Cydgrynhoi Cynrychioliadau Cof Cellog mewn Neocortex Arwynebol

CRYNODEB

Mae cydgrynhoi cof ar lefel systemau, sy'n gysyniad allweddol mewn ymchwil cof, yn cynnwys trosi atgofion sy'n dibynnu ar yr hippocampus i'w ffurfio yn ffurfiau annibynnol ar hippocampus, sydd wedi'u hamgodio yn ôl pob tebyg gan gysylltiadau corticortig. Eto i gyd, ychydig a ddeellir am natur codau niwral cyfunol ar lefel ensemble cellog.

Mae atgofion lefel systemau yn cyfeirio at hoffterau neu batrymau ymddygiad y mae person yn eu datblygu yn gynnar mewn bywyd ac yn dyfnhau dros amser. Mae cof lefel system yn effeithio ar feddwl, gweithredoedd a phenderfyniadau person. Mae'n ymddygiad isymwybod.

Mewn cyferbyniad, mae cof yn cyfeirio at allu person i adalw a chadw gwybodaeth. Mae cof da yn ein helpu i ddysgu sgiliau, datrys problemau, a sicrhau llwyddiant. Fodd bynnag, i gael cof rhagorol, mae angen cefnogaeth cof lefel system arnom.

Mae cof lefel system yn gwella ein cof oherwydd ei fod yn rhoi fframwaith i ni ar gyfer caffael gwybodaeth newydd. Pryd bynnag rydyn ni'n dysgu pethau newydd, rydyn ni fel arfer yn eu cysylltu â'r hyn rydyn ni wedi'i ddysgu o'r blaen. Mae'r cysylltiad hwn yn ffurfio strwythur gwybodaeth gadarn sy'n ein helpu i ddeall a chofio gwybodaeth newydd yn well.

Yn ogystal, gall cof lefel systemau ddylanwadu ar y ffordd yr ydym yn meddwl. Os byddwn yn datblygu agwedd gadarnhaol, datrys problemau, byddwn yn meddwl yn gliriach ac yn gyflymach, gan ei gwneud yn haws i gadw gwybodaeth a datrys problemau. Mewn cyferbyniad, os byddwn yn datblygu agwedd negyddol, goddefol, bydd ein meddwl yn mynd yn araf ac yn niwlog, gan rwystro ein cof a'n galluoedd dysgu.

Felly, dylem ymdrechu i feithrin cof lefel system da, a fydd yn helpu i wella ein cof a'n cyfradd llwyddiant. Gallwn ddatblygu arferion da trwy symud i gyfeiriad cadarnhaol a'u gwneud yn rhan annatod o'n bywydau bob dydd, a thrwy hynny ffurfio agwedd gadarnhaol a rhagweithiol i ddatrys problemau. Yn y modd hwn, gallwn ddefnyddio cof lefel system yn well i wella ein cof a'n galluoedd dysgu. Gellir gweld bod angen i ni wella cof, a gall Cistanche deserticola wella cof yn sylweddol oherwydd bod Cistanche deserticola yn ddeunydd meddyginiaethol Tsieineaidd traddodiadol sydd â llawer o effeithiau unigryw, ac un ohonynt yw gwella cof. Mae effeithiolrwydd briwgig yn dod o'r gwahanol gynhwysion gweithredol sydd ynddo, gan gynnwys asid, polysacaridau, flavonoidau, ac ati. Gall y cynhwysion hyn hybu iechyd yr ymennydd mewn gwahanol ffyrdd.

Cliciwch gwybod 10 ffordd i wella cof

Mae llygod angen hipocampws cyfan ar gyfer dysgu gofodol ''rhithwir'' ac i ddatblygu cynrychioliadau neocortical o'r profiadau cyfatebol. Gwelwn, er nad yw amgylchedd rhithwir newydd yn cael ei ddysgu na’i gynrychioli yn y cortecs arwynebol yn dilyn difrod difrifol i’r hipocampws, bod atgofion a ddysgwyd cyn y llawdriniaeth a’u cynrychioliadau ensemble niwral gwasgaredig ac eang cyfatebol yn haenau corticallayers II–III yn cael eu cadw, a sin qua non o atgyfnerthu cof. Mae'r canfyddiadau hyn yn darparu ffenestr newydd ar gyfer astudiaeth yn y dyfodol o fecanweithiau cellog cydgrynhoi cof.

RHAGARWEINIAD

Mae niwed i ffurfiant yr hippocampal yn amharu'n ddifrifol ar gaffael cof ''episodig'' newydd.1,2 Gall y ffenomen hon fod yn gysylltiedig â safle'r hippocampus ar frig yr hierarchaeth o feysydd cymdeithas neocortical, ac â'r ffaith bod nifer y mae niwronau cortigol yn llawer uwch na nifer y cysylltiadau y gellir eu cynnal gan niwron penodol (Schwindel & McNaughton, 2011, i'w hadolygu).3Mae'r teneurwydd cysylltiad hwn yn golygu y byddai ffurfio cysylltiadau mympwyol mewn amser real (yn enwedig amrediadones hir) yn anodd oherwydd nid yw'r synapsau angenrheidiol rhwng unrhyw ddwy gell neocortical gweithredol mympwyol sydd fwyaf tebygol yn bodoli o'r blaen.

Efallai y bydd y neocortecs yn goresgyn y broblem hon trwy ffurfio cysylltiadau anuniongyrchol yn gyflym ymhlith ei niwronau gweithredol ar hyn o bryd, wedi'i gyfryngu gan batrwm cyffredin o'r brig i lawr o'r hipocampws. Yn ôl y farn hon, mae pob profiad unigryw yn cynhyrchu patrwm unigryw, gwasgarog cyfatebol yn yr hippocampus, sy'n gwasanaethu fel cyd-destun neu ''fynegai''4-6 i'r set o corticalniwronau gweithredol ar hyn o bryd. Mae'r patrymau hyn yn unigryw i leoliad a natur pob profiad (ee Leutgeb et al.7). ') yn galluogi adalw dilynol o'r priodoleddau cof.

Felly, i ddechrau o leiaf, mae'r cof yn cael ei amgodio fel cysylltiadau rhwng yr hippocampus a'r cortecs, yn hytrach nag ymhlith celloedd cortigol yn uniongyrchol. Nid yw rhai atgofion ac ymddygiadau dysgedig byth yn colli eu dibyniaeth ar hipocampws cyfan; fodd bynnag, mae rhai yn dod yn ymwrthol dros amser i ddifrod hipocampal,8 gan awgrymu bod cysylltiadau cortico-cortigol priodol, sy'n ddigon i gymryd lle'r rhai hippocampo-cortigol, yn datblygu dros amser ac yn dod yn drech.

Gall y broses hon hefyd gyd-fynd ag echdynnu adeiledd o'r cof i wybodaeth ''semantig'' y cortecs,9–15 sydd fel arfer yn goroesi hippocampalloss. Er y bu llawer o astudiaeth o ddeinameg ymddygiadol a mynegiant genynnau'r broses atgyfnerthu cof hon, ni fu llawer o ymchwilio ar y lefel amgodio cellog i natur a lleoliad cynrychioliadau cof annibynnol hippocampus o'r fath yn y cortecs.

Mae astudiaethau diweddar wedi dangos, wrth groesi dilyniant o leoliadau (naill ai go iawn neu rithwir), bod corticalneurons, yn enwedig yn y cortecs arwynebol, yn datblygu dilyniannau gwasgaredig o weithgarwch niwral sy'n gysylltiedig â safle, 16-19 yn debyg iawn i'r hippocampus.

Mewn llygod cyfan, mae celloedd sydd â chydberthynas lleoliad yn dod i'r amlwg yn y cortecs o fewn ychydig o sesiynau mewn ''amgylchedd'' rhithwir newydd, sy'n cynnwys gwregys melin draed gyda chiwiau ''''gofodol',20 ynghlwm,20 ond yn datblygu'n wael mewn llygod â briwiau hipocampal y dorsal. 16,17 Yma, rydym yn dangos bod cynrychioliadau arwynebol cortigol o amgylchedd rhithwir a ddysgwyd cyn llawdriniaeth yn cael eu cadw yn dilyn briwiau hipocampal, fel y mae’r cof gofodol cyfatebol, tra nad yw’r un llygod yn dysgu amgylchedd newydd ôl-lawdriniaethol nac yn ei gynrychioli fel celloedd sy’n cydberthyn â safle. yn y cortecs arwynebol.

CANLYNIADAU

Defnyddiwyd delweddu Ca2+ dau-ffoton i gofnodi gweithgaredd niwral mewn llygod yn ystod rhediad pen-sefydlog ar wregysau melin draed yn cynnwys nifer o giwiau gweledol-gyffyrddol (Ffigur 1; Dulliau STAR), cyn ac ar ôl briwiau dwyochrog yr hippocampws dorsal. Profwyd anifeiliaid ar yr un gwregys ''cyfarwydd'' cyn ac ar ôl hipocampallesions (neu feddygfeydd ffug). Defnyddiwyd gwregysau ''Nofel'' gyda setiau ciw gwahanol ar gyfer y cyfnodau cyn ac ar ôl llawdriniaeth (braf/sham) yn dilyn (ail)adnabod â'r gwregys ''cyfarwydd''. Fe wnaethon ni olrhain gweithgaredd niwronaidd mewn tri maes neocortigol: cortecs retrosplenial (RSC), cortecs modur eilaidd, a chortecs somatosensory cynradd.

Mae'r briw hippocampal yn achosi amnesia anterograde ond nid yn ôl ar gyfer lleoliadau gwobrwyo amgylcheddau gofodol rhithwir

Roedd gan bob gwregys leoliad rhithwir penodol lle cyflwynwyd y wobr ddŵr (Ffigur 1C). Cyn llawdriniaeth, mynegodd y ddau grŵp ymddygiad tebyg mewn amgylcheddau cyfarwydd a newydd Ffigur S2. Roedd y cyflymderau rhedeg ôl-lawdriniaethol yn y gwregysau cyfarwydd a newydd hefyd yn debyg rhwng y grwpiau ffug a briwiau. Ar ôl llawdriniaeth, gwnaeth grwpiau ffug a briwiau nifer tebyg o ymdrechion i lyfu'r porth gwobrwyo trwy gydol yr arbrawf (Ffigur 2- chwith); fodd bynnag, roedd dosbarthiad llyfau yn yr amgylchedd newydd yn sylweddol wahanol rhwng grwpiau.

Ar gyfer y grŵp ffug, roedd cyfran helaeth o'r llyfau wedi'u canolbwyntio ar y safle gwobrwyo mewn amgylcheddau cyfarwydd a newydd. Roedd yr un ymddygiad yn cael ei arddangos gan y grŵp briwiau yn yr amgylchedd cyfarwydd; fodd bynnag, yn yr amgylchedd newydd, roedd y miceli briwiol yn bennaf y tu allan i'r parth gwobrwyo. (Ffigur 2-canol, dde). Felly, cadwyd cof cyn llawdriniaeth, ond amharwyd yn ddifrifol ar ddysgu yn yr amgylchedd newydd. Dyma nodwedd ddiffiniol y cysyniad cydgrynhoi cof.

Mae niwronau cortigol yn cadw amgodio amgylchedd gofodol cyfarwydd yn dilyn hipocampallesion, ond mae amgodio amgylchedd newydd yn methu â ffurfio

Fe ddefnyddion ni feini prawf cymharol ryddfrydol (gweler Dulliau STAR) i gategoreiddio celloedd fel ''gofodol dethol'' ac i ddiffinio celloedd ''lle meysydd''. Ar y cyfan, nid oedd unrhyw wahaniaethau rhwng grwpiau (braf yn erbyn ffug) na rhwng-amgylchedd (F, N) yn unrhyw un o'r tri rhanbarth cortigol yng nghyfran y celloedd a basiodd y trothwy detholusrwydd, a oedd yn gyffredinol tua 40% gyda'r meini prawf rhyddfrydol hyn (Ffigur S3A). Fodd bynnag, ar gyfer yr amgylchedd newydd, roedd celloedd a oedd yn bodloni'r meini prawf detholusrwydd yn gyffredinol yn llawer llai detholus yn ofodol ac ar y cyd yn ffurfio amgodio poblogaeth llai unffurf o'r gwregys yn y grŵp briwiau (Ffigurau 3A a 3B). Roedd y gwahaniaeth hwn yn gysylltiedig â chynnydd yn y cyfrannau o gelloedd grŵp briwiau â meysydd lluosog, yn lle un un (Ffigur S3B).

Mesurwyd ymddangosiad amgodio safle cortigol haen II-III gan ddefnyddio mesurau o gynnwys gwybodaeth ofodol fesul niwron21 ar gyfer pob cell sy'n pasio'r trothwy detholusrwydd gofodol. Disgwyliwyd peth anghofio yn ystod y 30-seibiant diwrnod rhwng y sesiwn cyn-anaf/ffug diwethaf a'r sesiynau ôl-lawdriniaethol cyntaf. Yn wir, roedd dirywiad (anghofio) o gynnwys gwybodaeth ofodol yn yr amgylchedd cyfarwydd yn dibynnu ar amser ; fodd bynnag, adferodd y cof cyfarwydd dros sesiynau mewn llygod briw a ffug, heb unrhyw wahaniaeth rhwng grwpiau (Ffigur 3C-top). Dangosodd y llygod ffug gaffaeliad arferol o gynrychioliad cortigol yr amgylchedd newydd (Belt 3); fodd bynnag, ychydig iawn o wybodaeth ofodol a ddangosodd y grŵp briwiau yn yr amgylchedd newydd yn RSC (Ffigur 3C-gwaelod). Ym mhob rhanbarth cortigol, roedd cynnwys gwybodaeth ofodol niwronau yn debyg rhwng ffug a bri ar gyfer yr amgylchedd cyfarwydd, tra bod y swm hwn wedi'i leihau'n sylweddol yn y grŵp briwiau ar gyfer yr amgylchedd newydd (Ffigurau 3D a 3E).

Fe wnaethom feintioli dibynadwyedd codio gofodol ar lefel y boblogaeth trwy gyfrifo gwall datgodio lap-wrth-gosodiad, gan ddefnyddio datgodiwr Bayesaidd (STAR ​​Methods). Yn ystod y cyfnod ôl-lawdriniaethol, mae dosbarthiad safle datgodiedig fel swyddogaeth o leoliad yr anifail yn dangos bod y datgodiwr o'r grŵp thelesion yn yr amgylchedd newydd yn rhoi amcangyfrif llai cywir o'r safle (Ffigur 4A). Bu cynnydd sylweddol (2 x) mewn gwall datgodio yn yr amgylchedd newydd ym mhob un o'r tri rhanbarth cortigol, yn y grŵp briw, ond nid yn y grŵp ffug, a dim yn yr amgylchedd cyfarwydd mewn unrhyw grŵp (Ffigur 4B).

TRAFODAETH

Ar y cyfan, tra bod briwiau hippocampal wedi amharu’n ddifrifol ar ymddangosiad celloedd sy’n gysylltiedig â safle a oedd yn cynrychioli amgylchedd rhithwir newydd, a dysgu gofodol â nam tebyg yn y cyd-destun newydd hwnnw, arbedwyd amgylchedd cyfarwydd a oedd wedi’i ddatguddio cyn y llawdriniaeth a’r cof am leoliad y wobr yn yr amgylchedd hwnnw. . Roedd gweithgaredd tanio gofodol detholus llygod briw yn yr amgylchedd newydd yn gogwyddo tuag at danio yng nghyffiniau'r ciwiau amlwg. Roedd ymatebion annetholus neu wan yn ddetholus i'r ciwiau amlwg yn gyffredin yn y llygod briwllyd yn yr amgylcheddau newydd, gan arwain at feysydd''lle'' lluosog, a allai fod wedi cyfrannu at y gwall datgodio gofodol uwch.

Fe wnaeth y briwiau eu hunain ddifrodi 50% neu fwy o'r hipocampws dorsal, ond gadawodd yr hippocampus fentrol yn gyfan i raddau helaeth (Ffigur 1E). Felly, ni allwn ddod i’r casgliad bod y cof a gadwyd yn gwbl annibynnol ar all-lif hippocampal22 er bod llawer o astudiaethau’n dangos mai’r hippocampws dorsal sydd ei angen yn bennaf ar gyfer dysgu gofodol23,24 ac y mae ei allbwn yn canolbwyntio ar y cortecs ôl-splenaidd.25–28 Gwelwyd gostyngiad yn y ddau grŵp. yn y tiwnio gofodol ar gyfer yr amgylchedd cyfarwydd yn ystod y 30-diwrnod rhwng y treial cyn-anaf/sham olaf a'r treial ôl-anaf/sham cyntaf. Ni wyddys a oedd hyn oherwydd treigl amser neu'r weithdrefn lawfeddygol (ee, anesthesia); fodd bynnag, mae'r dynameg hyn yn dangos bod rhywfaint o olion o'r codio blaenorol wedi'i gadw, tra bod amgodio newydd wedi'i amharu. Un esboniad posibl ar gyfer y dirywiad yn y tiwnio gofodol dros y 30 diwrnod yw bod yr hipocampus cyfan yn ei gwneud yn bosibl ffurfio cysylltiadau synaptig newydd yn y cortecs a allai golli effeithiolrwydd dros amser ond sy'n parhau'n gorfforol fel y gellir eu hail-botensial ar ôl iddynt ddod i gysylltiad â'r cortecs. amgylchedd cyfarwydd.

Eglurhad arall yw bod y codio yn cael ei gadw mewn haenau dyfnach o'r cortecs, nad oedd yn hygyrch i ddelweddu yn yr astudiaethau hyn. Mae'n hysbys iawn nad yw ail-amlygiad i amgylchedd cyfarwydd yn brosesau cydgrynhoi ffurf hanfodol i ddigwydd; gallant hefyd ddigwydd yn ystod cyfnodau ''all-lein'' fel cysgu araf.4 Fodd bynnag, efallai y bydd angen ail-amlygiad i adalw prosesau cyfunol yn absenoldeb yrhippocampus.

Yn gyffredinol, mae’r canlyniadau presennol yn dangos bod hipocampws cyfan yn galluogi’r cortecs arwynebol i ddatblygu cynrychioliadau prin, dethol o’r profiad o fod mewn lleoliadau penodol o dan gyd-destun synhwyraidd ymddygiadol penodol a bod y codau niwral datblygol hyn yn parhau ar ôl difrod hippocampal sy’n ddigonol i atal dysgu newydd yn yr ardal. lefelau niwral ac ymddygiadol o dan amodau tebyg. Mae'r canfyddiadau hyn yn darparu fframwaith newydd ar gyfer astudio sylfeini cellog a moleciwlaidd cof hirdymor, annibynnol hippocampus.

Cyfyngiadau'r astudiaeth

O ystyried maint cyfyngedig y sampl, dim ond un ardal cortigol allan o dri rhanbarth o ddiddordeb y gellid ei hasesu gyda phŵer ystadegol rhesymol yn ystod cyfnodau datguddio/ail-amlygiad yr arbrofion, dros ddiwrnodau cofnodi olynol. Dewisasom y cortecs ôl-splenaidd gan ystyried y ffaith ei fod yn derbyn rhagamcaniadau uniongyrchol o'r hipocampws dorsal.25–28 Ar ôl briwiau hippocampal, gwelsom fod cynrychiolaeth niwronaidd o amgylchedd cyfarwydd yn y cortecs ôl-splenaidd yn cael ei adennill yn raddol gydag ail-amlygiadau. Fodd bynnag, nid yw hyn yn diystyru'r ffaith y gall ardaloedd cortigol eraill wella'n gyflymach. Ymhellach, gall cyfnewidiadau rhwng rhanbarthau dosranedig gyfrannu at yr adferiad hwn, na ellir ei benderfynu oni bai bod dau ranbarth neu fwy yn cael eu gwerthuso ar yr un pryd. Mae sut mae olion cof gofodol yn cael eu cadw a'u 'hail-botensial'' ar draws gwahanol ardaloedd cortigol, yn dilyn colled hipocampal, felly i'w benderfynu.

DIOLCHIADAU

Diolchwn i Dr. M. Mohajerani am oruchwylio/gweinyddu'r cyfleusterau microsgop a bridio anifeiliaid, Jennifer Tarnowsky am gymorth logisteg, Valerie Lapointe a Karim Ali am gymorth technegol, a WestGrid a Compute Canada am gymorth TG. Mae BLM yn cydnabod cyllid o Raglen Grant Prosiect Ymchwil NIH (R01) [rhif. NS121764], Asiantaeth Prosiectau Ymchwil Uwch Amddiffyn (DARPA) [rhif. HR0011-18-2-0021], Cyngor Ymchwil Gwyddorau Naturiol a Pheirianneg Canada (NSERC) [rhif. 1631465], a Sefydliadau Ymchwil Iechyd Canada (CIHR) [rhif. PJT 156040]. Cefnogir HC gan Ysgoloriaethau Graddedig Canada ar gyfer Rhaglen Ddoethurol (NSERC CGS-D).

CYFRANIADAU AWDUR

Cysyniadodd IME a BLM yr arbrawf. Cynhaliodd IME ac ARN yr arbrofion a chasglwyd y data. Bu IME, HC, a BLM yn dadansoddi a dehongli'r data. Ysgrifennodd IME, HC, a BLM y llawysgrif, a helpodd pob awdur i'w hadolygu.

DATGANIAD O DDIDDORDEBAU

Mae'r awduron yn datgan nad oes ganddynt unrhyw fuddiannau cystadleuol.

CYFEIRIADAU

1. Scoville, WB, a Milner, B. (1957). Colli cof diweddar ar ôl briwiau dwyochrog hipocampal. J. Neurol. Neurosurg.Seiciatreg 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11 .

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve´, MJ, Widaman, KF, a Knight, RT (2002). Effeithiau difrod helaeth i'r llabed amserol neu ysgafnhypocsia ar gof a chynefindra. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961 .

3. Schwindel, CD, a McNaughton, BL(2011). Rhyngweithiad cortical-hippocampal a deinameg olrhain cof. Prog. Ymennydd Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Hierarchaethau cortical, cwsg, a thynnu gwybodaeth o'r cof. Artif. deallus. 174,205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013 .

5. Teyler, TJ, a DiScena, P. (1986). Thehippocampal memory indexing theory.Behav. Neurosci. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ, a Rudy, JW (2007). Theori mynegeio Thehippocampal a chofiant episodic: diweddaru'r mynegai. Hippocampus17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350 .

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL, a Moser, M.-B. (2005). Codau annibynnol ar gyfer cof episodig gofodol mewn ensembles hippocampalneuronal. Gwyddoniaeth 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037 .

8. Sutherland, RJ, a Lehmann, H. (2011).Cysyniadau amgen o atgyfnerthu cof a rôl yrhippocampus ar lefel systemau mewn cnofilod.Curr. Barn. Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007 .

9. Frankland, PW, a Bontempi, B. (2005). Theorganization o atgofion diweddar ac anghysbell.Nat. Neurosci Parch. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10 . Marr, D. (1970). Damcaniaeth ar gyfer cerebralneocortex. Proc. R. Soc. Llundain. B Biol. Sci. 176,161–234.

For more information:1950477648nn@gmail.com