennydd ar ôl llawdriniaeth.

Er mwyn penderfynu a oedd signalau C3 yn chwarae rhan mewn dysgu a nam ar y cof ar ôl llawdriniaeth, derbyniodd llygod chwistrelliad mewncerebrofentriglaidd o antagonydd neu weithydd C3ar. Derbyniodd Surgerymice SB290157, antagonist C3ar [25], yn cymryd llai o amser na llygod llawdriniaeth derbyn chwistrelliad toddydd i adnabod y bocs targed yn y ddrysfa Barnes. Cynyddodd gweithydd C3ar yr amser ar gyfer llawdriniaeth llygod gydag ymarfer corff i nodi'r blwch targed (Ffig. 7D, E). Fe wnaeth SB290157 hefyd wella perfformiad llygod llawdriniaeth mewn prawf adnabod gwrthrych newydd. Gwaethygodd gweithydd C3ar berfformiad llygod ymarfer corff gyda llawdriniaeth mewn prawf adnabod gwrthrychau newydd (Ffig. 7F).

Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu rôl signalau C3 yn natblygiad POCD. Llygod wedi'i drawsblannu â feces o lygod ymarfer corff ar ôl llawdriniaeth wedi cael mwy o gelloedd ymennydd newydd eu cynhyrchu, croestoriadau ymhlith canghennau dendritig, a dwysedd asgwrn cefn na llygod a drawsblannwyd gyda feces o lygod rheoli (Ffig Atodol S10a, b, d, f). Gwanhawyd y gostyngiad mewn celloedd ymennydd newydd eu cynhyrchu, croestoriadau rhwng canghennau dendritig, a dwysedd asgwrn cefn yn thehippocampus, a rhwystrwyd y gwanhad hwn gan chwistrelliad mewnperitoneal asid valeric mewn llygod â llawdriniaeth (Ffig Atodol S10a, c, e, g). Yn ogystal, gostyngodd llawdriniaeth fynegiant protein dwysedd postsynaptig 95 (PSD95) a synapsin-1, proteinau dausynaptig.

Gwanhawyd y gostyngiad hwn gan ymarfer corff. Roedd llygod wedi'u trawsblannu â feces o lygod ymarfer ar ôl llawdriniaeth wedi cynyddu PSD95 a synapsin-1 o gymharu â llygod a drawsblannwyd â feces o lygod rheoli (Ffig Atodol. S11). Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu y gallai lleihau asid valeric gwaed trwy newid microbiota'r perfedd fod yn fecanwaith ar gyfer amddiffyniad a achosir gan ymarfer corff yn erbyn lleihau genesis celloedd yr ymennydd ac arborization dendritig ar ôl llawdriniaeth. Mae ein hastudiaethau blaenorol wedi dangos bod lleihau GDNF yn chwarae rhan bwysig yn POCD [6, 26].

Yn gyson â'n canfyddiad blaenorol [6, 26], gostyngodd llawdriniaeth GDNF yn yr hippocampus. Roedd ymarfer corff yn rhwystro'r gostyngiad hwn (Ffig. 8A). Llawfeddygaeth GDNF lleihau yn yr hippocampus o lygod trawsblannu withfeces o lygod rheoli (Ffig. 8 B). Roedd gan lygod a drawsblannwyd â feces o lygod ymarfer grynodiadau GDNF uwch yn thehippocampus na llygod a drawsblannwyd â feces o lygod rheoli ar ôl llawdriniaeth (Ffig. 8 C).

Gostyngodd chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric lefelau GDNF yn hippocampus o lawdriniaeth llygod ymarfer corff (Ffig. 8D). Cynyddodd y pigiad hwn faint o valericacid a C3 yn yr ymennydd (Ffig. 8E, F). Mae'r canlyniadau hyn, ynghyd â'n canfyddiadau blaenorol bod GDNF yn chwarae rhan yn natblygiad POCD [6, 26], yn awgrymu y gallai GDNF fod yn foleciwl i lawr yr afon o newid microbiota'r perfedd ar gyfer effeithiau ymarfer corff i reoleiddio datblygiad POCD.

I gefnogi'r syniad hwn, gostyngodd GDNF ond nid y GDNF anweithredol â gwres lefelau C3, IL-6, ac IL{-1 yn yr hipocampws ar ôl llawdriniaeth (Ffig. 8G–I), gan awgrymu bod GDNF yn gwanhau imiwn a achosir gan lawdriniaeth ac ymatebion llidiol, a ystyrir yn bwysig ar gyfer datblygiad POCD [6, 7].

Chwaraeodd microbiota perfedd ac asid valeric rôl bwysig mewn gwanhau niwro-llid a achosir gan ymarfer corff a nam ar ddysgu, cof, cynhyrchu celloedd yr ymennydd, a thyfiant dendritig ar ôl llawdriniaeth mewn hen lygod.

Gan fod oedran yn ffactor risg ar gyfer POCD [1, 2, 5], fe wnaethom benderfynu a oedd y mecanweithiau hynny a nodwyd yn y llygod oedolyn ifanc yn gweithredu mewn hen lygod ar gyfer POCD. Cymerodd llygod pedwar mis ar bymtheg oed â llawdriniaeth yn hirach na llygod rheoli i nodi'r blwch targed ym mhrawf drysfa Barnes. Gwanhawyd y cynnydd hwn gan ymarfer corff (Ffig. 9A, B). Yn yr un modd, roedd llawdriniaeth yn amharu ar berfformiad llygod yr hen law mewn prawf adnabod gwrthrychau newydd a gwanhawyd y nam hwn gan ymarfer corff (Ffig. 9C, D).

Llygod llawfeddygol trawsblannu withfeces o ymarfer llygod perfformio yn well na llygod llawdriniaeth trawsblannu gyda feces o lygod rheoli yn y ddrysfa Barnes a phrofion adnabod gwrthrych nofel (Ffig. 9E-G). Hefyd, roedd chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric yn amharu ar berfformiad llygod y llawdriniaeth gydag ymarfer corff yn y ddrysfa Barnes a phrofion adnabod gwrthrychau newydd (Ffig. 9H–J). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod ymarfer corff yn lleihau datblygiad POCD trwy newid microbiota'r perfedd ac y gall valericacid fod yn gyfryngwr ar gyfer yr effaith hon mewn hen lygod. Cynyddodd ymarfer yr amrywiaeth ymhlith samplau o hen lygod (Ffig. 10A, B).

Lleihaodd llawfeddygaeth amrywiaeth microbiota'r perfedd mewn hen lygod rheoli a gwanhawyd y gostyngiad hwn gan ymarfer corff (Ffig. 10C-H). Roedd gan y microbiota perfedd o lygod ymarfer corff neu lygod llawdriniaeth a drawsblannwyd â feces o lygod ymarfer lawer iawn o Bacteroidetes a Bacteroidales, tra bod y microbiota perfedd o reoli llygod neu lygod llawdriniaeth a drawsblannwyd â feces o lygod rheoli yn cynnwys llawer iawn o Clostridiales, Clostridia, a Firmicutes (Ffig. S12).

Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod ymarfer corff yn cynyddu amrywiaeth microbiota'r perfedd ac yn sefydlogi microbiota coluddion llygod llawdriniaeth. Er na newidiodd ymarfer corff asid valeric cyn llawdriniaeth, ymarfer llai o asid valeric mewn llygod llawdriniaeth (Ffig. 6C, E). Yn debyg i'r canfyddiadau mewn llygod sy'n oedolion ifanc, gostyngodd llawdriniaeth GDNF yn yr hippocampus. Gwanhawyd y gostyngiad hwn gan ymarfer corff (Ffig. 11A). Cynyddodd llawdriniaeth y mynegiant o C3, C3ar, Iba-1,IL-1 ac IL-6. Gwanhawyd y codiadau hyn gan ymarfer corff (Ffig. 11B-E). Yn ogystal, gostyngodd llawdriniaeth cenhedlu celloedd yr ymennydd a dwysedd asgwrn cefn, ac roedd ymarfer corff yn cadw cenhedlaeth celloedd yr ymennydd a dwysedd asgwrn cefn mewn llygod llawdriniaeth (Ffig. 11F–I). Yn olaf, fe wnaeth llawdriniaeth leihau mynegiant PSD95 a synapsin-1.

Ataliodd ymarfer y gostyngiad hwn (Ffig Atodol S13). Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod prosesau patholegol tebyg i'r rhai mewn llygod ifanc yn digwydd mewn hen lygod ar ôl llawdriniaeth a bod y prosesau hyn gan gynnwys niwro-llid, gostyngiad mewn mynegiant ffactor twf, a nam arborization dendritig hefyd yn gallu cael eu rhwystro gan ymarfer corff.

TRAFODAETH

Mae ein canlyniadau yn awgrymu bod ymarfer dwysedd isel yn gwanhau dysgu a achosir gan lawdriniaeth a nam ar y cof fel yr aseswyd gan Barnesmaze a phrofion adnabod gwrthrychau newydd. Digwyddodd yr effeithiau buddiol hyn mewn oedolion ifanc a llygod hen. Mae gallu gweithgaredd corfforol wedi'i gysylltu â gwell cadwraeth statws meddwl ar ôl llawdriniaeth mewn bodau dynol [18]. Nid yw effeithiau ymarfer corff ar POCD yn y boblogaeth gyffredinol wedi'u hadrodd.

Yn ddiddorol, dangosodd ein canlyniadau nad oedd ymarfer corff dwysedd canolig ac uchel yn amddiffyn llygod rhag nam ar ddysgu a chof ar ôl llawdriniaeth, sy'n awgrymu mai dim ond lefel briodol o ymarfer corff sy'n amddiffynnol. Yn gyson â'r data swyddogaethol hwn, roedd y lefel hon o ymarfer corff yn gwanhau ymatebion niwrolidiol i lawdriniaeth. Ystyrir niwroinflammation yn broses hanfodol patholegol ar gyfer POCD [6, 7].

Yn ogystal, mae llai o genesis celloedd yr ymennydd a dendriticarborization wedi'u hachosi gan ymarfer corff, seiliau strwythurol ar gyfer dysgu a chof [14, 22]. Mae astudiaethau blaenorol wedi awgrymu cysylltiad rhwng dysgu a diffyg cof a dysbiosis perfedd ar ôl llawdriniaeth[11-13]. Dangosodd ein hastudiaethau fod gan lygod a drawsblannwyd â feces o lygod ymarfer berfformiad gwell ym mhrofion adnabod gwrthrychau drysfa a nofel Barnes na llygod a drawsblannwyd â feces o lygod rheoli ar ôl llawdriniaeth. Sefydlodd trawsblannu feces o lygod rheoli neu lygod â llawdriniaeth eu gutmicrobiota cyfatebol mewn llygod rheoli.

Datblygodd derbynwyr feces o lawfeddygaeth ond nid y rhai a oedd yn cael trawsblaniad o feces o lygod rheoli ddysgu a chamweithrediad cof o gymharu â llygod rheoli heb drawsblaniad fecal. Roedd llygod a drawsblannwyd gyda feces o lygod ymarfer corff wedi lleihau ymatebion niwrolidiol a mwy o genesis celloedd yr ymennydd a dendriticarborization. Yn ogystal, lleihaodd llawdriniaeth ficrobiotadiaeth perfedd ac ymarfer corff sefydlogi microbiota'r perfedd ar ôl llawdriniaeth. Mae'r canlyniadau hyn yn darparu tystiolaeth uniongyrchol y gall microbiota newid y perfedd ar ôl llawdriniaeth gyfrannu at ddysgu a diffyg cof ar ôl llawdriniaeth ac y gallai ymarfer corff weithio microbiota ongut i leihau ymatebion niwrolidiol a chadw'r dysgu, cof, genesis celloedd yr ymennydd, a dendriticarborization.

Mae microbiota perfedd yn cynhyrchu SCFAs a all effeithio ar amrywiol weithrediad yr ymennydd gan gynnwys dysgu a chof [27, 28]. Fodd bynnag, mae astudiaethau blaenorol yn aml yn ystyried defnyddio ychydig o SCFAs fel grŵp ar gyfer yr effeithiau [29-31]. Mae ein canlyniadau'n awgrymu bod asid valeric yn cyfrannu at effeithiau ymarfer corff oherwydd bod ymarfer corff wedi lleihau asid valeric yn y gwaed o dan amodau sylfaenol ac ar ôl llawdriniaeth. Gostyngwyd asid valeric yn y gwaed o lygod trawsblannu gyda feces o lygod ymarfer corff. Er ei fod wedi newid crynodiadau SCFAs eraill, megis asid propionig, mewn llygod oedolion ifanc â llawdriniaeth, asid valeric oedd yr unig SCFA y gostyngwyd ei grynodiad yn y gwaed gan lygod segur ymarfer corff â llawdriniaeth.

Wrth gefnogi rôl asid valeric yn yr effeithiau ymarfer corff, gwaethygodd chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric ddysgu a chof llygod ifanc sy'n oedolion ifanc ac yn hen ag ymarfer corff a llawdriniaeth. Roedd asid valeric hefyd yn cynyddu'r ymatebion llidiol ac yn amharu ar genesis celloedd yr ymennydd ac arborization dendritig. Gyda'i gilydd, mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu effaith andwyol valericacid ar yr ymennydd. Fodd bynnag, nid oedd asid valeric a chwistrellwyd yn intracerebroventricularly ar ddos ​​o 1/50 a chwistrellwyd yn fewnberitoneol yn amharu ar ddysgu a chof. Dewiswyd y dos hwn oherwydd bod yr ymennydd yn cyfrif am tua 2% o gyfanswm pwysau'r corff.

Mae’n bosibl y bydd y dull hwn o fethu dysgu anwytho a nam ar y cof yn ddisgwyliedig oherwydd gall asid valeric groesi’r rhwystr gwaed-ymennydd[27, 32]. Yn gyson â'r syniad hwn, canfuwyd asid valeric ym meinweoedd yr ymennydd a chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric asid valeric cynyddol yn yr ymennydd yn ein hastudiaeth. Felly, gall y swm bach o asid valeric sy'n cael ei chwistrellu i'r ymennydd groesi'r rhwystr gwaed-ymennydd i'w ailddosbarthu i feinweoedd ac organau eraill, sy'n lleihau'r crynodiadau o asid valeric yn yr ymennydd.

Ni chyflawnwyd dosau uchel ychwanegol o asid valeric a chwistrellwyd i'r ymennydd oherwydd nid yw'n ymddangos y bydd y dull hwn yn darparu tystiolaeth glir ynghylch a yw asid valeric yn gweithio'n uniongyrchol ar yr ymennydd i gael ei effeithiau ar yr ymennydd. O bwys, ni chynyddodd chwistrelliad mewnperitoneol o asid valeric valericacid yng ngwaed llygod gydag ymarfer corff a llawdriniaeth. Gellir rhagweld y canlyniad hwn oherwydd cynaeafwyd y gwaed 7 diwrnod ar ôl y pigiad olaf o asid valeric (7 diwrnod ar ôl llawdriniaeth). Fodd bynnag, cynyddwyd swm yr asid valeric yn y cortecs cerebral 24 awr ar ôl y pigiad intraperitoneol diwethaf o asid valeric, sy'n awgrymu bod y pigiadau hyn yn cynyddu asid valeric mewn meinweoedd ac organau.

Hefyd, nid yw'n anghyffredin bod astudiaethau blaenorol yn mesur SCFAs mewn feces wrth ymchwilio i bennu eu heffeithiau ar organau amrywiol [33, 34]. Dangosodd ein canlyniadau fod crynodiadau SCFAs yn y feces yn llawer uwch na'r rhai yn y gwaed, yn gyson â chanfyddiad blaenorol mai dim ond ffracsiwn bach o SCFAs yn y feces all fynd i mewn i'r cylchrediad oherwydd y rheoliad amsugno guta a metaboledd yr afu [28]. Yn ogystal, dangosodd ein hastudiaeth fod llawdriniaeth ac ymarfer corff wedi newid y crynodiadau o wahanol SCFAs yn y gwaed, nid oeddent yn newid SCFAs yn y feces.

Felly, mae'n bwysig mesur SCFA gwaed wrth ymchwilio i'w rôl mewn gwahanol organau. Mae gwybodaeth gymharol gyfyngedig yn hysbys ar sut mae SCFAs yn effeithio ar cellactivity a swyddogaeth. Mae astudiaethau diweddar yn awgrymu bod SCFAs yn gweithio ar eu derbynyddion neu'n targedu proteinau i lwybrau signalau actifadu mewngellol, fel ffactor niwclear κB, i reoleiddio'r ymatebion imiwn ac ymfflamychol. Gall SCFAs hefyd ysgogi rheoleiddio epigenetig o fynegiant genynnau gan gynnwys mynegi ffactorau twf [27, 28]. Mae ein canlyniadau'n awgrymu y gallai'r digwyddiadau hyn i lawr yr afon gyfrannu at effeithiau ymarfer corff ac asid valeric ar ddysgu a chof ar ôl llawdriniaeth. Niwro-lid a achosir gan lawdriniaeth wedi'i wanhau a gostyngiad GDNF.

Roedd asid valeric yn rhwystro'r effeithiau ymarfer hyn. Rydym wedi dangos y gallai GDNF chwarae rhan yn POCD mewn astudiaethau blaenorol oherwydd bod llawfeddygaeth yn lleihau GDNF a bod chwistrelliad mewncerebrofentriglaidd GDNF yn gwanhau dysgu a diffyg cof mewn llawdriniaethau cnofilod [6, 26]. Yn gyson â'r rôl GDNF hon a'r wybodaeth bod niwro-llid yn hanfodol ar gyfer POCD [6, 7], fe wnaethom ddangos yn yr astudiaeth hon fod GDNF wedi lleihau niwro-fflamiad ar ôl llawdriniaeth. Gall moleciwl pwysig i lawr yr afon o asid valeric i gymell yr effaith ar ddysgu a chof fod yn signalau C3. Llawfeddygaeth wedi cynyddu C3 a C3ar. Gwanhaodd ymarfer corff y cynnydd hwn. Rhwystrodd asid valeric intraperitoneol effeithiau ymarfer ar C3ar a mynegiant C3.

Cynyddodd asid valeric intraperitoneol C3 yn ymennydd llygod rheoli. Yn bwysicach fyth, rhwystrodd yr antagonist C3, SB290157 [25], ddysgu a achosir gan lawdriniaeth a diffyg gweithrediad cof. Gwaethygodd gweithydd C3 ddysg a chof llygod gydag ymarfer corff a llawdriniaeth. Mae'r canlyniadau hyn yn awgrymu bod signaling C3 yn bwysig ar gyfer dysgu a chamweithrediad y cof ar ôl llawdriniaeth. [35]. Mae Compstatin yn atalydd peptid ac nid yw ei athreiddedd rhwystr gwaed-ymennydd yn hysbys [24]. Rhoddwyd Compstatin yn systemig yn yr astudiaeth flaenorol [35].

Nid yw'n glir a yw effeithiau effeithiau buddiol ar yr ymennydd a microbiota'r perfedd yn effeithio ar yr ymennydd. Yn benodol, mae ein canlyniadau'n awgrymu bod ymarfer corff yn cynnal sastrocytes ar ffurf ffenoteipaidd A2 oherwydd ei fod yn lleihau C3 ac yn cynyddu mynegiant GDNF, mecanwaith cellog posibl ar gyfer effeithiau buddiol ymarfer corff. Fe wnaethom gyfuno feces o 7 i 10 o roddwyr i baratoi atebion fecal ar gyfer trawsblannu fel y disgrifiwyd yn flaenorol [36 ]. Nid yw'r dull hwn yn dal yn dda effeithiau gwahaniaethau unigol mewn gutmicrobiota [37] ond bydd yn darparu cynrychioliadau rhagorol o gutmicrobiota o'r cyflwr penodol i'r holl dderbynwyr. Bydd amrywiad unigol yn ymateb y derbynnydd yn cael ei gadw yn y dull hwn. 

Yn ogystal, nid yw'r dull hwn yn gofyn am baru mympwyol rhwng derbynwyr a rhoddwyr. Cymhwyswyd yr ateb fecal trwy gastriggavage ac enema i'r derbynwyr. Sefydlodd y dull hwn o gymhwyso'r microbiota perfedd trawsblanedig yn gyflym ac yn effeithiol yn y derbynwyr yn ein hastudiaeth ragarweiniol, o bosibl oherwydd na fydd hydoddiant asidig a thoddiant sy'n cynnwys ensymau neu gemegau amrywiol yn y llwybr gastroberfeddol uchaf yn effeithio ar ficrobiota a ddefnyddir gan enema.

Dangosodd ein hastudiaethau fod ymarfer corff cyn llawdriniaeth yn gwanhau namau dysgu a chof llygod â llawdriniaeth. Fodd bynnag, ni effeithiodd ymarfer corff ar ddysgu a chof llygod rheoli. Dangoswyd bod ymarfer corff yn gwella dysgu a chof anifeiliaid sydd wedi'u modelu ar gyfer gwahanol glefydau [38, 39]. Fodd bynnag, nid yw effeithiau ymarfer corff ar anifeiliaid rheoli yn gyson: mae effeithiau buddiol a dim effeithiau ar ddysgu a chof wedi'u hadrodd [40-42].

Yn benodol, nodwyd pedair astudiaeth a ddefnyddiodd drysfa Barnes/neu brofion adnabod gwrthrychau newydd i asesu dysgu a chof mewn llygod rheoli gyda neu heb ymarfer corff. Dangosodd un astudiaeth fod oedolion yn rheoli llygod mawr ag un cyfnod o ymarfer corff a oedd yn 60-70% o'r defnydd uchaf o ocsigen anuniongyrchol ar gyfer 30 munud yn syth ar ôl y sesiwn hyfforddi o brawf objectrecognition newydd wedi asesu perfformiad cof gwell 7 diwrnod ond nid ar 1 diwrnod neu 14 diwrnod ar ôl y sesiwn hyfforddi [43]. Dangosodd yr astudiaeth hon nad oedd ymarfer gwirfoddol am 4 wythnos yn effeithio ar y dysgu a'r cof a aseswyd gan Barnes Maze a phrofion adnabod gwrthrychau newydd mewn llygod mawr rheoli [44].

Roedd gan ddwy astudiaeth arall y data bod ymarfer nofio wedi gwella cof hen lygod mawr a aseswyd gan brofion adnabod gwrthrychau newydd [45, 46]. Esboniad posibl am yr anghysondeb hwn yw ei fod yn gofyn am lefelau priodol o ymarfer corff i ddarparu effeithiau buddiol wrth reoli llygod, fel yn yr achos a ddangosir yn yr astudiaeth hon i atal dysgu a achosir gan lawdriniaeth a chamweithrediad cof.

Ni chwiliwyd yn benodol am y lefel hon o ymarfer corff oherwydd nid yw pennu a yw ymarfer corff yn gwella dysgu a chof mewn llygod rheoli yn ffocws i'r astudiaeth hon. Efallai y bydd gan ein canfyddiadau oblygiadau clinigol sylweddol. Yn gyntaf, darparodd yr astudiaeth dystiolaeth i awgrymu bod lefelau ymarfer corff priodol yn fuddiol. Efallai na fydd yn anodd deall efallai nad yw gor-blino yn dda i iechyd. Gan fod gan bob unigolyn allu ymarfer corff gwahanol, mae'n ddoeth pennu gallu ymarfer mwyaf yr unigolyn a chael protocol ymarfer corff unigol fel y gwnaethom yn yr astudiaeth hon.

Defnyddir y dull hwn mewn sefyllfaoedd clinigol os dangosir effeithiau buddiol ymarfer corff mewn bodau dynol. Yn ail, mae ein canfyddiadau wedi awgrymu ymyriadau posibl lluosog ar gyfer lleihau POCD, megis trawsblannu fecal a chythruddo signalau C3. Yn drydydd, mae ein hastudiaeth yn awgrymu rôl niweidiol asid valeric. Er nad oes unrhyw wrthwynebydd ar gyfer asid valeric, mae'n bosibl y bydd yr antagonydd neu'r dulliau hyn i leihau crynodiadau asid valeric yn y gwaed yn cael eu datblygu. Mae gan ein hastudiaeth gyfyngiadau. Mae ein hastudiaeth yn awgrymu effeithiau andwyol posibl asid valeric ar yr ymennydd.

Fodd bynnag, nid ydym wedi pennu mecanweithiau manwl ar gyfer asid valeric i achosi'r effeithiau hyn, heblaw am ddarparu tystiolaeth i awgrymu y gallai actifadu signalau C3 fod yn ddigwyddiad i lawr yr afon. Hefyd, fe wnaethom ganolbwyntio ar ymchwilio i'r mecanweithiau ar gyfer effeithiau buddiol ymarfer dwysedd isel ond ni wnaethom benderfynu pam nad oes gan ymarferion dwyster uwch effeithiau buddiol ar ddysgu trwy lawdriniaeth a chamweithrediad cof. Gall pennu'r mecanweithiau ar gyfer y methiant hwn roi mewnwelediad i ffisioleg ymarfer corff a phathoffisioleg a nodi targedau posibl i'w dileu er mwyn i ymarferion dwyster uwch fod yn amddiffynnol. Fodd bynnag, mae'n ymddangos nad yw'r angen am y penderfyniad hwn yn uchel gan fod ymarfer dwysedd isel yn amddiffynnol ac yn hawdd ei gyflawni.

I grynhoi, mae ein hastudiaeth yn awgrymu y gall ymarfer corff dwyster isel sefydlogi microbiota'r perfedd ar ôl llawdriniaeth. Mae'r effaith hon yn lleihau valericacid yn y gwaed, sydd wedyn yn cynnal cynhyrchiad ffactorau twf, fel GDNF, ac yn atal niwro-llid (Ffig. 12). Gall trawsblannu microbiota perfedd iach a signalau antagonizingC3 fod yn ymyriadau posibl i leihau dysgu a diffyg cof ar ôl llawdriniaeth.

For more information:1950477648nn@gmail.com