Y Llwybr I Gynyddu Astudiaethau Rhag-glinigol o Glefydau Niwro-ddirywiol sy'n Gysylltiedig ag Oedran: Safbwynt Ar Fodelau sy'n Deillio o Gnofilod A HiPSC Rhan 6

Modelu Heneiddio "Mewn Dysgl"

Ysgogi Llofnodion Cellog Morffolegol a Swyddogaethol sy'n Gysylltiedig ag Oed. Er bod modelu anhwylderau niwroddatblygiadol (ee, atroffi cyhyr y cefn, enseffalitis herpes simplecs cynradd) gyda hiPSCshas wedi bod yn llwyddiannus, mae'n llawer anoddach ail-ddangos ffenoteipiau clefyd niwroddatblygiadol sy'n gysylltiedig ag oedran yn gywir, megis AD a PD.

Mae enseffalitis yn glefyd cyffredin sy'n effeithio ar yr ymennydd dynol a gall hyd yn oed arwain at farwolaeth mewn achosion difrifol. Gall enseffalitis gael effeithiau hynod negyddol ar lawer o systemau yn y corff dynol, megis y systemau nerfol ac anadlol. Fodd bynnag, mae'r effaith ar y cof yn ddeugyfeiriadol.

Gall enseffalitis effeithio ar gof y corff dynol. Mae rhai cleifion yn colli llawer o gof pan fo'r cyflwr yn ddifrifol. Mae hyn oherwydd bod enseffalitis yn achosi niwed i'r ymennydd dynol, gan arwain at broblemau gyda throsglwyddo a derbyn signalau. Gall hyn achosi problemau cof tymor byr a thymor hir, sy'n dibynnu ar faint o niwed i'r ymennydd.

Fodd bynnag, yn ystod y driniaeth o enseffalitis, bydd cof y corff dynol yn gwella'n araf. Mae hyn oherwydd, yn ystod y broses driniaeth, bydd meddygon yn darparu rhai cyffuriau arbennig i gleifion i adfer iechyd celloedd nerfol yn raddol, a thrwy hynny wella cof y corff dynol.

Mae hyn hefyd yn ein hatgoffa, i rai pobl sy'n dueddol o gael enseffalitis, ei bod hefyd yn bwysig iawn ymlacio a chryfhau'r system imiwnedd, a all eu helpu i gadw draw o berygl enseffalitis. Er enghraifft, cymryd rhan mewn gweithgareddau mwy iach, osgoi aros i fyny'n hwyr am amser hir, a bwyta mwy o fwydydd maethlon.

Yn fyr, er y bydd enseffalitis yn effeithio ar gof y corff dynol, bydd yr effaith hon yn cael ei lleddfu wrth i'r driniaeth fynd rhagddo. Gall wynebu'r afiechyd yn gywir, cynnal ffordd iach o fyw, a'i drin yn weithredol wneud inni fyw bywyd mwy cadarnhaol, gadewch inni fwynhau bywyd yn fwy, a threulio pob dydd yn hapus. Gellir gweld bod angen i ni wella cof. Gall Cistanche wella cof yn sylweddol oherwydd gall hefyd reoleiddio cydbwysedd niwrodrosglwyddyddion, megis cynyddu lefelau acetylcholine a ffactorau twf, sy'n bwysig iawn ar gyfer cof a dysgu. Yn ogystal, gall Cistanche hefyd wella llif y gwaed a hyrwyddo darpariaeth ocsigen, a all sicrhau bod yr ymennydd yn cael digon o faeth ac egni, a thrwy hynny wella bywiogrwydd a dygnwch yr ymennydd.

Cliciwch gwybod atchwanegiadau i hybu cof

Mae ailraglennu celloedd somatig i gynhyrchu hiPSCs yn dileu llofnodion oedran moleciwlaidd y celloedd rhoddwr ac yn eu dychwelyd i gamau datblygiadol y ffetws.2,219,220 O'r herwydd, mae'r maes wedi dyfeisio amrywiaeth o strategaethau dyfeisgar i gyflymu heneiddio cellog a/neu aeddfedu fel ffordd o oresgyn y cyfyngiad hwn, gan gynnwys gorfynegiant ectopig o broteinau sy'n gysylltiedig â heneiddio, megis progerin,221 byrhau artiffisial a achosir gan telomeres,222 a dod i gysylltiad â chamweithrediad mitocondriaidd sy'n achosi tocsinwyr amrywiol a straen ocsideiddiol.223,224 Mae strategaeth arall i gymell heneiddio wedi'i datblygu gan labordy ChibaFalek144 a chyflogi trosglwyddo'r NPCs yn lluosog i ddynwared y prosesau heneiddio naturiol.

Mae'r strategaeth hon yn cynrychioli dewis amgen deniadol o'i gymharu â dulliau blaenorol a ddisgrifiwyd uchod, gan ei bod yn lleihau'r ffenoteipiau artiffisial posibl, o ganlyniad i amlygiad tocsin neu fynegiant ectopig, ac mae'n seiliedig ar broses fwy naturiol i ysgogi heneiddio mewn modelau cellog o NDDs."Trosi Uniongyrchol" o Celloedd Somatig i Fodelau Niwronol.

Fel arall, datblygwyd dulliau a elwir yn "llinach / trosiad uniongyrchol" neu "drawswahaniaethu" i gadw oedran y rhoddwr a chadw'r llofnodion moleciwlaidd "oed".

Mae'r dull hwn yn seiliedig ar ail-raglennu celloedd somatig dynol yn uniongyrchol, megis ffibroblastau, yn niwronau trwy ddarparu ffactorau trawsgrifio amrywiol sy'n benodol i linach celloedd heb gam dad-wahaniaethu canolradd yn hiPSCs.225–227 Enghraifft yw'r genhedlaeth o achosion a achosir gan DA. niwronau (iNs) yn uniongyrchol o ffibroblastau embryonig llygoden228 ac astrocytes dynol229 fel modd o gynhyrchu system fodel fwy priodol i astudio niwroddirywiad dynol sy'n gysylltiedig ag oedran.

Yn wir, mae'r dulliau hyn yn caniatáu cadw'r effeithiau heneiddio ar y genom. Yn y pen draw, dylid ystyried canllawiau ar gyfer mynd i'r afael â'r cyfyngiadau biolegol a thechnegol sy'n gysylltiedig â gwaith hiPSC, yn enwedig gwahaniaethau ymhlith rhoddwyr hiPSC, dilysu purdeb y diwylliant deilliedig, a sefydlogrwydd genetig. rheoli ar gyfer amrywioldeb mewn modelau sy'n deillio o hiPSCa sicrhau canlyniadau cadarn a lefel uchel o atgynhyrchu.

Cyfeiriadau'r Dyfodol mewn Cymwysiadau hiPSC yng Nghyd-destun Sgrinio Meddygaeth Bersonol a Chyffuriau NDDs

Mae AD a PD yn arddangos amrywioldeb a heterogenedd uchel mewn symptomau; felly, gall y patholegau hyn i gyd gynrychioli grŵp o glefydau is-deip, mae 230,231 yn ystyriaeth hollbwysig wrth ddylunio treialon clinigol wrth symud DMTs tybiedig ymlaen trwy'r biblinell datblygu cyffuriau.

Dangosodd Kondo et al.232 fod hiPSCs sy'n deillio o gleifion fAD a sAD yn dangos ymatebolrwydd cyffuriau gwahanol i driniaeth ag asid docosahexaenoic (DHA), cyffur a fethodd yn flaenorol mewn treialon OC clinigol.

Mae'r data hyn yn arwydd o wahanol is-fathau o AD sydd ag ymatebion clinigol gwahanol i driniaeth. Felly, mae angen haenu cyfranogwyr yr astudiaeth i sicrhau budd mewn treialon clinigol, gan awgrymu y gallai sawl therapiwteg a fethodd mewn treialon clinigol fod â'r potensial o hyd i fod yn effeithiol mewn rhai is-fathau diffiniedig o AD.

Bydd gwella'r modelau rhag-glinigol presennol yn hwyluso asesiad cywir o gyffuriau presennol a newydd drwy ddiffinio gwell mesurau canlyniadau a/neu boblogaethau cleifion priodol.

Dangosodd Kondo et al.232 ymhellach ddefnyddioldeb modelau AD sy'n deillio o hiPSC ar gyfer sgrinio trwybwn uchel o banel o gyfansoddion therapiwtig tybiedig gan ddefnyddio mesurau canlyniad ffenoteipiau afiechyd a sefydlwyd yn flaenorol, sef y gallu i leihau'r gymhareb Ab42:Ab40 mewn niwronau sy'n deillio o 13 Llinellau cleifion AD HiPSC.

Roedd chwe chyfansoddyn plwm yn gallu lleihau'n sylweddol Ab42:Ab40 niwronaidd; fodd bynnag, roedd un o'r cyfansoddion sy'n cynnwys "coctel" o gromolyn, topiramate, a bromocriptine ond yn achub y clefyd hwn ffenoteipin niwronau hiPSC sy'n deillio o gleifion fAD.232 Mae tueddiad genetig cleifion i amrywiol ffactorau amgylcheddol hefyd wedi'i archwilio mewn modelau PD sy'n deillio o hiPSC, a oedd yn gwrthdroi gyda GT,174,233yn darparu dilysiad prawf-cysyniad ar gyfer ymagwedd bersonol at ymyriad therapiwtig.

Yn gyffredinol, gallai datblygiad pellach technoleg hiPSC yn y pen draw ganiatáu i ymchwilwyr haenu cleifion yn seiliedig ar gefndiroedd genetig penodol o ffactorau risg i asesu gwahanol ymatebion genetig isboblogaethau i driniaeth.

Ymagweddau Adfywiol at Niwroddirywiad

Ychydig iawn o allu niwronau ymennydd i adfywio mewn ymateb i anaf; gyda niwrogenesis oedolion wedi'i gyfyngu i ychydig o ranbarthau ymennydd dethol ac mewn clefydau a nodweddir gan niwroddirywiad cronig, megis AD a PD, mae'r namau gwybyddol ac ymddygiadol sy'n deillio o hynny yn anghildroadwy.

Y llwybrau mwyaf cyffrous sy'n dod i'r amlwg o dechnoleg hiPSC yw'r strategaethau peirianneg meinwe sydd â'r nod o adfywio meinwe niwronaidd a gollwyd trwy drawsblannu hiPSCs.

Mae'r strategaethau therapiwtig chwyldroadol hyn yn ysgogi gallu hiPSCs i gael ei wahaniaethu i is-ddosbarthiadau lluosog o gelloedd niwral a glial. Er bod y cysyniad o drawsblannu hiPSCs i ysgogi adfywiad meinwe yn ei gyfnod cynnar o hyd, mae'n faes sy'n datblygu'n gyflym, ac mae tystiolaeth ddiweddar wedi dangos bod trawsblannu o hiPSCand ESCs gall fod yn fuddiol ar gyfer clefydau lluosog, gan gynnwys dirywiad macwlaidd sy'n gysylltiedig ag oedran234,235 ac anafiadau llinyn asgwrn y cefn.236

Gyda mwy o berthnasedd yma, mae treial clinigol diweddar a gynhaliwyd gan Song et al.,237 a oedd yn cynnwys trawsblannu niwronau DA awtolog yn deillio o hiPSC i gleifion PD, i bob pwrpas wedi adfer diffygion modur am y tro cyntaf. Mae'r astudiaeth arloesol hon yn darparu prawf o'r cysyniad bod technegau trawsblannu o'r fath yn seiliedig ar hiPSC yn darparu'r llwyfan perffaith ar gyfer therapi adfywiol llwyddiannus mewn NDDs.

Serch hynny, mae'n bwysig cydnabod bod heriau amrywiol yn cyd-fynd â thrawsblannu hiPSC, gan gynnwys y risg o diwmorigenigrwydd a gwrthodiad impiad gan y claf.238,239 I liniaru'r rhwystr hwn, mae amrywiaeth o strategaethau imiwn-egwyddo i oresgyn gwrthodiad imiwn yn cael eu datblygu ar hyn o bryd.240,241

Ar y cyd â'u priodweddau hunan-adfywio, mae gan hiPSC lawer o nodweddion dymunol iawn ar gyfer meddygaeth atgynhyrchiol wedi'i phersonoli ac maent yn gwneud y dyn yn ymgeisydd delfrydol ar gyfer therapïau adfywio mewn anhwylderau CNS.242–245 Mae trawsblannu hiPSCs yn agor strategaethau therapiwtig i fynd i'r afael nid yn unig ag adferiad meinwe coll. ond hefyd yr angen am DMT trwy ddefnyddio celloedd wedi'u cywiro'n enetig.

Yn deillio o gleifion, gall hiPSCs gael triniaeth addasu genynnau in vitro, er enghraifft gan ddefnyddio technoleg CRISPR-Cas9, ar gyfer cywiro genyn â thewiad wedi'i dargedu.

O ganlyniad, gellid disodli'r celloedd a gywirwyd yn enetig yn y claf clinigol. Yn ddelfrydol, byddai lluniadau o'r fath sy'n addasu DNA yn parhau i fod yn episomaidd ac yn hunan-anweithredol erbyn i'r meinwe gael ei thrawsblannu i'r claf er mwyn lleihau'r tebygolrwydd o effeithiau oddi ar y targed.

Map Ffordd ar gyfer Cyflwyno Cynhyrchion Ymchwilio Newydd (IPs) i Drin PD ac AD

Trosolwg o'r Piblinell Ddatblygu Gyfredol ar gyfer IPs

Mae'r astudiaethau cyn-glinigol ar gyfer therapiwteg PD ac AD newydd yn bwysig yn y broses o ddatblygu IPs. Mae amcanion rhaglen rag-glinigol gynhwysfawr ar gyfer therapi cellog a GT IPs (CGTIPs) yn cynnwys y canlynol: (1) sefydlu hygrededd biolegol (dewis targed); (2) nodi lefelau dos sy'n weithredol yn fiolegol (datblygu cyfansawdd plwm ac optimeiddio); (3) dewis lefel dos gychwynnol bosibl, amserlen cynyddu dos, a threfn dosio ar gyfer treialon clinigol; a (4) sefydlu dichonoldeb, a diogelwch rhesymol llwybr gweinyddu clinigol arfaethedig CGT-IP (ROA).

Mae'r camau hyn yn hanfodol wrth baratoi'r cynhyrchion ar gyfer ceisiadau Cyffuriau Newydd Ymchwilio (IND) a cheisiadau am Drwydded Bioleg (BLA). (1) ymgysylltiad targed isel ac effeithiolrwydd a (4) proffil diogelwch anfoddhaol ymhlith y rhesymau mwyaf cyffredin dros fethiannau'r CGT-IPs ar gyfer therapiwteg PD ac AD (Ffigur 2).

Ymhellach, mae adolygiad ôl-weithredol diweddar o oedi neu wrthod cymeradwyaeth o endidau meddygol newydd gan yr FDA rhwng 2000 a 2012 yn dangos bod ffurfio anghyflawn o effeithiolrwydd targed a phennu'r proffil diogelwch cyffuriau yn ffactorau mawr sy'n sail i fethiant rhaglenni datblygu cyffuriau ar gyfer anhwylderau niwroddatblygiadol, gan gynnwys AD a PD.246

Roedd yr astudiaeth hon hefyd yn sail i’r pryder ynghylch gallu gweddol isel i drosi wrth drosglwyddo o astudiaethau rhag-glinigol ar sail anifeiliaid i dreialon clinigol dynol. Mae'n bwysig nodi bod yrFDA yn ymwybodol iawn o'r diffygion hyn. Yn ddiweddar, creodd yr FDA ganllawiau sy'n argymell lleihau defnydd anifeiliaid ar gyfer IPvalidations. Er enghraifft, yng nghyd-destun cydnawsedd rhywogaeth-benodol isel y cynnyrch clinigol, mae'r FDA yn caniatáu profi systemau dilysu amgen gyda nodweddion cyfatebol ac addas amlwg.

Gallai ymddangosiad HiPSCs sy'n deillio o gleifion AD a PD a'r llwyfannau cysylltiedig a amlinellir yn yr adolygiad hwn ddarparu system arbrofol amgen o'r fath ar gyfer datblygu CGT-IPs tybiedig. , imiwnoffenoteipio, gwerthusiad morffolegol, data tocsicoleg gynnar, ffarmacocineteg, a ffarmacodynameg yr IP fodloni gofyniad yr FDA ar gyfer sefydlu perthnasedd biolegol y cynnyrch.

At hynny, gyda'r defnydd o astudiaethau in vitro, byddai hiPSCs o fudd yn bennaf ar gyfer nodi materion diogelwch posibl a mecanwaith gweithredu (MOA) CGT-IPs ymchwiliol. Mae'r ystyriaethau hyn yn cyd-fynd yn dda â chanllawiau'r FDA sy'n argymell ymgorffori egwyddorion y "3Rs," i feithrin protocolau dulliau prawf sy'n annog lleihau, mireinio ac ailosod defnydd anifeiliaid, fel dilyniant i ddarpariaethau cymwys y Ddeddf Lles Anifeiliaid Diwygiadau o 1976 (7 USC2131 et seq.).

Mae'r cysyniad o ddisodli moddau anifeiliaid yn cefnogi defnyddioldeb rhaglenni modelu in vitro AD a PD. Dylid ystyried addasrwydd yr ymdrechion hyn yn ehangach wrth asesu'r "effaith ail-symud," os o gwbl, ar allu'r rhaglen brofi cyn-glinigol i ddarparu data angenrheidiol ynghylch diogelwch a gweithgaredd y cynnyrch CGT-IP.

Mae’r drafodaeth uchod yn awgrymu’r posibilrwydd o gynhyrchu portffolio cynnar o’r rhaglen therapiwtig ar gyfer hyrwyddo IND gan ddefnyddio profi a dilysu in vitro yn bennaf, yn enwedig yng nghyd-destun profion cyn-glinigol, yn ogystal â phwynt gwirio treial clinigol cam 1a (Ffigur 2). At hynny, gallai dadansoddiadau uwch, gan gynnwys asesiadau diogelwch cyfyngu dos a gwenwyndra, ddibynnu, yn rhannol o leiaf, ar fesuriadau in vitro.

Yna byddai'r data diogelwch, ffarmacocinetig, ffarmacodynamig, goddefgarwch a biofarcwr newydd sy'n berthnasol yn glinigol yn llywio penderfyniadau clinigol dilynol ynghylch IPs newydd. Felly, dim ond ar ôl datblygu cynnyrch CGT-IP y dylid ystyried cynnal astudiaethau anifeiliaid angenrheidiol i fynd i'r afael ag unrhyw faterion sy'n weddill i astudiaeth raglinol cyfnod diweddarach.

Er enghraifft, os bydd newidiadau gweithgynhyrchu/fformiwleiddio yn digwydd, fel bod tebygrwydd y cynnyrch CGT cyfnod diweddarach â'r cynnyrch a ddefnyddir yn y cyfnod cynnar (wedi'i brofi in vitro) yn ansicr, yna efallai y bydd angen astudiaethau vivopreclinical ychwanegol i bontio'r ddau gynnyrch. Mae astudiaethau pontio o'r fath yn caniatáu i ddata a gesglir gyda'r cynnyrch cyfnod cynnar gefnogi datblygiad neu drwydded yn y cyfnod diweddarach.

O'r herwydd, rydym yn awgrymu, cyn cychwyn yr astudiaethau rhag-glinigol diffiniol mewn lleoliadau anifeiliaid, y dylid cynnal astudiaethau in vitro i nodi materion diogelwch posibl a MOA o gynnyrch CGT-IP ymchwiliol (Ffigur 2).

Wedi dweud hynny, rydym yn awgrymu ychwanegu at yr astudiaethau in vitro gydag asesiadau o batri o ffenoteipiau ffisiolegol a swyddogaethol y cynnyrch yn dilyn gweinyddiaeth in vivo. Bydd yr asesiadau'n profi'n benodol y modd y caiff ffenoteipiau clefyd safonol eu gwella a sefydlwyd mewn modelau clefyd sy'n seiliedig ar hiPSC, fel y dangoswyd yn flaenorol.140,174,193,233

Yn unol â hynny, dylai'r rhaglen brofi cyn-glinigol ymgorffori ymagwedd gam wrth gam, aml-ffactoraidd i gael dealltwriaeth o hygrededd biolegol y defnydd o'r cynnyrch CGT ymchwiliol yn y poblogaethau cleifion AD a PD arfaethedig. Er mwyn dyrannu'r broses o ardystio cynnyrch GT ar gyfer cyflwyniad IND, rydym yn cynghori estyn allan i'r FDA ar y camau cynharaf o ddatblygu cynnyrch, trwy fecanwaith cyn-IND, sy'n drafodaeth anffurfiol, nad yw'n rhwymol rhwng adolygwyr o'r Ffarmacoleg / Tocsicoleg. Cangen o'r sefydliad a'r ymchwilydd.

Byddai’r cyngor a roddir gan y Ganolfan ar gyfer Gwerthuso ac Ymchwil Bioleg (CBER)/Swyddfa Therapïau Cellog, Meinwe a Genynnau (OCGTT) yn hynod werthfawr i’w ystyried wrth baratoi protocolau terfynol ar gyfer astudiaethau rhag-glinigol diffiniol, yn ogystal ag wrth baratoi adrannau amrywiol o’r ddogfen friffio ar gyfer y cyfarfod cyn-IND.

Dylai'r rhywogaeth anifeiliaid a ddewisir ar gyfer asesu bioactifedd a diogelwch ddangos ymateb biolegol i'r cynnyrch CGT ymchwiliol, yn debyg i'r hyn a ddisgwylir mewn bodau dynol, i gynhyrchu data i arwain cynllun treialon clinigol.

Mae ystyriaethau ar gyfer pennu'r rhywogaeth berthnasol yn cynnwys y canlynol: (1) cymaroldeb ffisioleg ac anatomeg â bodau dynol; (2) goddefgarwch/dueddiad i haint gan, ac atgynhyrchu, fectorau firaol neu fectorau microbaidd ar gyfer GT; (3) goddefgarwch imiwn i gynnyrch CGT dynol neu drawsgen dynol a fynegir gan gynnyrch GT; a (4) dichonoldeb defnyddio'r system/gweithdrefn gyflwyno glinigol arfaethedig.

Sylwadau Terfynol

Bu methiant sylweddol i fynd ar drywydd DMTs clinigol effeithiol ar gyfer anhwylderau niwroddatblygiadol sy'n gysylltiedig ag oedran, megis AD a PD, er gwaethaf dros 40 mlynedd o ymchwil. Mae ffactorau lluosog yn gyfrifol am absenoldeb DMTs AD a PD, ac mae modelau afiechyd rhag-glinigol annigonol yn gyfyngiad mawr.

Serch hynny, ni ellir atal treialon clinigol ymgeiswyr DMT tybiedig wrth aros am y model NDD "perffaith". Gallai rheoliadau IND presennol o bosibl lesteirio ymchwil presennol ac yn y dyfodol ar driniaethau NDD trwy orddibyniaeth ar onddata a gynhyrchir o fodelau anifeiliaid annigonol, gan arafu ymhellach y cynnydd tuag at gyflawni DMT.

Gydag ymddangosiad hiPSC sy'n deillio o gleifion, aeth y maes i gyfnod newydd mewn ymchwil NDD, gan alluogi ymchwiliadau rhag-glinigol yng nghyd-destun cefndir genynnol pob claf, sy'n allweddol yn natblygiad DMTs ar gyfer clefydau genetig cymhleth. Ar y cyd â thechnegau golygu a chyflwyno genynnau newydd, mae hiPSCs yn cynrychioli pecyn cymorth rhag-glinigol addawol sy'n datblygu ac sy'n hwyluso modelu clefydau a darganfod cyffuriau.

Amhendant, tra bod defnydd modelau cnofilod yn werthfawr mewn sawl agwedd ar werthusiad rhag-glinigol, megis asesu proffilio diogelwch, bioactifedd systemig, a chanlyniadau swyddogaethol, mae angen i ni(1) gydnabod manteision modelau NDD a gynhyrchir gan hiPSCs ac ystyried eu defnyddioldeb yn gyflenwol. llwyfan ar gyfer gwerthuso effeithiolrwydd therapiwtig mewn astudiaethau cyn-glinigol, (2) gwaith ar wella modelau cyfredol sy'n seiliedig ar anifeiliaid a chelloedd - a modelau wedi'u teilwra a fydd yn berthnasol ar gyfer gwerthuso therapïau meddygaeth fanwl, a (3) diffinio canlyniadau triniaeth mesuradwy'r ymyriad therapiwtig ac yn unol â hynny , dewiswch y system/au model mwyaf addas.

GWYBODAETH ATODOL

Gellir dod o hyd i Wybodaeth Atodol ar-lein ynhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001 .

CYFEIRIADAU

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., a Prina, M. (2015).World Alzheimer Report 2015 The Global Impact of Dementia Dadansoddiad o Gyffredinolrwydd, Mynychder, Cost, a Thueddiadau (Clefyd Alzheimer Rhyngwladol).

2. Murray, CJL, Vos, T., a Lopez, A.; GBD 2015 Cydweithwyr Mynychder a Chyffredinolrwydd Clefydau ac Anafiadau (2016). Mynychder byd-eang, rhanbarthol a chenedlaethol, mynychder, a blynyddoedd wedi byw gydag anabledd ar gyfer 310 o glefydau ac anafiadau, 1990-2015: dadansoddiad systematig ar gyfer Astudiaeth Baich Clefydau Byd-eang 2015. Lancet 388, 1545–1602.

3. Qiu, C., Kivipelto, M., a von Strauss, E. (2009). Epidemioleg clefyd Alzheimer: digwyddiad, penderfynyddion, a strategaethau tuag at ymyrraeth. Deialogau Clin.Neurosci. 11, 111–128.

4. Ardoll, G. (2007). Perthynas clefyd Parkinson â heneiddio. Arch. Neurol. 64,1242–1246.

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA, ac Evans, DA (2013). Amcangyfrifwyd clefyd Alzheimer yn yr Unol Daleithiau (2010-2050) gan ddefnyddio cyfrifiad 2010. Niwroleg 80, 1778–1783.

6. Cymdeithas Alzheimer (2020). 2020 Ffeithiau a Ffigurau Clefyd Alzheimer. Dement Alzheimer. 16, 391–460.

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z., a Prince, M. (2017). Costau byd-eang dementia 2015 a chymariaethau â 2010. Dement Alzheimer. 13, 1–7.

8. Cummings, JL, Morstorf, T., a Zhong, K. (2014). Piblinell datblygu cyffuriau clefyd Alzheimer: ychydig o ymgeiswyr, methiannau aml. Alzheimer's Res. Ther. 6, 37.

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., a Le, W. (2016). Triniaethau Fferyllol Cyfredol a Therapïau Amgen o Glefyd Parkinson. Curr. Neuropharmacol. 14, 339–355.

10. Stoker, TB (2018). Clefyd Parkinson: Pathogenesis ac Agweddau Clinigol., JCGreenland, gol. (Cyhoeddiadau Codon). https://doi.org/10.15586/codonpublications . clefyd Parkinson.2018.

11. Hung, SY, a Fu, WM (2017). Ymgeiswyr cyffuriau mewn treialon clinigol ar gyfer clefyd Alzheimer. J. Biomed. Sci. 24, 47.

12. Lang, AE, ac Espay, AJ (2018). Addasu Clefydau mewn Clefyd Parkinson: Dulliau Presennol, Heriau, ac Ystyriaethau yn y Dyfodol. Mon. Anhwylder. 33,660–677.

For more information:1950477648nn@gmail.com